Juno USA LP

12月21日，药明巨诺发布新闻稿，已与Juno公司签订许可和合作协议，双方将建立战略联盟，在大中华区研发、生产及商业化专门针对DLL3实体瘤抗原的新细胞治疗产品。药明巨诺在公告中表示，针对DLL3的CAR-T疗法用于治疗某些实体瘤有一定潜力。 公开资料显示，DLL3（delta样典型Notch配体3）在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，另外还于多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达，但在健康组织中表达较少。DLL3的肿瘤表达特异性使其成为了治疗小细胞肺癌等肿瘤的潜力靶点之一。 根据药明巨诺公告，该公司选择DLL3作为其新CAR-T疗法的靶点，是由于DLL3广泛表达于多种恶性肿瘤中，且DLL3表达增加与晚期疾病相关。DLL3已于多个不同平台被证实是一种类型实体瘤的靶点，但大多数结果有限。药明巨诺认为，正确的CAR结构体及T细胞使用是持久疗效的必要条件。药明巨诺选择Juno公司生产的DLL3结构体是由于临床前数据是有前景、可靠及值得信赖的，且该公司认为获许可结构更有可能提供毒性低、杀伤力高且表达水平低的靶点。 根据许可及合作协议，Juno公司已授予药明巨诺的权利和许可，该等权利和许可对于在大中华区开发、生产及商业化该产品属必要或合理有用，且该公司已同意向Juno公司作出里程碑付款及支付授权费。药明巨诺还表示将加快开发更多具有突破性治疗价值的细胞免疫治疗产品，服务于中国乃至全球更多癌症患者。 参考资料：[1]有關許可及合作協議之關連交易及持續關連交易 . Retrieved Nov 21，2022, from https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202212211581253750_1.pdf?1671609784000.pdf 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

1早期，野蛮生长的细胞治疗赛道 2017年是全球首款CAR-T实现商业化的里程碑一年，同时也象征着国内细胞治疗领域发展的开端。国内，复星凯特、药明巨诺在17年正式引进两款CAR-T大中华地区权益；这一年，传奇生物在ASCO 会议上用一组ORR=100%的临床数据震惊四座，也在年底与强生达成授权合作；CDE也在这一年承办了国内首批CD19 CAR-T细胞疗法的临床申请（银河生物、恒润达生、传奇生物）。2018年，国内细胞治疗融资也进入井喷之年，在热钱的追捧下，国内的CAR-T企业如雨后春笋般在医药业内曝光。 图1 国内细胞治疗融资情况（数据来源：动脉网，丰硕创投整理） 2021年，复星凯特、药明巨诺两款CAR-T细胞疗法相继获批上市，开启国内细胞治疗的商业化元年。但似乎也是一个时代落寞的开端：由于国内支付条件限制，两款先发的“天价”细胞疗法市场表现平平，先行者以身证明国内细胞治疗商业化的不易。有限的市场外加无差异化的竞争，一众跟跑的CD19 CAR-T项目还未见光就已默认被判了死刑。前几年被热捧的细胞治疗赛道，在“同质化竞争”、“商业化前景堪忧”的负面与质疑声中被蒙上一层阴霾。外加二级市场寒气传导至一级市场，融资窗口收紧，让曾站在风口上细胞治疗企业如今摇摇欲坠。早期资本过热导致一级市场估值过高，恒润达生是其中一个案例，公司在21年4月完成C轮融资投后估值42.7亿元，今年11月计划科创板上市募资25.39亿元人民币。反观临床管线相似的药明巨诺，上市两年市值由首日82.76亿港元跌到如今不足20亿港元，恒润达生上市后的处境可想而知。