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目前中国已获批上市的流感疫苗至少有十余款,在接种率瓶颈下,除了鼻喷流感疫苗和亚单位流感疫苗外,其余流感疫苗在工艺、保护效果上的同质化严重(内卷),即呈现无细胞生产、无创新佐剂、无重组工艺、无高剂量的特点,指南也没有针对人群的优先使用推荐。
目前企业对流感疫苗的研发可能存在两种分歧:价格战下继续开发雷同疫苗可能卷不动了,开发其他创新疫苗的思路在何方?
对于一款全球服役了数十年的疫苗来说,流感疫苗在中国还很年轻,远远未到“躺平”的时候。改进流感疫苗效果可能会有助于打破现有的价格战僵局,尤其是在后疫情时代公众对疫苗有效性期望更高的情况下,并有望加快实现流感疫苗的市场分层。
近日Vaccine发表了一项关于未来几年流感疫苗研发方向或思路的综述,为我国流感企业走出内卷可提供思路借鉴。内容摘选如下:
当前流感疫苗市场现状
目前可用的流感疫苗的年有效性通常在<20%-60%之间,疫苗类型、剂量和佐剂的加入会影响疫苗在不同目标人群中的效果。如果疫苗株与流行毒株没有表现出高度的抗原相似性,那么在推荐疫苗株后(北半球季节为 2 月,南半球季节为 9 月)出现季节性流感病毒“漂移”也可能降低疫苗有效性。
在既定的流感流行季,有效性通常因流感病毒亚型/谱系而异,尤其是H3N2亚型,它在疫苗病毒中往往表现最差,甚至在单个季节内H3N2病毒的不同系统发育亚群或变体之间可能存在有效性差异。此外,人群中不同的免疫力和/或既往通过疫苗接种或自然感染暴露于流感病毒,可能会影响流感疫苗的有效性。
全球季节性流感疫苗市场很稳定,2022 年各国采购了约7.6 亿剂,中低收入国家使用受限,主要由中高收入国家使用。目前的流感疫苗制造商不一定受到市场的激励来增加现有疫苗的产量,比如2019 年季节性流感疫苗的最大年生产能力为15 亿剂,但同年全球分发约5.31亿剂流感疫苗就侧面说明了这一问题。据估计,2024 年全球需求量为 8.5 亿剂。
由明尼苏达大学传染病研究与政策中心(CIDRAP) 领导的流感疫苗研发路线图 (IVR),该路线图是29个国家的100 多个利益相关者合作的结果,开发了通用流感疫苗技术布局。
左侧蓝色象限为增强型季节性流感疫苗路线,右侧紫色象限为下一代流感疫苗技术路线。
什么是增强型季节性流感疫苗?
旨在改进传统标准剂量流感疫苗的任何流感疫苗,包括持久性、功效、保护范围或规划适用性,增强型季节性流感疫苗和下一代流感疫苗都被认为是改进的流感疫苗。
增强型季节性流感疫苗:基于目前获得许可的传统流感疫苗(即针对来自流行的季节性流感病毒的HA的基于鸡蛋和细胞的灭活疫苗和LAIV 疫苗)的技术和方法的任何流感疫苗商品,该类疫苗商品通过佐剂、剂量或制造工艺(即重组技术)进行了增强,以提供比传统标准剂量季节性流感疫苗更高的免疫原性、疗效和/或有效性。
佐剂在内的佐剂灭活流感疫苗:主要是CSL公司生产的MF59佐剂的流感疫苗;
高剂量灭活流感疫苗(与标准剂量疫苗相比,每种毒株的HA含量更高):主要是Sanofi生产的高剂量剂型的Fluzone。
重组季节性流感疫苗:重组HA蛋白流感疫苗(RIV,例如Sanofi的Flublok、Supemtek,昆虫细胞干状病毒表达)、病毒样颗粒疫苗 (Cadiflu-S,仅印度)。
HA = 血凝素;IIV = 灭活流感病毒;LAIV = 流感病毒减毒活疫苗;N/A = 不适用;SAGE = 战略咨询专家组。
目前证据显示,高剂量和佐剂IIV可为65岁以上的成人提供更好的保护,其次是基于细胞的IIV和RIV。
什么能称为下一代流感疫苗?
