A Phase 2, Open-label, Multiple Cohort, Single-arm, Multi-center Trial to Determine the Safety, Feasibility and Efficacy of JCAR015 in Adult Subjects With B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia.
This is a single-arm, multi-center, open-label, Phase 2 study to determine the efficacy and safety of JCAR015 in adult subjects with B-cell ALL. The study is divided into two sequential parts, Part A and Part B; subjects will be screened and will provide informed consent before initiating any study procedures in Part A of the study.
100 项与 Juno USA LP 相关的临床结果
0 项与 Juno USA LP 相关的专利(医药)
「重磅炸弹」药物(年销售额超 10 亿美元),往往具有「风向标」意义。2023 年,吉利德 Yescarta 以 15 亿美元销售额摘得 CAR-T 疗法领域桂冠,成为目前唯一销售额破十亿美元的 CAR-T 疗法。作为国内 CAR-T 疗法「尖子生」的传奇生物,通过联手强生取得了不俗表现,核心产品 Carvykti 在 2023 年以 276% 的增速实现销售收入 5 亿美元,今年有望成为「重磅炸弹」药物。国产 CAR-T 疗法正在加速崛起。近日,科济药业的泽沃基奥仑赛获 NMPA 批准上市,用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者,成为第五款在国内获批的 CAR-T 产品。当然,获批上市只是万里长征走完了第一步,之后还得谋划如何在国内市场开展商业化、如何加速出海等问题。传奇生物 Carvykti:下一个 CAR-T 疗法「重磅炸弹」?近年来,CAR-T 疗法进入加速商业化阶段,目前全球已有 10 款 CAR-T 疗法获批上市,其中吉利德、诺华和强生都率先吃到了「螃蟹」。已获批上市 CAR-T 疗法 2023 年全球销售额来自:Insight 人工整理(如有纰漏,请指正)作为最早的一批引路人,吉利德已有 2 款 CAR-T 疗法(Yescarta、Tecartus)获批上市,其中 Yescarta 已成为「重磅炸弹」药物,有着很好的示范意义。2023 年,吉利德的 Yescarta、Tecartus 分别实现 15 亿美元、3.7 亿美元的销售额,总计达到 18.7 亿美元,占海外上市的 6 款 CAR-T 疗法总销售额(37.14 亿美元)的 50.35%,占据 CAR-T 疗法市场的「半壁江山」,背后的商业策略值得借鉴。Yescarta 商业化的成功,除了疗效优异、产品定价有优势以外,还得益于抢占了市场先机,既是 FDA 批准的首款针对多线治疗后复发或难治的成人大 B 细胞淋巴瘤的 CAR-T 疗法,也是第一款申报 EMA 上市申请的 CAR-T 产品。尤其在全球市场的布局上,Yescarta 目前已在欧、美、日等超 30 个国家获批上市。再加上,Yescarta 一直在不断扩展适应症(大 B 细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤),以及采取提线策略,向前推进治疗线数、扩围覆盖群体,持续抬高市场天花板。随着全球市场的开疆拓土和市场需求强劲的推动下,Yescarta 自上市后保持快速放量态势,2021 年、2022 年、2023 年销售额分别为 6.95 亿美元、11.6 亿美元、15 亿美元。吉利德 CAR-T 细胞疗法布局来自:吉利德公司官网,兴业证券另一边,传奇生物和强生的牵手合作,为 CAR-T 疗法的商业化提供了新的思路。