更令人担忧的是，恒润达生22年H1期末现金及现金等价物仅有6647万元，而公司在21年、22年H1研发投入分别为1.6亿元、9964万，现金流严重短缺。创新药研发本就是“烧钱”游戏，在没看到结果之前只能不断加码，恒润达生再融资输血刻不容缓。这何尝不是生物医药市场寒冬下，国内许多创新药企现状的折射。 2内卷，国产细胞治疗成长中的烦恼 今年10月，复旦大学邵黎明教授在Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇分析中国医药行业创新的文章。在被问到如何看待现如今医药行业中创新同质化，“内卷”的现象时，邵教授说到“创新同质化也好，内卷也好，更多其实是“成长过程中的烦恼”，毕竟我们医药创新的基础是相对较低的，成长总需要一个过程，不可能一步到位”。内卷，何尝又不是国内细胞疗法成长过程中的烦恼呢？放眼全球，细胞疗法作为一类新的药物形式，在科学的角度上看来尚处于早期探索式发展阶段：吉利德用了5年时间将Yescarta从LBCL末线治疗拓展至二线用药（诺华FIC产品Kymriah折戟二线疗法）；同样经过4年，CAR-T才从CD19发展至第二个商业化靶点BCMA；以及NK、TIL等新细胞类型，高效的通用现货疗法，实体瘤治疗等尚未征服的新领域，更是如此。而且不容忽视的是，国内Biotech也在全球细胞治疗发展进程中取得的亮眼的成就：传奇生物的西达基奥仑赛凭借出色的疗效稳坐“Best in class”之位，市值也是细胞治疗股“一哥”。科济药业的CLDN18.2 CAR-T成为全球首个进入注册临床的实体瘤CAR-T产品，当前市值88亿港元（约10.5亿美元），与Allogene、Iovance、Lyell处于同一市值水平。 3当下，细胞治疗赛道多样化发展 下图取自Adaptimmune公司今年8月PPT，绘制了当下主流免疫细胞疗法发展格局，以纳斯达克上市Biotech为主。可以看到，处于内圈商业化或关键临床阶段的企业寥寥，绝大部分企业的管线尚处于开发早期阶段（外圈），同时形成多种细胞类型与技术路径百花齐放的格局。 图2 全球主流免疫细胞治疗发展简图（更新于22年8月，来源：Adaptimmune） 我们通过动脉网、行业投融资新闻、公司官网等公开资源中，收集并整理了国内87家细胞治疗公司管线技术、融资情况等信息，看看当下国内细胞治疗领域的发展现状。 图3 国内87家免疫细胞治疗企业管线技术与最新融资情况汇总（来源：公开资料，丰硕创投整理） 先看产品与技术发展，如果说CAR-T同质化是早期阶段的缩影，那么积极探索创新疗法、多样化发展更像是当下国内细胞治疗领域的发展现状。对比早期的血液瘤领域自体CAR-T研发扎堆，当下国内企业在通用细胞疗法、实体瘤领域，或是NK、TIL等潜力赛道都有了更均衡的布局。（下图为企业聚焦的技术方法在不同细分赛道上分布，这里不同赛道上可能有重合但不做细分，如实体瘤CAR-T疗法则在实体瘤、CAR-T都计一次） 图4 国内细胞治疗管线技术分类（来源：公开资料，丰硕创投整理）再看看融资情况，在医药二级市场长达一年半的熊市期间，国内细胞治疗领域一级市场依旧有亮眼的融资表现。根据不完全统计，21年下半年至22年11月国内免疫细胞治疗一级市场融资达64起，累计60家公司披露融资金额约135亿人民币（具体事件可参考图3）。整体看来，在过去的一年半中国内细胞治疗的投资热情依旧，同时也趋于理性大额融资项目比较少，更多的是对早期项目的投资，金额集中在1-5亿元区间内。≥5亿元融资的公司为驯鹿医疗、原启生物、西比曼、艺妙神州以及科奕药业（科棋药业）。其中值得关注的有： 图5 21年下半年至22年11月国内细胞治疗融资金额分布（来源：公开资料，丰硕创投整理）今年8月获得1.2亿B轮融资的原启生物（启明创投、和泉创资本共同领投），手握GPC3 CAR-T、GPRC5D CAR-T两款差异化产品，尤其是GPRC5D CAR-T在BMCA CAR-T治疗失败患者中获得获得100%的ORR以及100%微小残留病灶（MRD）阴性率。