TRIANA Biomedicines, Inc.

注：本奖项申报将于2025年4月30日截止近年来，人工智能（AI）技术突飞猛进。与此同时，AI技术的颠覆性突破，正从算法层面向产业深处渗透。AI技术的迅猛发展已深刻重塑医药行业，从药物研发到临床诊疗，乃至全球产业链的协同模式均经历颠覆性变革。AI工具通过机器学习（ML）与大数据分析，将传统药物研发的“双十魔咒”（十年周期、十亿美元成本）大幅压缩。回顾2024年，各大跨国制药公司（MNC）都在为AI制药按下加速键——从靶点发现、分子设计到临床试验优化，AI技术将大幅缩短药物研发周期、提高新药开发效率。那么全球巨头药企们在2024年具体有哪些AI制药领域的合作？他们在AI制药领域有着怎样的布局？医药魔方Pro挑选了2024年制药业务收入排名前十的MNC巨头（推荐阅读：2024年全球药企TOP10），收集、整理了他们2024年在AI制药领域的合作和布局，供读者参考。01. 辉瑞早在2016年，“宇宙大药厂”辉瑞就与全球AI领域知名公司IBM达成合作，使用Watson的ML等技术进行新药物靶点识别、组合疗法的研究和患者的选择。2018年，辉瑞任命了一位首席数字官——Lidia Fonseca，负责制定和实施“加速和提高公司数字能力的战略”，奠定了公司数字化转型的基础。此后的几年，辉瑞相继宣布与Adapsyn、晶泰科技、Atomwise、CytoReason、Gero、Tempus等AI制药公司达成合作协议，涵盖靶点发现、小分子药物发现、免疫疾病模型、抗体药物研发等多个方面。2024年8月，辉瑞任命Berta Rodriguez-Hervas加入其数字领导团队，担任首席人工智能和分析官（Chief AI and Analytics Officer）。TRIANA Biomedicines2024年10月15日，辉瑞宣布与TRIANA Biomedicines达成战略合作和许可协议，以发现用于多个疾病领域（包括肿瘤学）的针对多个靶点的新型分子胶降解剂。TRIANA Biomedicines的药物发现平台由高分辨率的结构信息、AI和计算工具以及定制的化学文库驱动。根据协议条款，TRIANA Biomedicines将获得4900万美元的预付款，并有资格获得超过15亿美元的里程款。（推荐阅读：超15亿美元！辉瑞“加码”分子胶）02. 默沙东默沙东是最早“拥抱”AI制药的MNC之一。公开资料显示，2012年，默沙东就与Numerate公司合作研发心血管疾病的治疗方法。Numerate主要是利用ML软件研发治疗神经退行性疾病、心血管疾病和肿瘤的新兴治疗方案，并致力于为开发小分子疗法的企业提供药物设计平台。近几年，默沙东分别与AbSci、BigHat Biosciences、BenevolentAI、Exscientia等AI制药公司达成合作。2024年是全球AI制药合作遍地开花的一年，对默沙东来说也不例外：Unnatural Products2024年1月24日，默沙东宣布与Unnatural Products（UNP）达成总额约2.2亿美元合作，将应用UNP在AI与化学上的专业来设计和开发针对肿瘤治疗靶点的大环类候选药物。Variational AI2024年1月25日，默沙东实验室宣布与Variational AI公司达成合作，将利用Variational AI的Enki生成式AI平台，设计创新和选择性小分子药物。Evaxion Biotech2024年9月26日，默沙东与丹麦AI制药公司Evaxion Biotech就两种临床前候选疫苗（EVX-B2和EVX-B3）达成了期权和许可协议。其中EVX-B2是一种基于蛋白质的淋病候选疫苗，EVX-B3靶向一种未公开的感染因子。Evaxion将获得最高1320美元的预付款。此外，Evaxion还有资格获得每个产品5.92亿美元的里程款，交易总金额近12亿美元。03. 强生近年来，强生已为其AI能力投入了数亿美元。华尔街日报称，强生聘请了约6000名数据科学和数字专家，这些专家不仅精通数据科学，还具备生物学、化学和药物研发等多领域的知识。此外，强生还拥有名为Med的大型数据库，包含超3PB的信息，涵盖真实世界数据和临床试验结果。这些数据为AI模型提供了丰富的训练素材，帮助加速药物开发。早在2013年，强生就与AI制药顶尖公司Exscientia建立合作，将Exscientia的设计技术应用于新化合物的发现。2020-2023年间，强生相继与英矽智能、Tempus、SRI International、Aqemia、Intellomx等AI制药公司建立合作。Odyssey Therapeutics2024年4月4日，强生旗下杨森制药宣布与Odyssey Therapeutics达成战略研究合作，共同发现和优化针对特定治疗靶点的小分子药物。