2017 年,金斯瑞生物科技子公司传奇生物与强生达成 Carvykti(西达基奥仑赛,Cilta-cel)的全球合作协议:双方将在全球范围内共同开发、生产、商业化,并共享开发成本、生产成本和盈亏(在大中华区市场,传奇和强生分别分担 70%/30%,在其他市场则分别分担 50%)。此外,传奇生物还收到 3.5 亿美元的首付款及分阶段支付的里程碑付款。这样的合作,对于双方来说都是共赢的局面:一则,通过吸引 MNC 巨头强生成为合作伙伴,传奇可获得现金流,有助于支持其进一步的研发活动和公司运营;二则,强生可将其在全球市场的资源和经验用于 Carvykti 的研产销,从而在全球范围内获利。西达基奥仑赛:前线 MM 临床试验来自:传奇生物投资者推介材料,华泰研究同吉利德 Yescarta 一样,传奇生物也采取提线策略,将 Carvykti 的适应症拓展至早期复发甚至一线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM),并且在全球市场开疆拓土,目前已在美国、欧盟和日本获批上市。此前,强生已向 FDA 提交 Carvykti 的补充 BLA 申请,用于 R/R MM 的二线治疗(即早期复发的治疗),PDUFA 日期为 2024 年 4 月 5 日。若成功获批,Carvykti 有望成为全球首款获批用于早期复发 MM 的 BCMA CAR-T,且适应症内人群将扩大两倍以上。两家公司的成功经验表明,在 CAR-T 疗法的商业化进程中,疗效和定价是基础,市场布局和合作模式则是关键。只有综合考虑这些因素,才能在竞争激烈的市场中脱颖而出。国产 CAR-T 疗法多元化布局海外市场有海外市场的布局思路,国内市场也有国内市场的商业策略。截至目前,国内已有 5 款 CAR-T 疗法获批上市,包括复星凯特从吉利德引进的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、信达生物/驯鹿医疗的伊基奥仑赛、合源生物的纳基奥仑赛和科济药业的泽沃基奥仑赛,涉及 3 种不同的适应症(大 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和 B 细胞急性淋巴细胞白血病)。尽管国产 CAR-T 疗法获批不多,却有着多元化的商业策略。例如,复星凯特是由复星医药和美国 Kite(吉利德旗下公司)成立的合营企业,专注于肿瘤细胞治疗产品的研产销,天然拥有大药企的背景。2017 年,复星凯特从 Kite 引进 Yescarta(FKC876,阿基仑赛),获得全部技术授权及中国的商业化权利、在中国进行本地化生产。药明巨诺由药明康德和 Juno 公司联合建立,同样有知名企业的背书,拥有 Juno 授权的 3 款血液瘤产品和优瑞科授权的针对实体肿瘤的 ARTEMIS antibody TCR 技术。其中,瑞基奥仑赛于 2021 年 9 月获 NMPA 批准上市,用于三线治疗 B 细胞淋巴瘤。在适应症的布局上,药明巨诺不仅持续拓展瑞基奥仑赛在血液瘤领域的二线、一线适应症,还布局了 3L FL、3L MCL、3L ALL 和 3L CLL 等多种疾病,尤其扩展至自免疾病,目前治疗中重度难治性系统性红斑狼疮(SLE)的新适应症已启动两项临床试验。针对瑞基奥仑赛,药明巨诺采取了降低生产成本、加入商业险及地方补充医疗的商业化策略,取得了不俗的表现,2022 年实现销售收入 1.46 亿元,同比增长 373%,2023 年上半年达 8770 万元,且销售毛利率持续提升。瑞基奥仑赛注射液业绩来自:同花顺 iFinD、粤开证券研究院除大药企下场布局外,也有一些国产企业选择牵手合作。例如,驯鹿生物携手信达生物共同研发伊基奥仑赛;科济药业将泽沃基奥仑赛(CT053)的国内商业化权益授予华东医药;信达生物与罗氏达成战略合作,通过使用后者的 2:1 双特异性 T 细胞抗体(TCB)和通用型 CAR-T 平台,联合开发了 Claudin18.2 靶向 CAR-T 疗法 IBI345 等多个细胞治疗管线。Biotech 将商业化权益交给大药企的模式,在创新药领域屡见不鲜。科济药业就泽沃基奥仑赛与华东医药达成 BD 合作后,可获得 2 亿元的首付款以及最高不超过 10.25 亿元的注册及销售里程碑付款,有利于支持其后续研发和公司运营。当然,作为以高昂价格闻名的 CAR-T 疗法,不可避免的面临价格战问题。在这方面,合源生物率先将自研的纳基奥仑赛定价为 99.9 万元/针,打破了 CAR-T 疗法以往超百万定价的门槛。