Shandong Haosen Biotechnology Co., Ltd.

同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 每年的ASCO，总有那么几瞬，明星药物与破冰时刻交相辉映，共同成为全球肿瘤研发瞩目的闪光点。 2022年，DS-8201的DESTINY-Breast 04研究结果发布现场，罕见出现全场起立鼓掌的一幕。时隔两年，辉瑞的洛拉替尼、阿斯利康的奥希替尼在肺癌领域的研究，再次赢得了满堂彩。 颠覆现有疗法，甚至重新定义疾病治疗的潜力，是它们赢得掌声的根本。而不同之处在于，DS-8201的横空出世，本质是将ADC技术彻彻底底地推向了前台，开启了ADC盛世，而无论洛拉替尼还是奥希替尼，似乎并没有为市场带来新的方向。 新疗法与技术的每一次跃进，都是对生命奥秘的深层叩问，牵动着未来的治疗图景。而这一次，纵观整个ASCO大会，关于肿瘤免疫、靶向治疗似乎没有太多令人兴奋的颠覆变化。 但平静之下，涌动着变革的潜流，下一波药物创新的浪潮已在ADC、双抗、KRAS等阵地蓄势待发。特别是在ADC的最前沿，中国药企的身影日益活跃，彰显着不容小觑的新兴力量。 每一次变局的前夜，都孕育着未来的轮廓。ASCO的舞台，正是这无数次迭代故事的见证者。而这一次，我们期待中国创新力量的深度介入，于世界舞台绽放光彩。 1 为“重新定义”而响 ASCO会议第一天，芝加哥会展中心座无虚席的“Arie皇冠剧院”，来自澳洲的Benjamin Solomon教授，刚刚开始演讲，会场便响起了持久的掌声。 原因在于，其口头报告了洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究5年随访数据。数据显示，洛拉替尼组患者5年无进展生存率60%，中位无进展生存期仍未达到。 随访5年仍没有达到中位无进展生存期，这不仅是单药靶向治疗在晚期NSCLC领域，更是整个实体瘤领域目前取得的最长的PFS，患者生存获益史无前例。 对于晚期肺癌患者来说，一线药物所带来的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）延长，是患者“长生存”的关键治疗窗口。 而在临床中，通常将“5年生存且无进展复发”定义为“临床治愈”。尽管这并不代表彻底安全，但洛拉替尼依然立下了一个新的里程碑。因为，在此之前，临床治愈几乎是晚期NSCLC患者无法企及的梦想。 目前，洛拉替尼的PFS率每年仅降低2%左右，按照这一趋势发展，ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS将有望超过10年。 这样的临床获益趋势，无疑进一步会改变ALK阳性NSCLC一线治疗格局。 会议第三天，另一项来自肺癌领域的研究，再次获得全场掌声，研究者的发言甚至两次被掌声所打断。 阿斯利康公布的LAURA III期临床试验中，与安慰剂相比，奥希替尼将EGFR突变的III期不可切除肺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了84%。这是首个也是唯一一个在III期肺癌临床研究中显示出生存获益的EGFR抑制剂和靶向治疗方案，能够将无进展生存期延长三年以上。 另外，阿斯利康公布的度伐利尤单抗ADRIATIC III期临床数据显示，度伐利尤单抗治疗在放疗后未出现进展的小细胞肺癌患者（SCLC）中，可以使患者的死亡风险降低27%。 这些数据，意味着阿斯利康或许能够，进一步推动早期肺癌治疗的变革。 除此之外，阿斯利康还在会上报告了DESTINY-Breast 06 III期研究的数据，显示Enhertu（DS-8201）对于HER2低表达、HER2超低表达的HR+乳腺癌患者同样具有卓越的疗效，这意味着Enhertu可以覆盖近90%的HR+乳腺癌患者，对于改变HER2表达的治疗范式具有重要意义。 这些的亮眼的研究报告，让辉瑞、阿斯利康的股价连日上涨。 2 中国力量加速涌入 ASCO也见证了我国创新药的崛起。 2015年仅1项研究入选口头报告，今年超过50项，屡创新高；从ADC的全面崛起，到双抗、CAR-T的强势进击，以及多款全球首创或有潜力成为同类最佳的药物，越来越多的实力派中国创新药频频亮相。 