两家公司将结合各自在AI、ML、计算化学和药物发现方面的专长，共同发掘难以成药靶点。BigHat Biosciences2024年4月24日，杨森制药宣布与BigHat Biosciences达成合作，这一战略合作将强生的药物发现、临床开发和数据科学专业知识，与BigHat的Milliner™平台相结合，后者是一套与高速湿实验室集成的ML技术，用于指导多个神经科学治疗靶点的高质量抗体的设计和选择。晶泰科技2024年10月10日，杨森制药宣布与晶泰科技下属部门Ailux Biologics签署大分子药物发现AI平台授权协议。根据协议，晶泰科技商业授权杨森及其附属公司使用晶泰自主开发的XtalFold™ AI平台进行大分子药物的发现和工程化设计。04. 艾伯维Alphabet（谷歌母公司）旗下的抗衰老研究公司Calico致力于了解衰老的生物学特性。艾伯维与Calico的合作关系始于2014年，艾伯维负责推动Calico研究发现的开发和商业化。2020年，艾伯维子公司Cerevel Therapeutics宣布与Cyclica开展研究合作，利用AI加速神经科学新药的发现。Cerevel将使用Cyclica专有的AI平台来筛选、鉴定、设计和评估针对神经科学疾病预先指定靶点的化合物。2023年1月，艾伯维宣布与Anima Biotech合作，利用AI发现和开发针对肿瘤学和免疫学靶点的mRNA生物学调节剂，Anima将获得4200万美元的预付款。2023年12月，艾伯维宣布与BigHat Biosciences合作，利用AI和ML发现下一代治疗性抗体。BigHat将获得3000万美元的预付款，并可能有资格获得高达约3.25亿美元的里程款。2024年，艾伯维又宣布一项AI制药方面的合作：Gilgamesh Pharmaceuticals2024年5月13日，艾伯维与Gilgamesh Pharmaceuticals达成合作协议，利用后者在新型神经功能重塑因子（neuroplastogens）的创新平台，共同开发新一代精神疾病药物。Gilgamesh Pharmaceuticals将药物化学方面的专业知识与AI发现和平台相结合，加速了新型精准精神疗法的创造。根据协议，艾伯维支付6500万美元预付款，19.5亿美元里程款。05. 阿斯利康在AI制药领域，阿斯利康的布局多元且深入。2017年，阿斯利康与Berg Health、Roivant等新一代AI和数据驱动型的公司合作，完成了在AI制药领域的试水。2019年，阿斯利康开启了新的战略方向：包括由数字、数据和AI驱动的未来医疗战略，并在内部进行了一次根本性的组织架构调整，数据科学和AI部门应运而生。2023年11月，阿斯利康宣布推出一家新的全球健康科技公司Evinova，正式进军AI CXO领域，为药企、CRO公司提供包括实验解决方案、研究设计和规划以及管线资产管理的三大类服务。同年，阿斯利康也大刀阔斧地进行AI革命，相继和SandboxAQ、Verge Genomics、Saama、Nanoform、AbSci等多家AI制药公司达成合作。Nabla Bio2024年5月14日，Nabla Bio宣布完成2600万美元A轮融资，同时与阿斯利康、BMS和武田达成战略合作，前期付款和里程款超5.5亿美元。Nabla开发了集成的AI和湿实验室技术，能够实现原子精度的药物设计和药物功能的高通量测量，公司的研究重点是针对多通道膜蛋白的抗体，包括G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和转运体。（推荐阅读：同一天，AI制药新锐宣布A轮融资、与三家MNC超5.5亿美元合作）06. 罗氏现阶段AI药物研发的痛点之一是数据问题，罗氏是最早押注制药领域大数据的MNC之一。2018年，罗氏以19亿美元前瞻性收购肿瘤大数据领头羊Flatiron Health的全部股份。同一年，基因泰克与医疗数据化分析公司GNS Healthcare达成协议，使用其AI平台分析已知疗法在肿瘤中的功效。2021年，罗氏与拥有国家级大数据中心的天津港保税区结盟成为长期战略合作伙伴，共同开展包括个体化医疗研究等多方面的合作。2023年，罗氏宣布扩大与Shape Therapeutics（简称ShapeTX）的合作伙伴关系。双方的合作始于2021年8月，当时达成了总金额可能超30亿美元的合作协议。此次扩大合作，ShapeTX将利用其专有的AI RNA编辑平台，开发一种潜在的一次性疗法。Dyno Therapeutics2024年10月24日，罗氏宣布与Dyno Therapeutics达成第二项研究合作，开发针对神经疾病的下一代AAV基因疗法。双方此前于2020年10月宣布了一项针对神经疾病和肝脏定向疗法的研究合作与许可协议。Dyno Therapeutics是一家利用AI推动体内基因递送的生物技术公司。