不过刚于本月获批的泽沃基奥仑赛并未进一步降价,首发价格为 115 万元/针。结 语当前国产 CAR-T 疗法采取了不同的策略进行商业化布局,无论是拓展适应症范围,还是降低生产成本、打价格战,在国内市场的大战远未结束。然而,海外市场的商业化,要比国内市场更艰辛。以科济药业的泽沃基奥仑赛(CT053)为例,尽管早已在美国和加拿大开展Ⅱ期临床试验,积极布局海外市场,但由于 CMC 问题,目前包括 CT053 在内的多个管线已被 FDA 要求暂停临床试验。反观同样针对多发性骨髓瘤的传奇生物/强生 Carvykti,不仅率先在海外市场摘得果实,还有望成为年销售额超 10 亿美元的「重磅炸弹」。可见,对于国产 CAR-T 疗法来说,海外市场的商业化之路任重而道远。参考文献:1. 各家公司的财报、公告、官网;2. 兴业证券、华泰证券、粤开证券、德邦证券研报;封面来源:站酷海洛 Plus免责声明:本文为外部作者投稿,仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
导读前段时间,首个基因编辑疗法获美国FDA批准,而作为相关专利的拥有者,张锋的公司Editas Medicine将在未来几年内“躺”赚1亿美元。 作为基因编辑领域的明星学者,张锋的研究工作一直走在时代的前沿。 近日,张锋又推出一家基因编辑技术公司Moonwalk Therapeutics,作为一家初创公司,创立之初就募到了5700万美元。 事实上,包括这家公司在内,张锋参与创立的公司已有8家了,今天我们一起来盘点一下它们。01张锋的新公司,聚焦在表观遗传编辑今年1月,张锋、Grail和Illumina的前高管共同创立了一家公司——Moonwalk Therapeutics。Moonwalk获得了几家风险投资巨头的资金,包括Alpha Wave Ventures、ARCH Venture Partners、Future Ventures、Khosla Ventures、GV和YK Bioventures,目前已经筹集了5700万美元。在大量资金的支持下,该公司旨在开发针对各种疾病的治疗方法,特别是慢性和衰老相关的疾病。 与其他基因编辑技术公司不同,Moonwalk专注于表观遗传编辑,目标是开发一种不涉及切割DNA链的基因编辑形式,这些技术可以切割或切开DNA链,从而对基因进行永久性改变。 Moonwalk计划通过关注化学变化,来改变基因活性。比如说甲基化,打开基因,或去甲基化,关闭基因。 自2016年以来,张锋保持着“一年一家”的速度不断推出新的生物技术公司,且大多指向基因编辑、碱基编辑等领域,目前已经推出了8家公司。值得注意的是,市场对于这些公司似乎都很买账,目前已有2家公司成功上市。而市场普遍看好的原因,很大一部分要归功于张锋带来的“名人效应”。接下来,我们简单介绍下张锋。 02好奇心驱动,让他年少有为 张锋出生于1982年河北省石家庄,他的父母都从事工程相关的工作,张锋从小耳濡目染,再加上20世纪80年代,中国国内对于科学的高度重视,因此张锋从小就对科学兴趣浓厚。 小时候他表现得似乎有些“调皮”,总是有些手痒痒爱拆东西,好奇心很重,很想了解物体内部的结构。如果是寻常的家长,孩子的这种做法免不了一顿揍,但张锋的父母却非常开明,他们非常支持孩子去探索自己的好奇心。 11岁的时候,张锋搬到了爱荷华州的得梅因市,并在一所公立学校就读。在学校中,有很多致力于培养学生各种兴趣的老师,张锋培养的兴趣爱好就是科学。 张锋第一次接触科学和生物学是在八年级,那是他参加了一个星期六的拓展课程。在此之前,张锋对生物课不太“感冒”,因为在生物课上常常需要解剖一些青蛙,这让他觉得有些恶心。然而在那次课程上,张锋更加深入地了解到了现代分子生物学是什么。此外,课程上还播放了《侏罗纪公园》,在那节课上,张锋“顿悟”了: 生物学不仅仅是死记硬背,而是可以选择去探索基因密码和DNA、RNA以及蛋白质如何相互关联,生物学正处于可以工程化有益于全球人民的生物系统的阶段。 从那以后,张锋便深深爱上了生物学。高中毕业后,张锋顺利被哈佛大学录取,并在2004年获得哈佛大学化学和物理学学士学位。2009年,张锋获得斯坦福大学化学博士学位。 张锋进入生物研究领域,起初的主要研究方向有两个: 其中一项是光遗传学。 当时光遗传学将藻类中的光敏蛋白插入神经元中,使研究人员能够用光打开和关闭细胞。