这也足以说明中国药企已经深度参与到全球的药物创新竞赛和市场竞争当中。 今年ASCO的“人气王”无疑非ADC莫属。事实上，在几个月前的美国癌症研究协会上，关于ADC药物的相关研究壁报就已经被围得里三层外三层，ASCO则延续了之前的热度。来自中国的ADC研究，同样倍受关注。 科伦博泰Trop2 ADC新药SKB264两项临床研究的数据，入选口头报告。2023年ASCO会议披露的首批人体临床研究数据，让外媒评论默沙东BD的操作“值麻了”。 今年ASCO会议上，默沙东和科伦博泰公布了SKB264联合KL-A167一线治疗晚期NSCLC的II期研究结果。经过为期14个月的中位随访后，客观缓解率（ORR）为48.6%（18/37，2例待确认），疾病控制率（DCR）为94.6%，中位PFS为15.4个月。 此次科伦博泰还公布了SKB264用于治疗局部复发性或转移性三阴乳腺癌三期临床最新数据。数据显示，相比化疗，接受SKB264三阴性乳腺癌治疗的疾病进展或死亡风险降低了69%，安全性可控。 和SKB264竞争的同靶点同适应症产品有已经上市的吉利德Trodelvy，以及第一三共的DS1602。而从疗效数据上看，科伦博泰并不具有明显优势。 荣昌生物则携带HER2 ADC RC48的多项研究亮相，向外界展示RC48在高风险非肌层浸润性膀胱癌、二线或复发/转移性宫颈癌，以及对标准治疗如顺铂化疗产生抵抗或无法耐受的晚期阴茎癌患者中的治疗潜力。 尽管HER2领域竞争激烈，但差异化布局依然有脱颖而出的机会。而在HER2、TROP2这些热门靶点之外，ADC最前沿的研究领域，也已经开始出现中国企业的身影。 比如，宜联生物与BioNTech合作开发的HER3 ADC YL-202，临床入组了EGFR突变非小细胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌。本次公布的I期临床数据显示，mPFS为6.0个月、9个月PFS比例为35.6%，mDOR为5.8个月，ORR为42.3%、DCR为94.2%。 再比如，B7-H3 ADC。豪森生物公布了HS-20093的一期临床数据，共入组了56例广泛期小细胞肺癌患者，中位已接受2L治疗。有效性方面，在可评估疗效的52例患者中，8.0mpk与10.0mpk剂量组的ORR分别为58.1%和57.1%、DCR分别为80.6%和95.2%，8.0mpk组的mPFS为5.6个月、mDOR为4.3个月，10.0mpk的PFS和DOR尚不成熟。 安全性方面，三级以上TRAE包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血等典型的血液毒性。 明慧医药则公布了B7-H3 ADC新药MHB088C的1/2期临床数据，共入组了60例实体瘤患者。在可评估疗效的12例患者中，出现5例PR，ORR为41.7%、DCR为91.7%；其中3例SCLC患者全部PR、都在第一次肿评即观察到。 这些研究表明，国内药企正在极力向前冲刺，从血液瘤到实体瘤，从HER2到B7-H3、EGFR靶点等。尽管它们公布的数据相对早期，不确定性仍较高，但这依然告诉我们，在这个ADC大爆炸时代，机遇始终存在。 3 寻找掌声的方向 不止ADC，在双抗、细胞疗法等领域，也不乏来自中国的创新力量在ASCO会议期间获得关注，大家都在努力奔向掌声的方向。 只是，这个过程注定坎坷曲折。 因为创新药研发，低垂的果子固然触手可及，但除了研发时间占优势，后续环节难度逐级递增，掌声更是无从谈起。 要获得掌声，自然要比拼源头创新的实力。虽然九死一生，突围难度日益加码，但在出海征途下，也唯有此路，才能让我们持续推动潮水的方向。更何况，随着创新药领域低垂的果实被摘完，国内药企也不能永远停留在避风港，去挑战难度更高的创新药研发，是它们避不开也逃不掉的未来。 尽管成功终究只是小概率游戏，节点也无法预知会在何时出现。但机会与希望永远存在。生物科技的本质，是新技术带来的指数增长机会，这种机会并不是时刻都有，但每次你觉得没创新的时候，很多创新都来了，掌声也随之而来。 而在机会来临之前，不管是对投资者，还是创业者来说，都是极大的考验。这一点，不少药企在ASCO期间想必也深有体会。 ASCO不只有掌声，还有镰刀。对于参会者来说，每一次的大会披露临床数据，可能是天堂，但也可能是地狱，甚至你以为很好，市场却认为你不行。 