Sullivan County Community Hospital

3月18日，科济药业（股票代码：02171.HK）发布2024年业绩报告，宣布靶向Claudin18.2的CAR-T产品‌舒瑞基奥仑赛注射液‌（CT041）在中国晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）的确证性II期临床试验（CT041-ST-01）中达成主要终点，计划于2025年上半年向NMPA提交新药上市申请（NDA）。若获批，该药将打破实体瘤CAR-T疗法“零上市”的僵局，成为全球首个攻破实体瘤的CAR-T产品。01CT041临床优势：双效数据构建护城河‌舒瑞基奥仑赛注射液（CT041）是全球首个靶向Claudin18.2的自体CAR-T疗法，其II期试验采用‌随机对照设计‌（2:1分配至CAR-T组或化疗组），主要终点为无进展生存期（PFS）。最新数据显示：‌疗效突破‌：CAR-T组PFS较对照组显著延长（具体数据待披露），客观缓解率（ORR）在早期试验中达48.6%（《Nature Medicine》2023年数据），远超化疗（<15%）；‌安全性可控‌：≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率<5%，无神经毒性事件，显著优于血液瘤CAR-T（CRS约30%）。基于此，CT041已于2025年2月获CDE突破性疗法认定，NDA审批有望进入优先通道。2024年财报显示，科济药业全年收益3940万元，毛利1480万元，主要来自‌多发性骨髓瘤CAR-T产品赛恺泽‌（泽沃基奥仑赛注射液），除CT041外，科济推进7款通用型CAR-T研发（靶向CD19、BCMA、GPC3等），覆盖血液瘤、实体瘤及自身免疫病，其中异体CAR-T（CT053）已进入中美双报阶段，进一步降低治疗成本（目标定价＜50万元/剂）。截图来源：企业财报02实体瘤CAR-T市场：千亿蓝海亟待破局根据GlobalData数据，2023年全球CAR-T市场规模达98亿美元，但‌实体瘤占比不足5%‌，血液瘤主导格局显著。然而，实体瘤患者基数庞大（约占所有癌症的90%），现有疗法5年生存率不足30%，催生巨大未满足需求。Frost & Sullivan预测，随着技术突破，‌2030年实体瘤CAR-T市场规模将突破320亿美元‌，年复合增长率达47.3%。03实体瘤CAR-T竞争格局‌技术瓶颈‌：实体瘤微环境复杂、靶点异质性强、T细胞浸润难等问题制约研发，目前全球仅5款实体瘤CAR-T进入III期临床（科济CT041、科罗拉多大学GD2-CAR-T、诺华MSLN-CAR-T等）。‌靶点争夺‌：Claudin18.2（胃癌/胰腺癌）、GPC3（肝癌）、MSLN（卵巢癌）为三大核心靶点，其中Claudin18.2因在胃癌中高表达（60%-80%）且正常组织分布有限，成为研发热点，全球在研管线超20条（科济、传奇生物、诺华等）。‌中国领跑‌：国内企业凭借快速临床推进能力抢占先机，科济CT041、科弈药业KQ-2003（GPC3）等均处于国际第一梯队。此次科济临床数据如顺利转化，将率先领跑全球胃癌CAR-T市场 。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）   综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描下方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 10月6日，当辉瑞首席执行官Albert Bourla正在为参加爱尔兰的一次场董事会会议做准备时，他打开电子邮件收件箱，看到了一条意想不到的信息。 邮件的发件人，是前辉瑞首席财务官Frank D'Amelio，他在三年前突然离开辉瑞。邮件是空白的，但它抄送给了另一位收件人：Starboard Value的代表。作为一家对冲基金，Starboard曾对BMS等大公司发起过激进的维权运动。 另外，还有三名辉瑞董事会成员，也收到了D'Amelio发送的类似空白电子邮件。 这个令人费解的信息，似乎属于一次手忙脚乱的失误，预示着即将席卷Bourla的戏剧性事件——根据媒体的跟进报道，10月16日，Starboard将和辉瑞展开对话，甚至有可能导致管理层改组。 1 10亿美元入场 几个月以来，Starboard一直在悄悄增持辉瑞的股票。