在读博士前,张锋原本想拜读物理学家朱棣文门下,可当时斯坦福大学朱棣文实验室已经关闭,取而代之的是一位叫卡尔·德塞罗斯(Karl Deisseroth)的科学家。德塞罗斯热情地邀请张锋加入自己的科研团队,张锋欣然同意了。之后在戴瑟罗斯的实验室里,张锋与爱德华·博伊登(Edward Boyden)一起参与了被认为是光遗传学奠基性的工作。 而另一项,则是更为熟知的基因编辑技术工作。 在张锋博士毕业后,他与哈佛医学院的乔治·丘奇(George Church)、马萨诸塞州总医院的保拉·阿洛塔(Paola Arlotta)合作,使用合成生物学方法来研究大脑个体发育过程中的基因表达模式。也是在这一时期,张锋接触到了基因编辑技术。 事实上,早在2000年初,基因编辑技术就有了,当时还远到今天大火的地步,一个重要的原因在于基因编辑工具并不简便。在当时,科学家们所能用的工具大多为锌指蛋白,即便后来张锋等人开发出类似TALEN系统这样的工具,也未能让基因编辑变得简单。 到了2011年,张锋来到伯德研究所(Broad Institute)工作,并在这里成立了一家属于自己的实验室,也是在这里,张锋第一次听说了CRISPR。 当时张锋正在听一场报告,坐在房间后排的他有些打瞌睡,但他提到了“CRISPR核酸酶”一下子打起了精神,因为他当时正在研究TALEN核酸酶,因此对于“核酸酶”这个词格外敏感。也在这一时期,张锋慢慢接触到CRISPR核酸酶。 2012年,埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)和詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)两位科学家联合发表了一篇论文,在论文中,一项名为CRISPR/Cas9的技术吸引了外界的目光,这项技术能够对基因实现精准的编辑,且操作简单、准确度高、效率高。 2013年年初,张锋与合作者快速跟进,在Science上发表论文“Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems”(使用CRISPR/Cas系统的多重基因组工程) 研究设计了两种不同的II型CRISPR/Cas系统,证明了Cas9核酸酶通过短RNA引导可以在人和小鼠细胞内精确切割内源性基因组位点。 卡彭蒂耶和杜德纳最新发布之初,两位科学家瞄准的赛道是原核细胞,即细菌、真菌等领域,因此并未引起太大水花,而张锋的研究则优化了CRISPR/Cas系统,将这一技术引入真核细胞,实现在哺乳动物细胞(包括人类细胞)中进行基因组编辑的可能,也因此在CRISPR/Cas基因编辑技术时代,这两篇论文都有着里程碑式的意义。03盘点张锋参与创立的公司 凭借在基因编辑领域的耕耘和洞察,张锋的科研工作做得非常扎实,也备受外界关注。实际上,他也特别注重转化,而且总体来说也是成功的。自2013年,张锋积极成立创新的公司,截至目前,张锋一共开创8家公司,其中已有2家上市。 1、Editas Medicine Editas Medicine是由张锋牵线搭桥,参与创立的第一家基因编辑疗法公司,于2013年9月初创立,初始合作伙伴包括Jennifer Doudna、George Church、David Liu和J. Keith Joung。2014年6月,Doudna因Cas9知识产权方面的法律分歧而辞职。 2015年8月,该公司从比尔·盖茨和其他13名投资者那里筹集了1.2亿美元的B轮融资。2016年2月2日,公司正式上市,首次公开募股就筹集了9400万美元。 2015年,该公司与Juno Therapeutics达成战略合作,将其CRISPR/Cas9技术与Juno在创造嵌合抗原受体和高亲和力T细胞受体疗法方面的经验相结合,以完成癌症治疗的开发。目前公司研究主要分为三大版块:体内基因编辑药物、体外基因编辑药物以及细胞治疗药物。 2、Arbor Biotechnologies 2016年,张锋联合David Walt、David Scott及Winston Yan等人创办了Arbor Biotechnologies,该公司计划通过AI优化核酸酶,开发新的基因编辑器,并为疾病制定个性化基因编辑系统,以攻克传统技术无法纠正的遗传问题。 2021年11月9日,Arbor Biotechnologies宣布完成超额认购2.15亿美元的B轮融资。截止2022年,该公司融资超过3亿美元。 