典型如康方生物，因在ASCO公布的AK112临床数据不及市场预期，股价一度暴跌近40%，市值蒸发187亿港元，人民币173.5亿元。 在部分投资者眼中，相较于2期临床，3期临床HARMONi-A数据出现了“滑坡”：治疗效果变差了，毒副作用变大了。 尽管这并不意味着AK112遭遇了实质挑战，但市场难免降低预期。 而在以公司高管为首的乐观者看来，尽管数据下滑但并不影响AK112的竞争力，至少完胜信达生物的四联疗法。 由于HARMONi-A数据存在的分歧，4个交易日内康方生物股价接近腰斩。 尽管ASCO本质上还是一次学术会议，但会议期间创新药股价波动的现象也十分常见，这背后有基本面预期、催化、落地的因素以及市场关注度出现变动。事实上，在美股市场，因为ASCO会议上更新的数据不及预期，导致公司股价暴跌的现象并不罕见。 比如，Verastem在发布核心产品的1/2期RAMP 205试验数据后，其股价应声暴跌66%。 Verastem的核心产品avutometinib和defactinib，将与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合用于转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线治疗。其中，avutometinib是一种RAF/MEK抑制剂，defactinib是一种口服选择性FAK抑制剂，两者联用，有望更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。 根据Verastem披露的数据，截至5月14日，在剂量水平为1的队列中，83%（5/6）的患者在数据截止时经过六个月以上的随访后获得了确认的部分缓解。在所有26名接受过扫描的患者中，21例目标病变有所减少。 公司CEO John Hayslip称这一初步中期结果“令人鼓舞”，并“证明了靶向RAS/MAPK信号通路的重要性，因为90%以上的胰腺癌都有KRAS突变。”他们将继续进行研究，评估其他剂量和计划方案以确定2期推荐剂量。 但是，二级市场并不买账。数据公布后，Verastem的股价已由11.88美元/股下跌至3.32美元/股，市值只有8400万美元。 失意者也不止是biotehc的新研究。5月31日，吉利德在ASCO会议披露了Trodelvy在转移性NSCLC中的主要分析结果——III期研究EVOKE-01试验未达到主要终点，相比对照组多西他赛，Trodelvy对OS的改善未有统计差异性（11.1 vs 9.8个月）；中位PFS也只是略有改善（4.1 vs 3.9个月）。 面对第一三共等发起的猛攻，Trodelvy正在失去光彩。但是，我们也应该正确看待这种挫折。创新很难被定义，当技术革新和新药物的涌现速度超出预期，这会促进整个领域的发展，也将加剧市场的竞争。 因此，持续的研发投入和创新成为维持竞争优势的关键。这也是国内药企寻找掌声方向的关键。 — 总结 — 在国内甚至全球的行业寒潮中，市场情绪会不时低迷，但无论顺流、逆流，终究要向前游。 回到ASCO来说，市场最关心的莫过于两点。 一是新药研发进展，包括研究设计、临床试验进展、疗效和安全性等方面的信息；二是癌症治疗基础研究成果，包括新型治疗方法和手段等。而这次ASCO大会，似乎并未出现惊艳全场的新研究；从靶向治疗和免疫治疗的整体格局来说，整体上也未发生大的变化。 但平静之下，涌动着变革的潜流，下一波药物创新的浪潮已在ADC、双抗、KRAS等阵地蓄势待发。 在翻涌的浪潮中，我们更期待着中国创新力量的强势崛起，不仅仅是参与，而是深度塑造，让掌声为我们而响。这是时代的召唤，也是创新者不懈的追求。 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