根据此次新合作协议，Dyno Therapeutics将进一步向罗氏提供其领先的平台和序列设计技术，促进体内基因递送。罗氏将向Dyno支付5000万美元的预付款，以及超10亿美元的里程款。07. 诺华与其他MNC类似，诺华在AI制药领域也经历了早期探索阶段。2017年6月，诺华与IBM Watson Health达成了合作，用AI技术来改善乳腺癌治疗方案。在此之前，诺华与Cota Healthcare也进行了类似的合作。2019年，诺华与微软合作，建立AI创新实验室，作为其AI和数据科学战略的重要一环。该实验室旨在增强诺华AI从研究到商业化的能力。其核心是创新的AI模型和应用程序，从生成化学、图像分割和分析开始，解决生命科学领域一些最困难的计算挑战。近年来，诺华不断深化对外合作与技术拓展，2024年相继宣布了多项AI制药领域的合作：Isomorphic Labs2024年1月7日，数字生物公司Isomorphic Labs宣布与诺华和礼来达成战略合作。其中与诺华的合作涉及三个未公开的靶点，Isomorphic Labs将获得3750万美元的预付款，并有资格获得高达12亿美元的里程款。Generate Biomedicines2024年9月24日，诺华宣布与Generate:Biomedicines达成多靶点合作，以发现和开发横跨多种疾病领域的蛋白质疗法。此次合作利用了Generate专有的生成式AI平台The Generate Platform，通过基于AI的优化和从头生成，创造潜在的first-in-class及best-in-class分子。根据协议条款，诺华将向Generate支付总计6500万美元的预付款，其中1500万美元用于购买Generate的股权。此外，Generate还将获得超过10亿美元的里程款，以及分层版税。（推荐阅读：超10亿美元！诺华“牵手”AI制药明星公司）BioAge Labs2024年12月18日，诺华宣布与BioAge Labs进行多年研究合作。该合作旨在通过研究驱动与衰老相关疾病的生物学机制和介导体育锻炼的有益作用，鉴定和验证多种新型治疗药物靶点。BioAge Labs搭建基于AI技术的高通量目标识别平台。根据协议条款，BioAge将获得高达2000万美元的预付款和研究资金，以及未来高达5.3亿美元的长期研究、开发和商业里程款。08. BMS在AI制药合作方面，BMS可以称得上是数量最多的MNC之一。2020年，BMS分别与Schrödinger（总金额27.55亿美元）和PsychoGenics达成合作；2021年，与Exscientia达成合作（总金额12亿美元）；2022年，与Envisagenics达成合作。2023年，BMS分别与CHARM Therapeutics、Tempus、Terray Therapeutics等多家AI制药公司达成了合作。2024年，BMS继续发力，与四家AI制药公司达成了合作：VantAI2024年2月13日，BMS宣布与VantA达成合作，借助生成式AI技术，加速分子胶的发现。此次合作将结合VantAI在几何深度学习方面的积累以及BMS在靶向蛋白降解剂开发方面的经验。根据协议，VantAI将有资格从BMS获得高达6.74亿美元的里程款。（推荐阅读：6.74亿美元！BMS“加码”AI制药，这次目标是分子胶）Nabla Bio2024年5月14日，Nabla Bio宣布完成2600万美元A轮融资，同时与阿斯利康、BMS和武田达成战略合作，前期付款和里程款超5.5亿美元。Nabla开发了集成的AI和湿实验室技术，能够实现原子精度的药物设计和药物功能的高通量测量，公司的研究重点是针对多通道膜蛋白的抗体，包括G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和转运体。（推荐阅读：同一天，AI制药新锐宣布A轮融资、与三家MNC超5.5亿美元合作）Menten AI2024年5月28日，BMS宣布与Menten AI达成研究合作和许可协议。Menten AI是一家专门从事AI设计生成大环肽的biotech公司。合作利用了Menten AI平台，该平台结合了ML、基于物理的模型和量子化学模拟，以简化设计和优化过程。AI Proteins2024年12月3日，BMS宣布与AI Proteins达成合作，利用AI Proteins强大的发现平台发现和开发基于微蛋白质的新型疗法。AI Proteins将获得一笔预付款，交易总价值高达4亿美元。09. 礼来近年来，礼来通过一系列战略投资和合作，逐步深化了在AI制药领域的布局。2019年以来，礼来相续与Atomwise、Biolojic Design、Verge Genomics、Genesis Therapeutics、晶泰科技、Fauna Bio等多家AI制药公司合作，合作范围涵盖RNA靶向疗法、小分子药物开发和抗菌药物研发等领域。