3、Beam Therapeutics 2017年,张锋与David Liu、J. Keith Joung共同创立Beam Therapeutics,该公司依赖于CRISPR和引物编辑,即DNA序列中的单个核苷酸可以在不切割DNA的情况下进行修饰,与以前基于CRISPR的方法相比,理论上降低了脱靶效应的可能性。 在首次公开募股之前,该公司从投资者那里筹集了近10亿美元的风险投资。在2020年2月的首次公开募股中,该公司筹集了1.8亿美元,目前,该公司已经上市。 2022年1月,辉瑞和Beam Therapeutics 宣布合作开发使用CRISPR治疗罕见疾病的疗法。 4、Pairwise Plants 2017年,张锋等人成立Pairwise Plants,Pairwise Plants是一家开创性的食品初创公司,致力于帮助人们过上更健康、更充实的生活。该公司致力于通过结合基因编辑能力、深厚的作物科学专业知识和尖端数据技术来培育天然不可抗拒且易于享用的水果和蔬菜,从而引领健康之路。 5、Sherlock Biosciences 2019年,张锋联合Jim Collins、Omar Abudayyeh以及Broad Institute的Jonathan Gootenberg等几位科学家联合开创了Sherlock Biosciences,目标为开发使用CRISPR-Cas13的诊断测试。 2021年,Sherlock Biosciences和 Forsyth Institute建立了战略合作伙伴关系,其重点是研发与“口腔和其他口腔健康应用中的人类生物标志物检测”相关的产品。 6、Proof Diagnostics 2020年5月,张锋等人成立Proof Diagnostics,这家公司成立主要是为了检测新冠疫情,其检测方法不需要从患者样本中纯化RNA,而是可以简化在一个试管中完成。 7、Area Therapeutics 2021年,张锋等人创立公司Area Therapeutics,历经一年半于2023年正式宣布成立。该公司致力于解决基因编辑的体内递送问题,而该领域被认为是基因编辑领域全新的“蓝海”。 目前,公司完成了由ARCH Venture Partners、GV(谷歌风投)和Lux Capital领投的A轮和B轮融资,金额合计1.93亿美元。 参考资料1.Revolutionizing Gene Therapy: New Startup Raises $57 Million for Innovative Gene Editing Approach.Medriva.2.Jurassic Park, Gene Therapy, and Neuroscience: An Interview with Feng Zhang, PhD.Mary Ahn Liebert.3.Neuroscience: Method man.nature.4.张锋最新访谈 | 寻找大自然的魔剪,一开始他甚至“对生物学不感兴趣”.深究科学.5.Feng Zhang interview: CRISPR can fight covid-19 and climate change.New Scientist.6.7家公司!一览张锋的CRISPR商业版图. 识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
作者 | 张长风 博士编辑 | 芝麻核桃2023年是现实意义上的CART商业化第一年,是商业化真正展现对细胞治疗全行业影响的年份。此外,随着新冠相关产品的热度逐渐归于正常,医药行业的关注重点又一次回到了肿瘤治疗这个历久弥新的议题上。这两个因素共同促进了CART行业的再次发展,也重塑着CART行业的行业态势。因此,我们对2023年CART行业新进展进行盘点,与大家一起回顾过去的一年中都有哪些影响深远的重大事件。01法规政策的大厦2023年细胞治疗在监管层面的发展,那是相当的不错。以国家局为例,自从2017年至今,CDE和CFDI一直在兢兢业业地为细胞治疗相关法规添砖加瓦。即使是在新冠疫情期间、人手被大量抽调到疫苗方向的那两年,每年也总会推出三两部综合性政策或指导原则。但这个情况,在2023年发生了变化。2023年全年,除了一部《人源性干细胞指导原则》勉强算是重量级以外,其他的政策无一不是趋向细节。有关于工艺变更的、关于供者筛查的、关于无菌检的、关于RCL的、甚至是关于沟通交流该问些什么问题的。