国内创新药NDA汇总1、诺和诺德：注射用培图罗凝血素α作用机制：长效重组凝血因子Ⅷ适应症：血友病A7月25日，诺和诺德的注射用培图罗凝血素α的上市许可申请（NDA）获CDE受理。Turoctocog alfa pegol（商品名：Esperoct）是一款长效重组凝血因子Ⅷ（FⅧ），最早于2019年2月在美国获批上市，用于成人和儿童血友病A患者的预防性治疗和急性治疗。Esperoct是一种半衰期延长的凝血因子VIII产品，与标准半衰期因子VIII产品相比，它在成人/青少年患者中的半衰期延长1.6倍，在儿童患者中的半衰期延长1.9倍。PATHFINDER试验数据显示，在成人和青少年患者中每3-4天一次的预防性Esperoct（50 IU/kg）治疗，能够维持低至1.18次事件的年平均出血率（ABR）。2、智飞龙科马：四价流感病毒裂解疫苗作用机制：——适应症：流感7月26日，智飞龙科马生物的四价流感病毒裂解疫苗的NDA获CDE受理，用于预防本病毒株引起的流行性感冒。该四价流感病毒裂解疫苗系用世界卫生组织（WHO）推荐的病毒株A型H1N1、A型H3N2、B型Victoria流感和B型Yamagata系分别接种鸡胚，经培养、收获病毒液、病毒灭活、纯化、裂解后制成，包括儿童型和成人型两种剂型，用于预防本病毒株引起的流行性感冒。3、罗氏：奥瑞利珠单抗注射液作用机制：抗CD20单抗适应症：多发性硬化症7月28日，罗氏的奥瑞利珠单抗注射液的NDA获CDE受理。奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab）是一种人源化单克隆抗CD20抗体，通过选择性耗竭CD20+细胞发挥作用，2017年获批用于复发型（RMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS）的治疗。2023年 7月，罗氏宣布Ocrelizumab治疗复发型多发性硬化（RMS）或原发进展型多发性硬化（PPMS）患者的Ⅲ期OCARINA II试验达到主要和次要终点，通过12周的药代动力学测量，Ocrelizumab皮下注射的效果不逊于静脉输注，二者在12周内控制患者脑磁共振成像（MRI）病变活动方面也具有可比性。多发性硬化（MS）是一种慢性疾病，发生时，免疫系统异常攻击中枢神经系统（脑、脊髓和视神经）中神经细胞的髓鞘（对神经细胞的轴突起到绝缘和支持作用），导致炎症和损伤。这种损伤可能导致一系列症状，包括肌肉虚弱，疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。    国内创新药IND汇总1、熙源安健：重组人源化抗TrkA单克隆抗体注射液作用机制：TrkA抗体适应症：先天性痛觉不敏感伴无汗症7月25日，熙源安健的重组人源化抗TrkA单克隆抗体注射液的临床申请（IND）获CDE受理。NGF-TrkA为重要的疼痛通路，该通路是由一种罕见的遗传疾病介导发现的，即先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）。CIPA的发生率为125万分之一，后证明是NGF-TrkA突变引起的，患者临床表现为无汗症、角膜溃疡、痛觉缺失等。该药物国内首款TrkA抗体。2、上海先祥：注射用SIM-237作用机制：靶向PD-L1/IL-15双抗适应症：肿瘤7月25日，上海先祥的注射用SIM-237的IND获CDE受理。SIM-237（SIM0237）是先声药业利用其蛋白质工程技术平台开发的一种PD-L1/IL15v双功能融合蛋白，也是一款经突变减毒获得较宽治疗窗口的潜在best-in-class抗肿瘤药物。其作用机制为通过结合PD-L1阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，同时将IL-15直接递送至肿瘤微环境，激活CD8+T细胞和NK细胞，从而起到解除免疫抑制和激活免疫系统的双重协同作用。临床前研究发现，在小鼠肿瘤模型上，SIM0237的效果显著优于PD-L1单药和IL-15单药。3、上海先祥：SIM0348注射液作用机制：抗TIGIT/PVRIG双抗适应症：肿瘤7月25日，上海先祥的SIM0348注射液的IND获CDE受理。SIM0348是一种基于IgG1的人源化TIGIT/PVRIG双特异性抗体，可同时特异性结合人TIGIT和PVRIG两种新型免疫检查点蛋白，旨在阻断CD155/TIGIT之间及CD112/PVRIG之间的相互作用，提升免疫细胞的抗肿瘤活性。SIM0348具有Fc介导的效应功能，能够杀死TIGIT高表达及TIGIT和PVRIG双表达的免疫抑制性Treg细胞，同时能更好地介导NK细胞的激活和杀伤功能，进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力。