2024年10月，礼来宣布任命Thomas J. Fuchs为首席AI官（CAIO），标志着礼来对AI的重视上升到新的高度。同时，2024年，礼来在AI制药合作方面继续“加大马力”：Isomorphic Labs2024年1月7日，数字生物公司Isomorphic Labs（简称IsoLabs）宣布与诺华和礼来达成战略合作。其中与礼来的合作包括针对多个靶点的小分子治疗研究，Isomorphic Labs将获得4500万美元的预付款，以及高达17亿美元的里程款。Genetic Leap2024年9月5日，礼来与Genetic Leap达成基因疗法药物开发合作，将利用Genetic Leap的RNA靶向药物的AI平台，为礼来选定的靶点开发寡核苷酸药物。根据协议条款，除了分级特许权使用费外，Genetic Leap还将从礼来获得高达4.09亿美元的里程款。（推荐阅读：4.09亿美元！礼来与AI制药公司达成合作，共同开发寡核苷酸疗法）Axcelead DDP2024年9月5日，礼来与Axcelead Drug Discovery Partners（简称Axcelead DDP）就多个药物发现项目达成战略研究和合作协议。Axcelead DDP通过其成熟的药物发现能力和包括AI在内的创新技术来生产候选药物。Insitro2024年10月9日，礼来宣布与AI制药公司Insitro签署三项战略协议，双方共同推进治疗代谢疾病的潜在新药，包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）。前两项协议中，礼来为Insitro提供了获得GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送技术许可的选择权。第三项协议中，Insitro和礼来将合作发现和开发针对代谢疾病的第三个新靶点的抗体。（推荐阅读：双赢！礼来与AI制药公司达成最新合作）10. 赛诺菲近年来，赛诺菲与多家专长不一的AI药企进行了深度绑定，如Owkin、Exscientia、天演药业、英矽智能、CytoReason、SandboxAQ、百图生科、Aqemia等。2023年6月，赛诺菲宣布，全公司数字化转型迈出下一步，“all in”AI和数据科学，为患者加速取得突破性成就。这也是第一家高调宣布全面高举AI战略的MNC。2024年以来，赛诺菲在AI制药领域依然动作不断：Formation Bio、OpenAI2024年5月21日，赛诺菲宣布与OpenAI、Formation Bio建立合作伙伴关系，以加速AI在药物开发中的应用，三方将共同构建一款AI驱动的药物开发软件。Healx2024年11月13日，赛诺菲宣布与Healx达成合作，双方将利用Healx的AI药物发现平台Healnet，以及赛诺菲的化合物来确定新的疾病适应症。小结除了上文提到的MNC，默克、吉利德、拜耳、勃林格殷格翰、武田等巨头也在2024年纷纷加码AI制药。合作范围极为广泛，不仅涵盖利用AI研发多靶小分子、抗体、ADC等药物，还涉及FIC靶点发现、集成AI平台等领域。2024年，AI制药迎来高速发展。从biotech到MNC，再到传统药企，都在更加积极拥抱AI，推动创新药研发迈向“智造”时代。这表明AI制药的影响力正在不断扩大，越来越多的制药巨头正凭借其强大的技术与资源优势，加速AI技术在药物研发中的应用，进一步推动整个行业的创新与变革。参考资料：[1]各公司官网[2]Business Wire官网推荐阅读专访晶核余海华 | 核药赛道“十二问”尧唐生物吴宇轩：基因编辑迎来「中国解法」医药魔方Pro洞察全球生物医药前沿趋势赋能中国源头创新成果转化媒体合作：15895423126Copyright © 2025 PHARMCUBE. 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Monte Rosa首创CDK2分子胶降解剂 Monte Rosa是最早公开CDK2分子胶的公司。前年的文章【研发前沿|分子胶的理性设计(2)——CDK2分子胶与Monte Rosa的野望】，介绍了Monte Rosa提出的CDK2抑制介导CCNE1扩增相关生物学机制导致CDK2抑制剂耐药的问题： 针对这一问题，Monte Rosa给出的解决办法便是开发CDK2分子胶以及CCNE1分子胶。目前其尚未公开CCNE1分子胶专利，因此重点介绍其CDK2分子胶项目。 首先，CDK2也是一个存在G-loop的CRBN规范化底物。 Monte Rosa早期的研究数据表明，CDK2分子胶处理的细胞并不存在CCNE1上调或p-Rb反弹的情况。相反，CDK2抑制剂能够导致CCNE1上调与p-Rb反弹（CDK2抑制剂耐药的主要原因），证明了这一机制。 