这说明我国细胞治疗的法规大厦在2023年是基本竣工了。大块的问题解决得差不多了,工作重心自然转变为一些修修补补的工作。这是个可喜的信号。对于一个行业的良性发展来说,完备的政策、健全的监管无疑是非常重要的。事实上,我国在细胞治疗法规建设方面的进展,即使是放在全球视野下,也是可圈可点的。我国细胞治疗的法规建设始于2017年12月,CDE颁布《细胞治疗产品指导原则》,结束了细胞治疗“无法可依”的状态,并拉开了国内IND申报的大幕。而同样是2017年,美国第一款CART(诺华的Kymriah)都已经完成上市审评了。换句话说,当时我国的法规建设比美国FDA落后了从IND到BLA那么远的距离。但是,就在2023年,CDE与FDA同时发布了针对CART产品变更的征求意见稿,并且我国还率先完成了征求意见。这是我国在细胞治疗领域的政策法规发布进度首次超前于FDA。要知道,FDA在CGT领域已经耕耘了20年,而我国的法规建设才开始了仅仅6年。国家局之外,其他监管部门也没闲着。卫健委在2023年终于推出了业内翘首以盼的IIT相关政策《体细胞临床研究工作指引》。这部政策从2019年至今一路走得颇为曲折,一直是与争议相伴。其是否能担得起业内的期待,笔者持谨慎观望的态度。但不管如何,《体细胞临床研究工作指引》能顺利颁布本身就是行业发展的积极信号。更何况,卫健委和CDE不一样。CDE可以借鉴FDA的成功经验。而IIT这玩意儿,美国那边也没什么可借鉴的(美国有IIT,但和我国的情况差异很大,不过这个话题和本文无关,就不展开了)。卫健委的工作难度的确要更大一些,这就让这部迟来的IIT政策,显得愈发的弥足珍贵。所以说,中国的细胞治疗企业有没有实现对欧美的“弯道超车”不好说,但监管机构至少已经实现了“弯道并行”。中国药审,居功至伟。02临床批件的丰收监管的工作做到家了,企业的事情就好办了。从2018年开始,每年细胞治疗新增的IND批件一直在10~20个之间浮动(这个数字不计算同一个产品多次获批的情况,比如同一家企业的CD19 CART先后获批白血病、淋巴瘤、自免,依然按一个产品计算)。同时,每年还有10~20家企业申报失败,其数量和获批数量基本相当。在2023年,这一情况得到了长足发展。新增IND批件数量一下暴增到60余件,并且不少都是(从注册申报角度来说)新公司、新靶点、新产品类型。具体说来,今年获批的有iPSC,有NKT,有DC疫苗,有双靶点带蛋白分泌功能的CART,有LILRB4或者GPRC5D之类的新靶点,以及换头型CART或mRNA CART之类的新技术。另一方面,注册申报的成功率也是明显提升。好几家之前在CDE面前折戟沉沙的公司,今年都打了翻身仗,顺利将IND批件收入囊中。不少初次踏入IND竞技场、连国家局的门朝哪边开都搞不清楚的新公司,也是旗开得胜、颇有斩获。这些批件里面当然饱含着企业的努力与汗水,但大量政策落地、监管要求日趋清晰,其作用也是不可忽视的。举个简单的例子,不少企业都感受到,CDE最近不怎么给细胞治疗产品的pre-IND开面对面会议,基本上都是书面答复一下。为什么呢?因为绝大部分问题都在政策里覆盖到了,企业只需认真研读政策即可。值得CDE召开面对面会议的情况已经是少之又少。换句话说,细胞治疗类产品的IND批件,比之前好拿了。IND批件更好拿,其原因除了行业随着时间而愈加成熟以外,也有监管思路转变的原因。笔者在2017年曾与CDE一位部长有过讨论,提到说当时国内的细胞治疗行业,绝大多数都是“biotech公司+IIT临床”的模式。再加上CART是个挺创新的药品类别,很多传统的监管思路不太适用于细胞治疗。两个因素交织在一起,导致CDE很难实施有效监管。既然如此,那还不如先引导企业拿个批件,让企业上了IND这条船,之后逐步要求企业建厂房、建立PQS体系、开展规范的临床试验,最终督促企业从biotech向biopharma进行转型。因此,CDE应在不违背大原则的前提下,略微降低IND申报的难度,鼓励企业多拿批件。FDA当年就采用过这个办法。目前看来,我国也走的是这条路。另一方面,IND批件的爆发式增长,必然会将压力给到未能斩获批件的公司。在2023年内,诸如青岛、长沙等并非传统意义上医药产业发达的地区,都拥有了自己的IND批件。与此同时,仍有不少经济发达的一线城市至今仍未有所突破。前几年批件不多,还没那么明显。但从2023年开始,这种压力就会随着时间与日俱增。