下一代流感疫苗,是指在设计中使用与当前许可疫苗不同的方法或技术的任何疫苗商品,主要目标是引发更好的免疫反应,或者比目前获得许可的流感疫苗更有效,或者至少表现出不劣于目前许可的流感疫苗。包括:
通用流感疫苗:对甲型和乙型流感病毒的任何流感毒株具有保护作用,与亚型、变化或漂移无关。
广谱保护的流感疫苗:对多种流感病毒具有保护作用,但不符合通用疫苗的标准:亚型特异性(例如,仅 H1 型)、单个组中的多个子类型、泛组(所有 1 组或 2 组甲型流感)、所有乙型流感病毒。
下一代季节性流感疫苗: 疫苗包含基于 WHO 推荐菌株的配方和/或专为季节性保护而设计的疫苗,比目前批准的季节性流感疫苗提供更好(更持久或更有效)的季节性流感疫苗,使用较多工艺为基于mRNA平台的流感疫苗。
Moderna的mRNA-1010的最新3期试验结果表明,与获得许可的标准剂量疫苗对照相比,甲型和乙型毒株的GMT和血清转化率更高。与增强型季节性流感疫苗(Fluzone High-Dose)相比,mRNA-1010还在老年人中诱导更高 (甲型流感毒株和 B/Victoria)或类似 (B/Yamagata) 的HAI滴度。
辉瑞的3期四价mRNA 候选疫苗与获批流感疫苗相比表现出非劣效性,针对甲型流感表现出更好的免疫原性终点。
与其他呼吸道疾病联合的流感疫苗: 包含流感成分和另一种呼吸道病原体的疫苗,Novavax、Moderna 和 Pfizer 正在开发SARS-Cov-2/流感联合候选疫苗,且均处于III期阶段。此外辉瑞和Moderna 都在开发SARS-CoV-2/流感和RSV/流感mRNA联合疫苗,目前三种组合产品正处于3期试验中。
数据显示,辉瑞的SARS-CoV-2和流感候选疫苗联合疫苗在所有疫苗匹配毒株中,相对于已获批的四价流感疫苗,其HAI GMT比值均大于1。对于所有四种流感疫苗株,相对于获得许可的四价流感疫苗,Moderna的mRNA-1083 在 50-79 岁成人中的HAI GMT比率同样大于1。
(A)每个疫苗平台在临床开发中所有下一代流感候选疫苗中的份额
(B)按疫苗平台划分的通用或广泛保护性、下一代季节性和联合流感疫苗的候选疫苗数量
(C)正在或已经完成I/II/III期临床试验的候选疫苗数量。
下一代进入临床试验的候选季节性流感疫苗几乎是正在开发的通用或广泛保护产品的两倍,技术路线主要集中在mRNA领域。三种下一代季节性产品正处于 3 期临床试验中,特别是辉瑞的四价流感modRNA 疫苗、Moderna的 mRNA-1010以及Novavax和Emergent BioSolutions的NanoFlu。
资料来源:Taaffe J, Ostrowsky JT, Mott J, et al. Advancing influenza vaccines: A review of next-generation candidates and their potential for global health impact. Vaccine. 2024 Oct 5;42(26):126408. doi: 10.1016/j.vaccine.2024.126408.