今年9月获得1.2亿元A轮融资的西比曼生物（阿斯利康中金医疗产业基金、红杉资本、云锋基金共同领投），聚焦于肿瘤免疫细胞治疗以及干细胞治疗两大赛道，中美临床共同推进。刚过去的11月，完成了首轮规模近五亿元人民币融资的科奕药业，其全资子公司科棋药业研发的全球首款TM4SF1实体瘤CAR-T目前已向CDE递交临床申请并获得受理，不过科奕还有一款IL-2融合蛋白候选药物也已经进入临床。此外，我们也注意到不少获得生物医药知名风投机构青睐的早期项目，以及由中国科学家创立的潜力新星企业：聚焦于TIL领域的天科雅（3亿元融资，阿斯利康中金基金、建信投资领投）与君赛生物（1.5亿A+轮，凯泰资本、元禾原点）；专注于通用细胞疗法的羿尊生物（数亿元A轮融资，创始人刘凌峰博士美国工作期间曾向Juno授予专利）与濒湖生物（近2亿元首轮融资，联想控股、君联资本投资）；NK细胞领域有，中国免疫学领域的旗帜性人物田志刚院士创立的恩凯赛药，王立群创立的星奕昂（5千万美元A轮融资，辰德资本、礼来亚洲基金，夏尔巴资本、IDG资本投资）。董晨院士联和高瓴创投、辰德资本等机构共同创立毕诺济生物（逾亿元天使+轮），清华大学张永辉教授创立专注于γδT细胞领域的清辉联诺（1亿元Pre-A轮）。仔细看图3中的融资事件，不难发现过去一年半国内细胞治疗领域融多集中在实体瘤治疗、通用细胞疗法，或是NK、TIL等细分领域，专注于血液瘤自体CAR-T早期项目基本没有。这是早期国内血液瘤CAR-T同质化竞争，在经历了生物医药市场融资寒冬期后，有创新、有差异化的项目才更容易融到钱，根本来说是技术发展和资本选择的共同作用的结果。 4结语 正像邵教授所说的“在讨论内卷这个问题确实需要思辨清楚，不能人云亦云，就像大家总在批判me-too、me-better，如果是指做同样的靶点，虽然不是第一个做，但能够找到一个真正差异化的点就是好的。竞争本身是一件好事，竞争过程帮助优胜劣汰，最终活下来的企业一定是更优秀、更有竞争力的，寻找真正差异化对企业而言也是非常重要的。”（引自：资料1）从2017年到2022年六年时间里，国内细胞治疗既经历了早期资本热捧下的野蛮式生长阶段，也在技术发展与寒冬期资本选择下迈向多样化发展阶段。在过去一年半尽管医药市场悲观，但国内依旧有不少细胞治疗初创企业获得资本的支持，而且不光是资本，更多的科学人才也投身这一领域的研发。传奇生物是国内细胞治疗最具代表性的企业，当下全球细胞治疗仍处于探索式发展阶段，给国内细胞治疗再多一些时间与信任，下一个“传奇”在上述初创项目中出现也不无可能。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

这是一场长达5年、涉及12亿美元的CAR-T专利之争。经历多个来回“对战”，两大跨国药企巨头吉利德、百时美施贵宝一路交替上诉至美国最高法院。近日，该案迎来了美国最高法院的判决。美国最高法院未受理百时美施贵宝的上诉，这意味着下级法院对吉利德有利的判决结果将被维持，最初的12亿美元判赔额“终成空”。目前，两大药企围绕CAR-T专利之争暂且画上了句号，然而CAR-T产品抢夺市场份额之战仍在继续。 01被指“侵权”，两大跨国巨头CAR-T专利战打响 事情最早可追溯到2013年。彼时，吉利德和百时美施贵宝尚未入局，争端仅局限于Juno公司和Kite公司。当时，Juno公司独家获得了美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的靶向CD19的CAR-T专利技术。然而，一则电话为这场长达多年的争议埋下了导火索。