《华尔街日报》称，该基金已持有辉瑞10 亿美元的股份，相当于1650亿美元公司市值的0.6%左右。 Starboard希望扭转辉瑞的颓势。相较于COVID-19时期的股价峰值，目前，辉瑞二级市场的表现很难令人满意，股价跌去50%，市值蒸发了1800亿美元。Starboard质疑辉瑞应对当前形势的路径。 一次看似意外的邮件，揭示了Starboard的计划。它的矛头直指Bourla，这位领袖不久前因在控制COVID-19方面所发挥的作用而受到赞扬，他促成了辉瑞与BioNTech的合作，最终帮助辉瑞获得mRNA疫苗，营收首次突破千亿美元。然而，这都是过去式了。 对于Bourla，更大的打击是，Starboard计划的合谋者，包括D’Amelio，以及辉瑞前首席执行官Ian Read。而正是Read，将他提拔到现在的位置。 Bourla和他的任职时间最长的三位董事——Adobe首席执行官Shantanu Narayen、前德勤老板Joseph Echevarria、Intuit董事长Suzanne Nora Johnson——很快就接到了两位前高管的电话。他们敦促Bourla听取Starboard的意见，Starboard将辉瑞业绩不佳的责任直接归咎于Bourla。 虽然公司与激进投资者之间的接触并不罕见，但Read和D’Amelio的参与，无疑是前高管与激进投资者合作推动战略或管理变革的一个特例。 据知情人士透露，D’Amelio首次赢得Starboard的青睐，在Starboard反对医疗保险公司Humana的谈判桌上，当时D’Amelio是Humana的董事。 而Starboard与制药行业最著名的冲突，是反对BMS斥资740亿美元收购Celgene。Starboard认为，这笔投资收效甚微。但最终，Starboard该行动未能成功。 2 二次“倒戈” 空白的电子邮件，加上一连串电话，将一场秘密活动公之于众。 然而，同样突然的是，D’Amelio和Read很快又撤回了对Starboard计划的支持，并威胁要取消这支80亿美元基金有史以来第二大的投资，以及依托其头寸获得的奖金。 10月9日，两位前高管表示，他们现在“全力支持”Bourla、他的管理层和董事会。形势又回到了辉瑞的有利位置。 Starboard首席执行Jeff Smith随后指责辉瑞使用欺诈手段，迫使Read和D’Amelio撤回支持。他声称，辉瑞已经联系了二者，并威胁，除非他们撤回对Starboard的支持，否则将采取法律行动并追回赔偿金。 Smith表示，如果辉瑞董事会成员知道这些威胁，那就相当于“明显违反信托责任”，并呼吁他们成立一个特别委员会，“干净地”调查这一指控，追究相关人员的责任。 “我们认为这种行为非常不恰当、明显不道德，严重违反了信托义务。”Smith直言。福布斯曾将他描述为“美国企业界最令人畏惧的人”。 《金融时报》报道，在一位认识Read和D’Amelio、但并未参与Starboard跟辉瑞之争的业内人士看来，这些动荡的事件加起来，可以说是“华尔街历史上激进投资者运动中最糟糕的第一周”。他认为，两位前高管“已经陷入困境”，并担心成为报道的焦点。 另据了解他们想法的人士透露，Read和D’Amelio本以为董事会对Bourla有异议，但事实并非如此。该人士对Smith的指责不屑一顾，觉得他孤注一掷，试图在公司首席执行官和董事会之间制造分歧，“但似乎并不存在”。 前任高管与激进投资者合作的情况并不多见，通常伴随着风险和反转，不过如此戏剧性的爆发，却是前所未有的。 3 葫芦里的药 Starboard持股情况公布后的三天内，辉瑞股价上涨超过5%，表明部分投资者对重组前景持欢迎态度。 但是，10月10日，随着华尔街消化了Read和D’Amelio的突然转变，并试图弄清楚Starboard下一步将采取什么行动，辉瑞股价出现回落。 知情人士透露，在D’Amelio出现电子邮件失误之前，Starboard一直计划在10月22日的激进投资者年会上，全面公布其最新活动。 Starboard的观点是，尽管在COVID-19期间从其疫苗和抗病毒药物中获得了920亿美元的收入，辉瑞却迷失方向，高估市场对相关产品的需求，并在700亿美元的并购交易狂潮中，浪费了这笔意外之财。 