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近日,Vaccine刊载了关于2022年全球194个WHO成员国流感疫苗接种的国家政策研究文章,研究使用WHO/UNICEF免疫联合报告表(JRF)中的数据来描述国家流感疫苗的供应、政策和疫苗接种超额情况,各国每年都会向JRF自行报告其疫苗接种数据,该表由WHO区域办事处审查。
2019年,世卫组织启动了2019-2030年全球流感战略,该战略鼓励扩大季节性流感预防和控制政策和计划,重点是季节性流感疫苗接种,倡导在全球范围内增加季节性流感疫苗的获取和使用。2022年考虑到最新证据和SAGE建议,WHO发布了一份关于季节性流感疫苗接种的最新立场文件,建议所有国家应考虑为卫生工作者、患有合并症和基础疾病的人、老年人和孕妇实施季节性流感疫苗接种规划。
各国在2023年3月1日至2023年10月23日期间报告了季节性流感疫苗接种数据。报告的数据反映了2021-2022年北半球/2022年南半球流感季节,具体取决于国家情况。
流感疫苗的可及性
2022年,74%的WHO会员国(143/194)的公共和/或私营部门提供季节性流感疫苗。欧洲区域的所有国家和美洲区域的几乎所有(91%,32/35)国家都提供了流感疫苗,非洲区域只有30%的国家报告有季节性流感疫苗可供使用,西太地区为74%(20/27),东南亚为82%(9/11)。流感疫苗的供应量随着世界银行各国收入状况的增加而增加,从低收入国家的 19%增加到高收入国家的95%。
在全球范围内,在有疫苗可用的143个国家中,有99个国家(69%)报告了流感疫苗剂量分发的数据。这些国家报告称,2022年共分发了约4.5亿剂季节性流感疫苗,几乎是2014年报告分发剂量的两倍。在JRF中,各国报告了2014年分发了约2.3亿剂季节性流感疫苗,2018 年分发了2.76亿剂。
流感疫苗覆盖范围
194个会员国中有64个(33%)报告了至少一个WHO建议的重点群体的覆盖率数据。流感疫苗接种覆盖率数据最常报告给老年人、卫生工作者和孕妇。109 个国家/地区建议老年人接种流感疫苗,但只有54个国家/地区提供了这一优先群体的覆盖率数据。同样,101个国家建议卫生工作者接种季节性流感疫苗,93 个国家建议孕妇接种季节性流感疫苗。然而,只有42个国家提供卫生工作者的覆盖率数据,40个国家报告了孕妇的覆盖率数据。
2022年,13个国家实现了世界卫生大会75%老年人覆盖率的目标,2014年只有2个国家实现了这一目标。13个国家中,4个是高收入国家,6个是中高收入国家,2个是中低收入国家,1个是低收入国家。
流感疫苗产品选择
在2022年报告提供季节性流感疫苗的143个国家中,有116个国家报告使用灭活流感疫苗(81%)。其中,28个国家报告仅使用三价流感疫苗(TIV),68个国家报告仅使用四价流感疫苗(QIV),20个国家报告同时使用三价流感疫苗(TIVs)。
由于B/Yamagata多年来一直没有传播,世卫组织鼓励各国采购和管理三价流感疫苗。29个国家(20%)报告使用佐剂疫苗,22个国家(15%)报告使用高剂量疫苗。25个国家(17%)报告使用了减毒活流感疫苗。北半球和南半球配方分别有76个国家和25个国家使用;11个国家同时使用了这两种配方,31个国家报告有季节性流感疫苗可用,但没有描述所使用的配方。国家接种政策和接种优先群体
虽然143个国家报告有季节性流感疫苗可用,但其中15个国家尚未制定国家季节性流感疫苗接种政策。在全球范围内,128(66%)个WHO会员国在2022年制定了季节性流感疫苗接种政策。
相比之下,74个国家报告在2006年制定了季节性流感疫苗接种政策,115个国家报告在2014年制定了政策。世卫组织所有区域和世界银行所有收入群体都制定了国家季节性流感疫苗接种政策。68个国家报告了公共部门政策,53个国家为公共和私营部门制定了政策,2个国家为私营部门制定了政策;5个国家没有说明其政策适用于哪些行业。季节性流感疫苗接种政策在美洲区域、东地中海区域和欧洲区域以及高收入和中高收入群体中更为常见。
194个世卫组织会员国中,57%建议卫生工作者在2022年接种疫苗,57%建议慢性病患者接种疫苗,56%建议老年人接种疫苗,53%建议孕妇接种疫苗。这比2014 年有所增加,当时47%的WHO会员国建议医护人员接种疫苗,46%的会员国建议为慢性病接种疫苗。
2022年,超过40%的国家建议6个月以上的儿童接种季节性流感疫苗,而 2014 年这一比例为28%。2022年,16%的国家报告普遍建议接种季节性流感疫苗,而2014年这一比例为11%。并非所有报告有季节性流感疫苗接种政策的国家都提供了建议接种疫苗的优先群体清单。
各国还报告说,84个国家流感政策包括对长期护理机构居民和/或旅行者(54个国家)的建议,43个国家为其他群体的疫苗接种提供了建议。各国经常以公开文本形式提及的建议包括:急救人员(如警察和消防员)和/或必要人员(如一线工作人员和基本服务);与家禽、猪或其他农场动物接触的员工,包括兽医员工;与免疫功能低下或有流感并发症风险的人同住或照顾他们的人;军人;以及机组人员和公共交通或入境口岸工作人员。
作为每年产量第二大的疫苗市场,全球近四分之三的地区都有季节性流感疫苗。然而,15个国家(主要是被归类为高收入国家)使用了超过75%的采购流感疫苗剂量。虽然高收入国家是季节性流感疫苗的最大用户,但中低收入国家对这种疫苗的兴趣日益浓厚。
各国通过JRF提供的数量约占Palache等人2023 年分析中记录的剂量的一半(2021 年在全球分发了近8亿剂流感疫苗)。JRF中报告的剂量严重低估了全球流感疫苗的总使用量,因为44个国家没有报告具体数量。
文献来源:Goldin S, et al. Vaccine. 2024 Sep 18;42(26):126274. doi: 10.1016/j.vaccine.2024.126274.