03报产上市的挑战IND批件变好拿了,含金量就会下降。那么,如何拿到NDA的批件,就自然成为了各家细胞治疗企业新一轮的角逐点。2023年恰好也是NDA批件出现爆发的一年。自2021年之后,行业终于又等来了新的上市批文——南京驯鹿和天津合源的CART产品分别于6月和11月获批。其中驯鹿的福可苏是我国第一款自研CART,而合源更是首次将CART价格降至了百万以下。虽然99.9万元/支的售价听起来实在是很像美国的九毛九超市(99 cents store),并且依然很贵。但无论如何,降价对患者来说总是好事。还有个很有意思的事情,就是在2023年年初的时候,一共有4款产品处于NDA审评审批中,也有不少人预测谁会是第一个上市的自研CART。而且当时普遍认为会率先突围的不是驯鹿,而是另有其人。这就带来一个问题,是年初的时候大家都看走了眼,还是在这一年中发生了些什么。驯鹿做对了什么,或者说别的企业做错了什么,而最终导致了这样一个“意料之外、情理之中”的结果呢?这不是CART领域第一次出现这样的情况了。早在8年前,美国的CAR-T三幻神(诺华、Juno、Kite)争夺全球首张细胞治疗BLA批件的时候就曾出现过类似场景。从亲疏关系上笔者当然支持诺华,但平心而论,在2015年势头最强劲的不是诺华,而是Juno。但就在2016年一年内,情况急转直下。Juno的高速发展被脑水肿事件拦腰打断,诺华才有机会夺下全球首款CART的桂冠。更令人意想不到的是,Juno这一跤竟然跌得如此之重。等千辛万苦爬到BLA终点的时候,已经是物是人非的2021年,诺华和Kite的产品上市都4年了。回想2015年的时候,即使有人认为Juno拿不到全球第一,也不曾想到会被诺华和Kite落下如此之远。此时此刻,恰如彼时彼刻。这的确是细胞治疗领域的一大特点,即所谓的“第一梯队”,其先发优势并不怎么牢靠,也缺乏不可逾越的护城河。哪怕企业之前顺风顺水,只要一步踏错,就可能陷入泥沼停滞不前,甚至因此跌落至第二甚至第三梯队。反之,后发企业也不必妄自菲薄。前方那些光芒万丈的对手,可能并没有看起来那么强大。无论是2015年的Juno,还是当下的我国企业,这类案例都不鲜见。换句话说,“不确定性”才是细胞治疗领域唯一确定的特征。04资本市场的寒冬将“不确定性”演绎到极致的,并非细胞治疗行业,而是其背后的资本市场。作为一个绝大多数从业公司都依赖融资的行业,细胞治疗对资本的敏感度是很高的。而2023年,虽然新冠疫情已经结束,但新冠投射到资本市场上的巨大阴影,反而比前些年更严重了。也就是所谓的“资本寒冬”。资本寒冬在细胞治疗行业的表现非常明显。不少公司都发现,之前哭着喊着要投的那些VC,今年都见不到了。有企业接受尽调时间长达数个月之久,把创始人的高考成绩都调查到了,资金却迟迟不见踪影。还有企业甚至都搬进了投资方给安排的新办公场地,却最终等来了一条冷冰冰的“不好意思,募资不顺利”的短信。其中滋味,难与人言。也正因为如此,许多之前坚持要将自己的产品一路做到上市的老总,在2023年都变得务实多了。“寻求与MNC的合作机会”成为了老总们下达给BD的新任务。甚至不乏有老总向MNC表态,“只要项目看得上,就先合作起来,钱不钱的随后再说”,全然没有了前几年那种天下英雄舍我其谁的潇洒。而要说到与MNC合作的个中翘楚,自然是在2023年年末被阿斯利康溢价收购、令诸多同行心慕眼红的亘喜生物。亘喜的成功开创了我国细胞治疗企业被外资大药企收购的先河。但如果细细想来,其中虽不乏历史偶然性,更多的还是历史必然性。事实上,阿斯利康在2023年年初就大张旗鼓地在大中华区招人、建团队,准备进军细胞治疗。单从其在2023年一年内招募的员工的数量与质量来看,就知道阿斯利康这次不是蜻蜓点水。但问题是,人招来了之后,做什么项目呢?自主研发的项目当然好,但周期太长了,也没办法短时间内给这么多员工都安排到自主研发的岗位。那么就只有一个办法——技术引进。所以,从阿斯利康年初开始招人的时候,其在国内买项目就是必然会发生的了。不在亘喜买,也会在其他公司买。只不过阿斯利康的动作并不为当时的人们所注意。而亘喜最早发现了这个苗头,最早让自己进入阿斯利康的视线,做的准备最充分,才成为了最终入选的那个幸运儿。曹博士在商业眼光与敏感性方面,确有其独到之处。不过,将亘喜称为“入选的幸运儿”,其实并不准确。到底是阿斯利康选择了亘喜,还是亘喜选择了阿斯利康,亦或是二者双向奔赴,那可真是难说的很。这两者的关系,倒更像是卓文君与司马相如。