430亿美元收购Seagen至今仍被一些投资者不看好，而10月里，辉瑞也决定自愿将其镰状细胞病药物Oxbryta从全球市场撤出，这款产品是2022年花费54亿美元收购Global Blood Therapeutics的关键资产；辉瑞还终止了第二种RSV抗病毒药物的开发，该药是从2022年5.25亿美元收购ReViral获得的。 Starboard提出的改组计划，列在一份总计超过50页的文件中，Smith和Starboard合伙人Patrick Sullivan在错误的电子邮件中抄送了这份文件。他们原本计划在10月16日的会议上通知辉瑞管理层，然后再提交给多方股东。 尽管Read和D’Amelio退出了支持行动，可Smith措辞激烈的信函表明，辉瑞仍必须做好斗争和重新评估的准备。一些行业观察家认为，这一时刻已经到来很久了。 古根海姆证券分析师Vamil Divan表示：“辉瑞在COVID-19期间取得成功后，一直在努力寻找立足点：激进投资者的举动就可能让对话变得更加紧迫。” 无论如何，Bourla和他的首席独立董事Narayen将在10月16日与Smith和Sullivan会面，届时会有更多的细节公布。 4 一个新辉瑞？ 华尔街投资者一直渴望辉瑞做出改变。问题是，即使在Read和D’Amelio二次“倒戈”之前，不少分析师和股东们就对典型的激进投资者策略是否能对辉瑞起到作用表示怀疑。 在Bourla的领导下，这家制药商剥离了消费者健康部门，并提出削减55亿美元的成本，以应对收入的暴跌。而收购狂潮留下的债务，也限制了其进行有前景的Biotech收购的能力。 “没有唾手可得的果实。如果一家公司过度支出，你可以阻止它过度支出。如果一家公司有太多的脂肪，你可以削减脂肪。”一位前十大投资者表示，辉瑞的情况并非如此，Starboard的行动不太可能带来太大改变。 辉瑞面临的关键长期挑战，是其产品线能否结出硕果。尤其是股东们正在关注，该公司去年完成的收购Seagen的交易，是否能如约在2030年前推出八款重磅药物，以及辉瑞能否凭借实验性药物danuglipron在利润丰厚的减肥药市场站稳脚跟。 与此同时，辉瑞还在市场上寻找新的研发主管——长期担任公司首席科学官的Mikael Dolsten将在今年年底离职。 虽然开局不顺，Starboard的行动正利用股东对Bourla的强烈不满情绪。Bourla曾在辉瑞任职多年，从动物保健部门一路晋升，并于2019年成为首席执行官。Starboard剩下最明显的筹码，就是推动董事会代表或管理层变革。 外界对出生于希腊的Bourla有两种截然不同的描述。第一种是，作为一名商业领袖，他推动了mRNA疫苗，帮助结束了这场大流行，然后将资源投入到ADC等充满前景的药物开发新领域。 至于第二种，则批评Bourla是一位心不在焉的首席执行官，将公司押注于COVID-19上，后来却江郎才尽——他在世界经济论坛和联合国大会上获得了世界各国领导人的赞誉，却对股东日益增长的不满视而不见。 10月10日，在参加了任期内最离奇的董事会会议后，Bourla登上了一架私人飞机离开爱尔兰。接下来，Bourla会以什么样的姿态参加与Starboard的对决，可能决定他和辉瑞的命运。 参考资料： 1.Starboard plotted a campaign against Pfizer’s chief. Then a blank email dropped in his inbox 2.作为首家年营收破千亿的药企，辉瑞仍需回答“然后呢？”；同写意 3.辉瑞CEO：两面神，敞开神庙大门；同写意 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

TIS2024第四届细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看40+重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票） 引言：7月13日，据Street Insider报道，传奇生物近日收到并购邀约，并聘请投资银行Centerview Partners帮助其董事会审查收购要约和其他选择。在去年底阿斯利康12亿美元收购亘喜生物的交易中，Centerview Partners是亘喜生物的独家财务顾问，促使最终交易溢价62%。受此消息影响，截至当日美股收盘，传奇生物股价涨超12%，市值达99.11亿美元。按照业内猜测，以30%-50%的溢价来算，此次交易收购价或将在130亿-150亿美元之间。这或将促成截至目前中国最大biotech并购案的诞生。 