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今年的流感季不寻常。
8月27日,赛诺菲方面称因效价问题决定暂时停止旗下巴斯德流感疫苗在中国的供应和销售。具体原因是:观察到2024-2025年流感季节的流感病毒裂解疫苗凡尔灵(3价) 、凡尔佳(4价)的效价(疫苗产生预期生物效应的相关参考数据)呈现下降趋势。
赛诺菲作为疫苗巨头,在国内流感疫苗市场上占有一定规模。2024年上半年,3价流感疫苗的批签发中,赛诺菲占比18%;4价流感疫苗的批签发中,赛诺菲占比15%。
“这次召回是近几年来中国疫苗市场上难得一见的情况,”业内人士向动脉网表示,“可以说让各地疾控都有些措手不及,也让社区医院、接种门诊等感到棘手,很多接种过巴斯德的人群都前来问询解决方案。”
今年的“流感潮”来势汹汹:仅2024年6月全国法定传染病报告中,流感的发病数就已达到314709例,与去年同月的65289例相比激增6倍,而6月还并非流感的高发季节。一般来说,每年9月份开始进入流感疫苗接种季,和往年相比,今年流感疫苗接种时间提前了不少。
除此之外,今年是流感疫苗普遍降价的第一年。今年5月,国药集团率先将流感疫苗的价格降低到了百元以下,下属的长春所、武汉所、上海所四价流感病毒裂解疫苗中标价格从128元/支降到88元/支。随后,华兰疫苗、科兴生物、金迪克生物等流感疫苗厂商在6月陆续宣布降价。无论自愿还是非自愿,流感疫苗厂商都加入了这场价格战争。
告别进口苗之后的“混战”流感季,谁能占优?
告别进口苗之后
赛诺菲巴斯德旗下流感疫苗宣布暂停供销当天,华兰疫苗应声涨停。此前受流感疫苗普遍降价及可能的业绩不佳影响,华兰疫苗在8月26日之前的股价一度跌到历史低点。
华兰疫苗表示,目前已进入流感疫苗接种旺季,赛诺菲流感疫苗的缺位客观上会产生流感疫苗缺口,对其他疫苗生产企业形成利好。2024年上半年,华兰疫苗流感病毒裂解疫苗批签发占比达66.38%,在流感疫苗市场占据绝对领先的地位。
赛诺菲巴斯德旗下的3价凡尔灵在1996年被引入中国,4价凡尔佳则于2023年2月在国内获批。2018年时,3价凡尔灵也发生了因部分批次流感病毒裂解疫苗效价有下降趋势被赛诺菲召回的事件。但在当时,国内流感疫苗厂商不论是产能还是产品都没有充分的竞争力,整个流感疫苗市场也处于非常初期的阶段,召回事件对并未对赛诺菲巴斯德之后在国内的销售产生太大影响。
而现在,国内流感疫苗市场格局已经发生巨大变化。
一方面,华兰、科兴等疫苗厂商已经主导流感疫苗市场,同时其他国内裂解4价疫苗产品众多,且今年降价后更具性价比优势,例如华兰4价疫苗终端接种费用在100元上下,巴斯德一般在150元上下。
另一方面,国产疫苗出现了裂解疫苗之外的选择,如百克生物的鼻喷3价疫苗,以及中慧生物的亚单位4价疫苗。鼻喷减毒活疫苗可以诱发更广泛的免疫反应,而且在幼儿、学龄儿童的免疫反应较成年人好,可能更具优势。而亚单位疫苗属于第三代灭活疫苗,进一步去除病毒内部蛋白,临床证实相比于前两代具有更好的安全性。
“今年流感季巴斯德退出了,这对明年巴斯德的销量甚至准入有什么影响,我们现在不好判断。”前述业内人士认为,进口苗接下来参与国内流感疫苗市场竞争或将变难。
不可否认的是,在召回动作之前,巴斯德作为进口苗,仍然受到很多接种人群的青睐,尤其是很多家长为儿童接种流感疫苗的首选。