4、豪森生物/ Keros：HS-20106注射液作用机制：ACVR2A-Fc融合蛋白适应症：贫血7月25日，豪森生物/ Keros的HS-20106注射液的IND获CDE受理。HS-20106/KER-050是翰森从Keros引进的贫血治疗药物，是一种基因工程改造的ActRIIA-Fc融合蛋白，能够增加红细胞及血小板的产生，获益患者群比促红素及Reblozyl范围更广。目前，翰森正在开发HS-20106用于骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）适应症的Ⅱ期临床，且有望与长效EPO培莫沙肽产生协同，提升疗效。5、默沙东：MK-5684片作用机制：CYP11A1抑制剂适应症：癌症7月26日，默沙东的MK-5684片的IND获CDE受理。MK-5684(ODM-208)是一款口服非类固醇CYP11A1抑制剂，最初由Orion公司研发，拟用于治疗前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)等疾病。CYP11A1是类固醇生物合成的第一限速酶，通过抑制CYP11A1，ODM-208可抑制所有类固醇激素及其前体的产生，这些前体可激活雄激素受体（AR）信号通路。2022年7月，默沙东与 Orion签订全球开发和商业化协议，默沙东向 Orion 支付 2.9 亿美元的预付款，Orion 继续负责ODM-208的临床和商业供应；倘若默沙东行使药物选择权，则将承担与项目相关的所有开发和商业化费用；倘若产品获得批准，Orion 将有资格获得与 ODM-208 的开发和商业化进展相关的里程碑付款，以及分层销售特许权使用费。I期研究显示，ODM-208在既往接受过≥2种（恩扎卢胺和/或阿比特龙）治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，（1）28例AR T878A/S和/或H875Y突变的患者中，PSA下降率≥50%（PSA50）和≥30%（PSA30）的患者分别有46%和57%；（2） 7例AR T878A/S和/或H875Y突变的患者中，6例肿瘤缩小（其中2例观察到部分缓解），3例仍在治疗中。6、正大天晴：TQA3038注射液作用机制：——适应症：乙肝7月26日，正大天晴的TQA3038注射液的IND获CDE受理。TQA3038 由正大天晴自主研发的的 siRNA 药物，通过与细胞内的 Ago2 等蛋白形成 RISC 复合物，、有效地降解靶向的 RNA，抑制相关蛋白的翻译，从而阻断乙肝病毒的复制，有望在临床上显著提高患者的功能性治愈率。非临床研究结果显示，TQA3038 可显著抑制 AAV-HBV 模型小鼠的感染指标；在大鼠和食蟹猴毒理试验中展现了良好的安全性和耐受性，具有较大的安全窗口。7、宜明昂科生物：IMM47注射液作用机制：抗CD24抗体适应症：癌症7月27日，宜明昂科生物的IMM47注射液的IND获CDE受理。IMM4701是一款基于“mAb-Trap”双抗平台开发的能够同时靶向CD47和CD24的双特异性分子，具有阻断CD47与SIRPα、CD24与Siglec-10结合能力，激活巨噬细胞，诱导针对肿瘤细胞的吞噬。同时也具有很强的ADCC功能，直接对肿瘤细胞进行杀伤。体外实验研究结果表明，IMM47能够和不同肿瘤细胞表面的CD24分子高度特异性结合。同时IMM47具有强大的ADCC、ADCP及ADCT等肿瘤生长抑制活性。临床前动物体内实验研究表明，IMM47单药或者与免疫检查点药物联用均体现了强大的抗肿瘤疗效。全球III期临床汇总封面图来源：123rf精彩推荐73亿美元并购，刚宣布裁员节流的Biogen，就把手里的现金全花了......CM082故事连载之五 —— 新的眼底病临床试验获批沙利文发布《中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书》（内附全文获取方式）DS-8201泛癌种再进一步，2期达到PFS、OS双终点！点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！