CAR-T细胞疗法概述 CAR-T 概念：CAR-T 细胞，即嵌合抗原受体 T 细胞，是一种通过基因改造的免疫细胞，可主动追踪和消灭血液系统恶性肿瘤。通过引入 CAR 基因，T 细胞获得了识别癌细胞的能力，从而实现了高度特异性的靶向攻击。经典的嵌合抗原受体CAR（chimeric antigen receptor）往往由单链抗体、铰链区、跨膜区、胞内信号结构域顺序连接组成。 CAR-T细胞结构 CAR-T细胞治疗通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而实现了高度特异性的靶向攻击，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。这种治疗方法已在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤中取得成功，为患者带来了新的希望。 CAR-T细胞作用机制 CAR-T发展历程：CAR-T细胞疗法自上世纪 80年末由 Gross 等提出，至今已有 30 余年的发展历程。随着 CAR 胞内结构域改进，历经五代技术更迭，目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah，Gilead/Kite公司的Yescatra、Tecartus等，第三、四、五代 CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。 1986年，Steven A. Rosenberg 第一次在一位晚期的黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里发现小部分肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）于是，Rosenberg 将分离出来的T细胞进行体外扩增，极大的增加其数量，然后再回输到患者体内，并在回输完成后分次给患者注射大剂量IL-2来增强效应性T细胞的杀伤力，结果发现，这种治疗方法的有效率达到了40%。后来，这种疗法被称为过继性细胞免疫疗法，并基于此发展了后来的LAK细胞疗法。 1993年，以色列科学家Zelig Eshhar想到，与其被动等待APC找到肿瘤抗原，为什么不主动给T细胞装上一个能够识别肿瘤细胞特异性抗原的受体，基因工程技术的发展使得这种想法具有了可操作性。Eshhar首先找到一个合适的TAA，然后给T细胞装上对应的scFv，他将这种经过基因修饰的T细胞叫做T-bodies，这就是CAR-T的雏形。然而，因为缺乏共刺激信号，T细胞往往会未老先衰，所以第一代CAR-T的试验基本上是失败的。 2003年宾夕法尼亚大学的 Carl H. June 团队最终在CAR-T的治疗和应用上拔得头筹。他们设计了以CD19为靶点，4-1BB做共刺激结构域的第二代CAR-T。 2012年，6岁女孩Emily Whitehead在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，加入了诺华CTL019疗法的 I 期临床试验。由此，Emily成为了第一个CAR-T疗法治愈的儿童白血病患儿，她的例子也让CAR-T疗法瞬间受到了极大的关注。 2017年衍生的CTL-019疗法获得FDA批准后成为全世界第一个上市的CAR-T产品—Kymriah CAR-T细胞疗法竞争格局 市场空间：自 2017 年 CAR-T 产品首次获批上市以来，全球 CAR-T 治疗的市场规模一直在迅速扩大。重磅产品 Kymriah 及 Yescarta 销售的快速增长已证实 CAR-T 在治疗各种血液恶性肿瘤方面的疗效和可行性，有望推动更多针对其他适应症的 CAR-T 疗法的开发，开辟新的市场机会。 由于CAR-T细胞疗法在治疗血液瘤方面未被满足医疗需求的巨大潜力以及该疗法的可负担性提高等因素，据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市根据 Frost & Sullivan 预测，2024年全球 CAR-T 市场将达到约 66 亿美元（2019 年~2024 年的复合年增长率为 55.0%）；2030 年将达至 218 亿美元（2024 年~2030 年的复合年增长率为 22.1%）。 