但从巴斯德让出来的市场份额可能未必会落到国产裂解疫苗上。在社交平台上可以观察到,很多原本计划巴斯德疫苗的人群,开始询问亚单位流感疫苗的接种事项。
门诊机构也有类似体感。一家连锁医疗门诊品牌负责人表示:“在巴斯德召回后,我们的渠道并未发现华兰、科兴等疫苗接种有显著增加,明显提升的其实是中慧生物的亚单位4价疫苗。仅仅是在27日当天,我们旗下的一家门诊就完成了100多剂次的亚单位4价接种。”
亚单位4价是当下国内价格最贵的流感疫苗,中慧生物的慧尔康欣目前是此类别国内首款且唯一的产品,于2023年底获批签发上市,具体分类为1.4类——含新抗原形式的多价疫苗,在抗原形式上区别于既往已上市的4价裂解流感疫苗。中慧生物供货价为319元,终端接种费用在350元上下,有些地区或渠道的费用更是接近400元。
“会选择巴斯德的人群,不会觉得100元的流感疫苗和300多元的流感疫苗在花费上有多么大的差别,”该负责人讲到,“从我们和用户直接接触的反馈来看,用户更关注流感疫苗的效果和安全性。介绍各种流感疫苗特点后,用户往往会很快、很自然地决定接种亚单位4价。”
“鼻喷疫苗在接种形式上也有一定优势,也是很多用户的选择,只是目前接种人群限定在3至17岁。因此,我个人认为今年获益最明显的,可能是亚单位4价流感疫苗。”
增量市场,或许不该价格战
巴斯德的“偶然退出”后,用户的反应与选择显示出了一个可能的问题:在流感疫苗这个以自费为主的增量市场,低价走量或许不是最佳策略。
流感疫苗属于二类苗,需要群众自费接种,部分产品可使用医保付费,也有一些地方会推出政策,如为老年人群提供免费名额以鼓励接种。
尽管需自费被认为是国内流感疫苗渗透率始终不高的原因之一,但是自费市场培育的用户大概率不会过于对价格敏感。
上述门诊机构相关负责人称:“很多用户选择流感疫苗时,不会关注谁降价了更多,而是会看有没有效果更好的产品能用。也就是说相当一部分人群会追求最新、最贵的流感疫苗产品,反倒不是所谓性价比最好的产品。”
现如今的国内流感疫苗,产能不是问题。华兰疫苗拥有 1 亿剂 4 价流感疫苗产能,金迪克拥有 1000 万人份四价流感疫苗产能并在建设 3000 万人份的新车间,百克生物拥有 1440 万支冻干鼻喷流感疫苗产能并等待验收 1000 万人份鼻喷流感减毒活疫苗(液体制剂)的车间。
反而是从各家产品来看,国内流感疫苗供给过剩。目前,国内布局流感疫苗的企业有华兰疫苗、金迪克、百克生物、智飞生物、康泰生物等近20家。华兰生物在2023年年报中也提及,四价流感疫苗的竞争对手不断增多,竞争加剧可能导致企业销售费用增加,存在毛利率进一步下降的可能。
原上海市疾病预防控制中心免疫规划科主管医师陶黎纳此前接受媒体采访时称,四价流感病毒裂解疫苗的竞争非常激烈,降价也在情理之中。只是,中国流感疫苗的接种率常年没能突破4%,“降价很难把蛋糕做大”。
中国流感疫苗市场是一个毫无争议的增量市场,根据华兴证券的测算,中国流感疫苗市场规模将由2020年的64亿元增长至2025年的197亿元。
但是,对市场规模的预期最终要来自接种率的提升。中国2022-2023年流感季接种率3.84%,远远低于欧美发达国家平均约50%的市场渗透率。美国2021-2022年的流感季,6个月至17岁的儿童接种≥1剂流感疫苗的比例为57.8%,18≥岁的成年人流感疫苗接种覆盖率为49.4%,65岁以上的老年人流感疫苗接种覆盖率则达到73.9%。