近期，Monte Rosa开始重点宣传其CDK2分子胶项目，其出色的临床前数据，展现其在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗潜力。 其潜在PCC分子MRT-9643，表现出良好的降解活性与成药性。 MRT-9643表现出队CDK2依赖性癌细胞的高抗增殖活性，能将细胞阻滞在G1期，并对细胞周期关键转录因子E2F家族具有抑制作用。 相较于目前临床阶段的CDK2抑制剂（如PF-07104091、AZD8421等），MRT-9643表现出卓越的选择性。同时，这些CDK2抑制剂在RB敲除细胞系中均表现出CDK2非依赖性活性，而MRT-9643则没有活性，进一步证明其选择性。 体内药效方面，MRT-9643治疗可抵消HR+细胞对CDK 4/6抑制的抗性，在与CDK4/6抑制剂瑞博西利及氟维司群联用时，表现出对ER+的T47D或MCF7的异种移植小鼠模型出色的肿瘤消退效果。 T47D MCF7 那么，Monte Rosa的CDK2分子胶具体长啥样呢？ 截至目前，Monte Rosa已公开三篇CDK2分子胶专利，专利信息与代表性结构如下： 虽然三篇专利中并未透露具体数据，但也能看到其最新公开专利的化合物优化了CRBN配体部分，以及CDK2招募基团，活性得到了大的提升。专利中共144个实施例，优选化合物的DC50<10 nM，Dmax > 80%。该专利很可能便是MRT-9643的潜在核心专利。 与此同时，几家公司正在布局CDK2 PROTAC项目。从理论上看，分子胶具有优于PROTAC的成药性，又优于抑制剂的选择性与耐药机制，相信可能会是未来CDK2未来临床发展的Best-in-Class。 新的玩家浮出水面 在对CDK2分子胶项目寄予厚望的同时，新的玩家出现了。Triana，辉瑞15亿美元押注的分子胶新锐【超15亿美元押注！分子胶公司TRIANA Biomedicines为何赢得辉瑞青睐】。当初文章中便断言，辉瑞肯定不是单纯看中Triana的RBM39分子胶。现在这句话应验了：2024.12.19，Triana公开了其首篇CDK2分子胶降解剂专利WO2024258789（最早优先权日2023.6.12），而这更有可能是辉瑞出手的目的。 众所周知，辉瑞在CDK2/4/6领域上倾注了诸多心血。在第一代CDK4/6抑制剂哌柏西利的商业化成功与出现耐药的情况，同时基于更好的安全性考虑，辉瑞接连布局了CDK2/4/6抑制剂、CDK4抑制剂、CDK2抑制剂，通过联用的形式，对HR+/HER与ER+/HER-的乳腺癌这两种适应症大有势在必得之意。 如此看来，一个理论上优于CDK2抑制剂的分子胶项目，很可能便是辉瑞青睐之处。想必有些公司已经开始跟进CDK2分子胶项目了。 至于这篇专利究竟如何，与Monte Rosa相比孰优孰劣，让我们来窥探一二。 Triana的CDK2分子胶专利WO2024258789 专利中共266个实施例。生物学评价方面，奇怪的是专利中仅有化合物诱导CDK2-CRBN三元复合物的形成，而并没有提及化合物的降解活性。 根据化合物诱导三元复合物形成的活性，筛选出部分优选实施例如下： 哎，这个结构怎么这么熟悉呢？哦，原来是参考了Monte Rosa的专利WO2023069700。 其实从Monte Rosa之后的报道还是通过之前的专利分析可知，其分子胶化合物的设计遵循了明显的模块化设计思路，即CRBN配体，linker，POI招募基团三个部分。 从其专利分析可知，Monte Rosa目前的分子胶模块化设计分为了GSPT1、CDK2、VAV1三个设计版本，这之间可能存在结构优化的递进关系。而WO2023069700显然是延续了最早的一代设计，成药性与活性上可能存在提升空间。 说回Triana的设计思路，其很明显参考了这一模块化设计思路，巧妙的地将Monte Rosa的氨基甲酸酯Linker替换成了脲基，实现了专利突破。 至于这一专利突破策略带来的化合物活性是否更优呢？ 专利WO2023069700中的化合物降解活性并不好，优选实施例的Dmax也仅为50~80%。同时专利中也有诱导CDK2与CRBN的亲和力评价（与Triana专利数据相当，都是<100 nM），从数据中可以看到，Dmax活性与亲和力之间并不能画等号。那么便不得不怀疑Triana本专利化合物活性到底如何了。 最后说一下专利的时间线。WO2023069700的公开日是2023.4.27，而Triana本专利的最早优先权日为2023.6.12，即Triana仅仅只花了一个半月的时间，便递交了其fastfollow首张似乎并不及格的答卷(当然这不代表最终品质，后续可能还有进一步优化专利公开)。 原来国外的biotech，fastfollow起来也如此的犀利，这不禁让我怀疑其此前报道的AI技术平台的正式性（自己打脸了）： 难不成又是一个打着AIDD旗号做fastfollow的公司。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