上市及在研药物：目前，NMPA共批准了两款 CAR-T 产品上市（阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液）。据Frost & Sullivan预测，2021年中国 CAR-T 的市场规模约为人民币 2 亿元，2030 年将增至人民币289 亿元，2022 年至 2030 年的复合年增长率为 45.0%。 截至2023年3月共有8款CAR-T产品上市。其中，6款为CD19 CAR-T产品，2款为BCMA CAR-T产品，适应症主要集中于血液瘤领域，实体瘤CAR-T尚待突破。另有3款NDA中 已上市CAR-T药物 正在NDA上市药物 截至2023Q1，CAR-T在研项目累计1332个。有435例处于临床前阶段，8例正在申报临床。877例正处于临床阶段，其中，604例处于I期临床，213例处于I/II期临床，55例处于II期临床，4例处于II/III期临床，1例处于III期临床。另有4例正在申请上市，8例已经成功上市，上市项目均针对血液瘤。 在研CAR-T项目及热门靶点 产业链图谱：CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为流式细胞仪等设备，用于T细胞分离、活化、培养等步骤的试剂及耗材以及细胞因子等原、辅料生产商。中游为CAR-T疗法的研发；下游为细胞治疗的临床试验开展阶段。最终将CAR-T产品销售给血液瘤、实体瘤等癌症患者。 CAR-T细胞疗法机遇与挑战 挑战： 1．缺乏肿瘤特异性靶抗原 CAR-T 疗法的有效性主要依赖于对肿瘤相关抗原（TAA）的识别。不同于血液肿瘤常见的 CD19、BCMA 等靶点，在实体瘤中很难发现特异性的 TAA，大多数 TAA 不仅在癌细胞表面高度表达，也在正常细胞上表达，因而 CAR-T 疗法面临着攻击正常细胞的“脱靶效应”（on-target，off-tumor）困境。实体瘤细胞的抗原异质性是限制靶点选择的又一关键因素，单靶点的 CAR-T 产品难以根除同一肿瘤病灶中的所有肿瘤细胞。 2．T 细胞的转运及肿瘤浸润障碍 消除实体瘤的关键是将 CAR-T 细胞转运至肿瘤细胞表面，以便与靶抗原结合并发挥杀伤作用。但实体瘤所处的微环境极其复杂，对 CAR-T 细胞的浸润、活性及功能有不同程度的抑制。实体瘤微环境中高度异常的血管和基质结构被认为是阻碍 CAR-T 细胞浸润的关键因素。与正常组织相比，肿瘤血管常呈不规则形状并伴有不同程度塌陷，且肿瘤基质更为致密，两者共同形成的物理屏障导致 CART 难以到达肿瘤部位发挥功能。 3．抑制性的肿瘤微环境 即便 CAR-T 细胞能到达实体瘤部分，其功效也会因肿瘤免疫微环境（TME）的免疫抑制作用而大幅降低。首先，TME 中存在着一些抑制因子（PGE2、TGF -β、IL-6 和 IL-10 等），可抑制进入肿瘤内部的 CAR-T 细胞的活性。同时，TME 中的抑制性免疫细胞等，也可生成一些免疫抑制分子。此外，肿瘤细胞还能够通过上调表面抑51制受体，如程序性死亡配体-1（PD-L1）等，利用内在的负调控机制来降低 CAR-T 细胞活性，导致 TME 中的免疫耐受。最后，肿瘤细胞糖酵解使肿瘤微环境呈现缺氧、酸性和营养缺乏的状态，使得CAR-T 细胞更加难以存活，导致T细胞耗竭。 机遇： 1.多靶点CAR-T疗法 即T细胞同时表达2个或以上受体，两者各自发挥功能或协同发挥功能，可一定程度上提高抗原覆盖率、克服抗原逃逸，提高靶抗原特异性和持久性，一种抗原丢失后仍能保持肿瘤杀伤能力。 2.T细胞亚群选择 目前的生产工艺，通常使用来自患者的一群功能不同的异质性T细胞。然而，有实验表明某些T细胞亚群可能比更有效，比如γδT细胞提供第一道更快速的防御线，CD26highCAR-T细胞能分泌更多的细胞因子水平，中央记忆T细胞更具持久性等等，因此，优选T细胞类型也是CAR-T疗法的创新方向。 3. 拓展其他疾病领域的应用 Georg Schett团队于2021年和2022年先后报道了靶向CD19的CAR-T细胞用于治疗SLE的积极结果，为CAR-T敲开了通向自免的大门，同时也有研究者在探究基于CAR的细胞疗法治疗自免、纤维化疾病、代谢性疾病（如糖尿病）的可能。 参考：西南证券，公司官网，医药魔方等 声明：本文仅代表作者个人观点，不构成投资和立项建议。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”领取免费参会名额！