到底是司马相如拐走了白富美卓文君,还是卓文君早就布好了局等着大才子司马相如来拐走自己,恐怕只有当事人自己清楚。毕竟,投资也好,收购也罢,终归都是双向选择的游戏。05细胞治疗的底气事实也的确如此。Biotech公司受到资本寒冬的冲击,在资金方面的确会出现问题。但作为大金主的Big Pharma们,也有着自己的烦恼。无论是国内的大型药企,还是国外的MNC,大家都面临着同一个困境:传统的原料药/化药/抗体药/中药已经卷得不能再卷,可榨取的利润越来越少。企业现在虽有些薄财进账,未来预期却一片惨淡,股价也持续低迷。如要破局,就必须进行创新。但问题是,往哪里创新?选择无外乎如下几种:新冠疫苗、双抗、ADC、细胞治疗。其中新冠疫苗已是明日黄花,双抗也快卷成红海了。留给这些Big Pharma的选择,其实也并不多。于是,Big Pharma们的行为就很好理解了。且不说国外制药巨头诸如辉瑞、罗氏之流早就对细胞治疗垂涎三尺,就说国内,北至东三省、南至珠三角、西至川渝、东至江浙沪,各大药企无不手捏巨款在寻觅机会以进入细胞治疗赛道。事实上,这个范围甚至都不限于药企。仅在2023年一年内,尝试以投资、收购和技术引进等手段进入细胞治疗的企业中,有做快消的、做食品的、做服装的、做房地产的,五花八门,不一而足。这些金主手握大把钞票,但在创新药的市场上,有钱的玩家多得是,金钱并非能买到一切。在资本寒冬中瑟瑟度日的细胞公司迫切地盼望金主爸爸降临,生怕金主爸爸看不上自家小企业而“不愿意买”。殊不知金主爸爸们也是小心翼翼,生怕细胞公司看不上自家小钱钱而“不愿意卖”。毕竟自己除了点有钱,其他“啥也不是”。这是一场博弈。而细胞公司有和各大金主放手一搏的底气。金主们的底气是手里的真金白银,而细胞公司们的底气,说穿了只有两个字:疗效。细胞治疗行业有泡沫,但其本质不是泡沫经济,因此并不真的惧怕资本寒冬。核心的支撑,就是CART那足以改变血液瘤治疗格局的优异疗效。在最近30年之内,CART是唯一一个确证无疑的、疗效显著优于传统疗法的新药品种类,是当之无愧的“打开了新世界的大门”式的产品。CART在未来也许能解决实体瘤,也许不能,但即使单凭血液瘤的临床优势,也够CART公司吃个七顿八顿的。更何况CART还能用来治疗自免、感染、心衰、脑卒。更何况CART还兼有许多其他优势,比如以白血病小女孩Emily Whitehead为代表的患者口碑,以及超级彻底的市场教育。更何况细胞治疗并不光是CART一种。都这样了还不知足,还要啥自行车?说到底,有疗效的药品,就会有市场,就会有人投资。无论多少泡沫破碎,都无法改变这一本质。2023年的资本寒冬也许让风投的钱离开了细胞治疗行业,但各大医药公司和非医药类的公司也正在前赴后继地将资金砸过来。这两种资金来源具有不同的特点、青睐不同的项目。业内公司若没有亘喜的敏感性的话,的确需要花力气去适应新形势。但归根到底,资金只是变了个源头,池子里的水并没有干涸,也不会干涸。寒冬再冷,冻不死青松。资本市场的寒流,摧不垮细胞治疗的底气。属于这个行业的好日子,还在后头呢。06小 结2023年是CART产品的第二个十年的开头。目前,我国医药行业已经充分认识到了细胞治疗产品的巨大潜力,越来越多的人才与资金也在不断注入到这个领域中来。对业内公司而言,对行业进展的系统性盘点可以帮助企业捋清行业发展方向,调整自身战略布局,并为自家产品制定清晰的开发计划。作者简介张长风 博士上药生物治疗注册总监,深圳市“领航人才”,珠海市“珠海英才”,苏州市“姑苏人才”,南昌市“洪城人才”,宾大医学院中国校友学者联合会副秘书长。师从“CART之父”Carl June院士,深度参与Kymriah(全球首款CART)等产品在FDA的申报工作,回国后作为总负责人斩获国内首个基因敲除CART产品的IND批件,并数次与CDE、中检院等药政监管部门联合举办细胞治疗中美政策研讨会。张博士迄今已在Nature Medicine, Blood, JCI-insight等国际权威期刊发表多篇论文,并组织开展多项临床研究,治疗白血病、骨髓瘤等各类癌症患者400余人。声明:本文仅代表作者个人观点,不代表任何组织及本公众号立场,如有不当之处,敬请指正。如需转载,请注明作者及来源:蒲公英Biopharma。蒲公英生物运营团队给生物制药同仁拜年啦!
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