上半年流感疫苗厂商的集中降价,业内普遍认为并非出自厂商完全自愿。这波降价潮,不是流感疫苗市场的“一声惊雷”,反而是行业在沉闷地加剧同质化内卷。
“中国流感疫苗市场规模还是受限于渗透率,和发达市场相比,可及性有较大差距。”有从事疫苗营销的人士向动脉网表示。
例如在美国,大多数连锁药房和许多独立药房都提供流感疫苗接种服务。常见的连锁药房包括CVS、Walgreens、Rite Aid等,且接种服务无需预约,方便用户随时接种。虽然流感季节通常在秋冬,但许多药房全年都提供疫苗接种服务,而不必等“流感疫苗开打”。
此外,美国绝大多数商业健康保险计划都覆盖流感疫苗。这是因为平价医疗法案(ACA)要求大多数保险计划必须覆盖某些预防性服务,其中就包括流感疫苗。且商保大部分能实现流感疫苗100%覆盖,无需共付额。
流感疫苗的推广也对接种率有显著提升作用。5月,Vaccine发表了一项中国针对3138名老年人接种流感疫苗的瞬时干预研究,参与者为初始不愿意接种流感疫苗的老年人。瞬时干预指:在接种门诊的场景下,对推荐了但是不愿意接种者进行灵活应变的沟通,尽可能让对方感知到接种流感疫苗的益处,争取让老年人接种流感疫苗。这种瞬时干预将接种意愿提高了18.5%到79.8%,实际接种率提高了13.5%到53.9%。
当然,面对流感疫苗领域的增长困境,最需要的或许还是研发创新。此次亚单位4价疫苗对巴斯德的补位,说明市场需求多样化,并从侧面证明了中国流感疫苗市场的前景,也点出缺乏创新产品的现状。
根据中金研究数据,2022年海外流感疫苗市场中,Fluzon高剂量流感疫苗与Flublok重组流感疫苗占31%的市场份额,Flucelvax细胞培养流感疫苗也占据了10%的市场份额。与传统灭活疫苗相比,高剂量流感疫苗通常含有标准剂量疫苗4倍的抗原,具有更好的保护效果;重组疫苗通过更精确的抗原设计和更高的纯度提供更好的保护,安全性与传统疫苗相当或更好,是重要的疫苗创新升级方向;细胞培养疫苗在生产灵活性和可能的病毒匹配度方面有优势。而这几类疫苗产品在国内均无上市产品。
事实上,流感疫苗是非常复杂的产品,在海外,各路创新流感疫苗正在重塑流感疫苗市场,并使流感市场不断扩容。赛诺菲、CSL、Moderna等疫苗企业均已将流感疫苗研发重心转向重组蛋白、mRNA等非蛋类流感疫苗制造技术。国内市场目前仍以灭活流感疫苗为主,有个别企业正在开发细胞培养流感疫苗,但临床2期、3期产品大多扎堆在灭活裂解疫苗上。
全球通用流感疫苗进度(II/III期,截至2023年底),资料来源:盖茨通用流感疫苗基金会,中金公司研究部
“中国流感疫苗的出路,是研发平台路线更新、抗体效果更好的流感疫苗,而不是在裂解流感疫苗赛道上拼命卷,更没有必要追求低价路线。”
参考资料
1.中金 | 疫苗行业系列报告:创新流感疫苗重塑海外竞争格局:https://mp.weixin.qq.com/s/Z-gyi4oOlrtgFBLXbbJfIg
2.流感疫苗接种率,究竟困在哪里?:https://mp.weixin.qq.com/s/09ikGUtEZGxlt_yuXYg7Hw
*封面图片来源:神笔pro
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