今年以来，分子胶领域大额交易不断，累计交易额已超100.8亿美元。其中，在10月，渤健、诺华、辉瑞分别与分子胶领域企业达成重磅合作，合作总金额达52.49亿美元。 此前，BMS、罗氏、默沙东、礼来、赛诺菲、拜耳等跨国药企也已布局分子胶领域。 分子胶领域究竟是一个怎样的赛道，为何能吸引如此多跨国药企？分子胶领域发生了什么，MNC为什么集中涌入？ 01 年销售额破100亿美元， 分子胶药物打破不可成药魔咒 很难想象，如今站在生物技术前沿的分子胶，在20世纪50年代就出现了首个药物——沙利度胺。不过，沙利度胺的出现，极大程度上依赖于运气，有极高的偶然性。 最初，沙利度胺是作为一种镇静和止吐的非巴比妥类药物上市，并在1961年由于与婴儿出生缺陷有关退市。直到1991年，沙利度胺被发现具有免疫调节和抗癌特性，其能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成。而TNF-α是免疫反应和炎症反应中的核心因素。 基于这一发现，药企Celgene加大了对沙利度胺的研究、开发。1996年，研究人员研发出沙利度胺的类似物来那度胺和泊马度胺，两者均提高了对TNF-α的抑制作用，且沙利度胺、来那度胺和泊马度胺分别于1998年、2005年、2013年获FDA批准上市。 虽然沙利度胺、来那度胺、泊马度胺陆续获批上市且不断丰富适应症，但这三款药物的作用机制在2014年才被完全阐明：其作用机制与分子胶相关，相关研究文章发表于《Nature》、《Science》杂志。 分子胶是一类小分子化合物，能够通过改变目标蛋白质的表面特性以促进或诱导其与其他蛋白的蛋白-蛋白相互作用（PPI），从而实现特定的生物学功能，如蛋白降解、通路抑制获激活，并实现治疗效果。 以来那度胺为例，转录因子IKZF1/IKZF3在多发性骨髓瘤的发病过程中至关重要，来那度胺作为分子胶药物，通过与E3泛素连接酶相互作用，促进靶蛋白Ikaros转录因子IKZF1/IKZF3的选择性泛素化和降解，从而在多发性骨髓瘤淋巴瘤中发挥治疗作用。 值得一提的是，分子胶的作用机制为靶向“不可成药”蛋白质提供了新的途径，极大地拓展了小分子药的应用前景。 过去，开发小分子药物的关键是找到蛋白质靶点。但是，人体内约有1.9万种蛋白质，绝大部分蛋白质都属于不可成药靶点。根据《人类蛋白质图谱》，目前已知与疾病相关的蛋白有5068种，运用在获批小分子药物的靶点约700种，潜在可成药靶点约1200种，还有3000多种蛋白质被称为“不可成药”靶点。 分子胶的出现彻底改写了“不可成药”靶点，诸多被认为是不可成药靶点的蛋白质，能够在分子胶的支持下治疗疾病。 在作用机制清晰、前景广阔的背景下，分子胶终于在2014年开始兴起，大量医药圈研发团队入局分子胶，研发相关管线。例如，BioTheryX、Vividion Therapeutics、Orum、Monte Rosa、VantAI、TRIANA Biomedicines、Proxygen、Neomorph等企业相继成立，并研发分子胶药物。 尤其在2015年，科学家们首次利用PROTACs技术，通过分子胶机制实现了特定蛋白质的靶向降解。这一技术突破标志着分子胶在药物开发中进入了实用阶段。 或许是看到了分子胶的前景，百时美施贵宝（BMS）于2019年以740亿美元收购了开发出沙利度胺、来那度胺等分子胶药物的Celgene公司，并在2021年，使其来那度胺销售额达128.21亿美元，泊马度胺销售额达33.32亿美元。 另外，BMS还于2023年11月收购Orum公司的ORM-6151药物，预付款为1亿美元，并有里程碑付款约1.8亿美元。ORM-6151是一种抗CD33抗体降解剂偶联物（载荷是分子胶），在FDA批准下正在开展临床I期试验，针对急性髓性白血病患者和高危骨髓增生异常综合征患者。 2024年2月，BMS又与VantAI达成合作，借助其生成式AI技术，加速分子胶的发现。而VantAI将有资格从BMS获得6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑付款以及分层版税，并可选择进一步扩展到其他治疗项目。 BMS的出手，引来了众多全球TOP100药企入局。例如，默沙东于2023年4月与Proxygen达成合作协议，共同开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂；2023年，罗氏先后与Orionis Biosciences、Monte Rosa达成战略合作协议，开发新型分子胶药物；辉瑞于2024年10月与TRIANA Biomedicines达成战略合作和许可协议，为包括肿瘤学在内的多种疾病领域的多个靶点发现新型分子胶降解剂…… 不仅是海外巨头，国内创新企业也在布局分子胶。例如，嘉越医药、标新生物、康朴生物、星亢原、分迪药业、格博生物、达歌生物、上海超阳、医诺康、优济普世、万春医药、盛睿泽华、奥瑞药业、诺诚健华、正大天晴等国内企业均布局了分子胶药物管线或搭建了分子胶药物发现平台。 以万春医药为例，该公司旗下子公司Seed是一家致力于通过蛋白降解技术攻克“不可成药”靶点的公司，研发团队由泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和万春医药CEO黄岚博士领衔。 基于强大的研发团队及研发实力，Seed也受到多家MNC的关注。2020年，其与礼来达成合作，共同开发泛素化靶向蛋白质降解新药，潜在合作金额达8亿美元。2024年8月，其又与卫材达成战略合作，并获得卫材领投的A-3轮第一部分融资。 目前，Seed正加速推进口服RBM39降解剂项目，并计划于2025年开始将口服RBM39降解剂推进到1期安全性/有效性测试，用于开发癌症适应症。 02 分子胶也有竞对， 药物发现是难题 分子胶的一大亮点就是解决了不可成药靶点，化不可能为可能。 随着分子胶机制被清晰阐释，科学家们持续研发后发现：通过蛋白靶向降解（TPD），即可使不可成药靶点成为可成药靶点，进而实现药物开发。 据了解，靶向蛋白降解（TPD），主要通过泛素蛋白酶体和溶酶体降解目标蛋白，以实现对蛋白质的控制。基于现有发现，市场上出现了更多技术路线“化不可能为可能”，如PROTAC、LYTAC、ATTEC、ATAC、AUTOTAC等新技术。 例如，LYTAC技术是通过溶酶体降解途径，靶向降解目标蛋白质；ATTEC技术是基于巨自噬/自噬途径的靶蛋白降解策略，其通过与靶蛋白和自噬体蛋白LC3相互作用，将靶蛋白与自噬体连接，以进行随后的自噬降解……其中，目前发展最快的就是分子胶和PROTAC技术。 上文已介绍了分子胶技术，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）则是一种具有双重功能的小分子，一方面能够靶向特定蛋白，另一方面能够招募泛素连接酶(E3)。 从工作机制上看，PROTAC通过两个配体，一个与目标蛋白结合，另一个与泛素连接酶(E3)结合。当PROTAC的两个端点同时与目标蛋白和E3结合时，目标蛋白会被标记上泛素，并通过泛素-蛋白酶体系统进行降解。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。剩余的PROTAC可以继续循环使用。 需要说明的是，与传统小分子药物和目标蛋白之间的“一对一”作用不同，PROTAC与目标蛋白以“一对多”的方式进行作用；PROTAC分子也不需要与靶蛋白长时间结合，就可降解靶蛋白、消除功能，这有望解决小分子抑制剂易出现的耐药性问题。 PROTAC与分子胶相比，两者各有优势与特色。具体来说，PROTAC具有可以彻底清除病理蛋白、更容易进行理性设计等优势；分子胶则具有分子量小、化学结构简单、空间干扰少、细胞通透性高、口服吸收快、成药性更好等优势，这些优势为分子胶药物提供了极大的临床潜力。 对于分子胶来说，缺乏合理的筛选和设计策略，限制了其发现的效率和适用性。据了解，分子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作用，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物的复杂结构导致分子胶无法用化学方法直接设计。 同时，分子胶需要特定化学构成完成对靶蛋白的选择性招募。但缺乏定向设计的化合物文库使分子胶药物无法精准筛选。另外，分子胶和靶蛋白的互相作用需要体外和体内生物验证，分子胶的药效药理研究等均处于早期阶段，缺乏数据积累，药物临床推进将面临挑战。 针对这些难题，目前创新企业们通过搭建分子胶药物发现平台、借助AI发现和开发分子胶药物等方式，提高发现分子胶药物的能力。 值得一提的是，PROTAC尚未有药物获批上市，分子胶则已有3款药物上市。 03 MNC抢着合作， 这些分子胶公司凭什么 截至目前，全球已有数十家药企布局分子胶，进展各有不同。其中，部分企业备受MNC认可，屡屡与MNC达成合作，共同开发分子胶药物。 例如，成立于2020年的Proxygen就是一家专注于分子胶类药物的创新企业。截至目前，其已与勃林格殷格翰（BI）、默克、默沙东等大型MNC签订合作协议，共同开发分子胶药物，潜在合作总金额超30亿美元。 2020年12月，Proxygen与BI达成合作和许可协议，以识别针对各种致癌靶标的分子胶降解剂；2022年6月，Proxygen与默克达成合作，共同鉴定和开发分子胶降解剂，直至进入临床候选阶段，合作总额为4.95亿欧元（约5.54亿美元）；2023年4月，Proxygen与默沙东达成合作协议，共同确定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂，除预付款外，Proxygen还有机会获得25.5亿美元的里程碑付款及产品净销售的版税。 之所以能连续获得大药企的认可，是因为Proxygen的分子胶技术平台有其差异化优势。据了解，Proxygen基于基因组学、蛋白质组学等技术，开发出了一种高通用性的分子胶降解剂发现引擎，该引擎专注于大规模识别针对难治性或传统手段难以作用的靶点的分子胶降解剂。这有望改变分子胶药物的发现过程，加速分子胶药物的发现、开发。而默沙东、默克等MNC与其在分子胶领域的合作及项目进展也验证了该技术平台的优势和实力。 与Proxygen一样，VantAI也与三家MNC企业达成合作。不过，VantAI并不是专注于分子胶药物的企业，而是一家提供AI计算药物设计平台的公司，为药企提供从头药物设计、药物靶点预测、蛋白质降解剂的计算设计和优化等服务，帮助提高新药研发的效率和成功率。 VantAI CEO Zachary Carpenter此前表示：“分子胶类药物前景广阔，但发现困难。AI技术可能是克服这一挑战的最佳工具。” 据悉，VantAI 的技术利用几何深度学习从数百万年自然发生、进化的界面中生成见解，以便在设计过程中可以模仿此类界面。这种“蛋白质接触优先” 方法简化了将蛋白质在细胞中聚集在一起的复杂化学设计挑战，产生不明显、更像胶水的解决方案，并具有优化的参数，包括效力、选择性和分子大小。 截至目前，VantAI已与勃林格殷格翰（BI）、强生旗下的杨森制药公司、BMS分别达成合作。以BMS为例，双方的合作内容是：利用VantAI的生成式人工智能平台，设计分子胶药物。为此，VantAI将有资格从BMS获得6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑等款项，并可以选择进一步扩展到其他治疗项目。 总的来看，MNC抢着合作的分子胶领域企业，通常掌握着强大的技术研发实力，并拥有较强的分子胶发现平台。 04 国产分子胶进展顺利 不止是海外创新企业，国内也有企业获得MNC的认可。 例如，嘉越医药此前将Pan-RAS分子胶（用于治疗RAS突变肿瘤等）授权给美国Erasca。Erasca获得JYP0015在中国内地和中国港澳之外的全球独家研究、开发和商业化的许可；嘉越医药将有资格获得首付及潜在近期付款2000万美元，总计3.45亿美元的里程碑付款及全球行使权付款等，以及净销售额的分级特许权使用费。 再如，达歌生物也与武田制药达成合作，利用其GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。该项合作重点关注肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂。本次合作，达歌生物将获得首付款和潜在里程碑共计最高12亿美元，且武田将对达歌生物进行股权投资。 除万春Seed、嘉越医药、达歌生物等企业外，我国分子胶领域其他企业的进展也极为迅速。 例如，康朴生物于2024年9月宣布其自主研发的分子胶1类新药KPG-818胶囊中国桥接临床试验已顺利结束。结果显示，受试者口服KPG-818胶囊耐受良好，不良反应多为一级或二级的皮肤瘙痒或皮疹，未出现任何严重不良反应事件。药代动力学结果显示，KPG-818暴露量呈现良好的剂量依赖关系，食物无明显影响。 据悉，此前KPG-818在系统性红斑狼疮（SLE）患者中开展的Ib/IIa 期临床研究已在美国顺利结束，并展现出良好的安全性、耐受性、药代动力学特征及积极的初步药效。 另外，标新生物也在2024年3月宣布重磅进展：其基于GlueTacs平台开发的分子胶管线GT929在中国成功完成首例复发难治的非霍奇金淋巴瘤患者入组，开启剂量爬坡阶段的研究，该试验旨在评估GT929在患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。 同月，标新生物还宣布：其分子胶管线GT919经CDE默许，进入多发性骨髓瘤系统性联合治疗阶段，探究安全性以及有效性的初步评估。 2024年2月，格博生物也宣布其自主研发的口服分子胶降解剂GLB-001收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准在髓系恶性肿瘤中开展临床研究。同时，GLB-001也已在美国启动I期临床受试者入组，用于治疗血液肿瘤。 可以说，国内已有多条分子胶药物管线获批进入临床研究阶段。这意味着跨国药企争相布局的分子胶赛道，国内创新企业这次没有缺席，并站在了全球第一梯队。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台