美国国家癌症研究所Steven Rosenberg曾致电该专利发明人之一Michel Sadelain，详细询问了正在研究的治疗方法，且获知了一篇有关该专利的期刊文章。此后，美国国家癌症研究所与Kite公司达成研发协议，展开了免疫治疗合作。正因如此，Kite公司被质疑间接通过美国国家癌症研究所从Sadelain处获得该专利所涵盖的技术。2017年成为该起案件中的一个关键时期。6月，Juno公司的CAR-T疗法JCAR015遭受厄运，因未能找出此前患者死亡的原因，宣告失败。对比较为明显的是，四个月后即10月，Kite公司旗下靶向CD19的CAR-T产品Yescarta获美国FDA批准上市，成为全球第二款CAR-T疗法。 同年，Juno公司一纸诉状，首次对Kite公司提起诉讼，称其“已复制并正在商业化”Juno公司与纪念斯隆·凯特琳癌症中心科学家共同发明并申请专利靶向CD19的CAR-T技术。由此，这场围绕着“靶向CD19的CAR-T技术”专利之争正式打响。值得注意的是，当时的涉事双方Kite公司和Juno公司期间均经历了被收购的命运。2017年，Kite公司以119亿美元被吉利德收购。2018年，Juno公司被Celgene（新基）公司收购。2019年，百时美施贵宝又以总价740亿美元收购了新基。自此，Kite公司与Juno公司之间的“战火”最终演变成了吉利德与百时美施贵宝两大跨国巨头对簿公堂的局面。 02历时5年多次上诉，判决反转 不过，此案判决一再反转。2019年，该案做出了首次判决。在当时陪审团审判中，百时美施贵宝下属Juno公司胜诉，判决吉利德需向Juno公司和纪念斯隆-凯特琳癌症中心支付7.52亿美元的赔偿。吉利德随即表示“不服”，开始上诉，称“百时美施贵宝的Juno公司持有的专利无效，此外法律程序中的程序缺陷需要重新审判”，试图推翻这一判决。然而，第二年即2020年，吉利德众多论点遭到了法院驳回。此外，由于百时美施贵宝将其竞争对手涉嫌侵权的行为描述为“故意的”，法院后来又将判决的赔偿金额从先前的7.52亿美元扩大至12亿美元。这12亿美元包括5.85亿美元的预付款，基于截至2019年12月Yescarta销售额的1.93亿美元特许权使用费，3280万美元的判决前利息和超过3.89亿美元的“增强损害赔偿金”。 而且，根据吉利德支付的时间长短，百时美施贵宝还将获得判决后利息。不过，吉利德仍然简称自己是“独立研发”，随后向美国联邦巡回法院提起了上诉。这次，结局出现了反转。2021年8月，美国联邦上诉法院推翻先前的判决，裁定吉利德Yescarta不需要向百时美施贵宝支付因涉嫌侵犯CAR-T专利产生的12亿美元赔偿金，完全逆转了此前地方法院的判决。此次，美国联邦巡回上诉法院的3名法官小组认定，证据并不支持陪审团的调查结果，百时美施贵宝专利中包含的专利信息不够具体，因缺乏书面描述而无效，不能认定吉利德侵犯了百时美施贵宝Yescarta的专利权。新裁决意味着吉利德获得胜利。对此，百时美施贵宝公司发言人则在一封电子邮件声明中表示，“不同意”上诉法院的裁决。此后，于2022年6月上诉至美国最高法院要求重新审理。在向最高法院提交的请愿书中，百时美施贵宝Juno公司和纪念斯隆-凯特琳癌症中心则驳斥了这一理由，认为联邦巡回法院的决定将会造成专利法出现“复杂的、司法意义上人为制定的要求”，专利发明人应有权‘要求保护专利中涉及的全部范围’，包括单个组件的所包含的“已知和未知”的全部变体。请愿书中写道，联邦巡回法院的做法违反了简单的法律规定，此举还会导致大量专利因未能满足法规中所谓的明确披露标准，而被迫失效。时隔数月，2022年11月，此案迎来了美国最高法院的判决。美国最高法院未受理百时美施贵宝的上诉，下级法院对吉利德有利的判决结果将被维持。 03吉利德VS百时美施贵宝，CAR-T市场之战正酣 目前，百时美施贵宝与吉利德的CAR-T市场之战仍未结束。相比于百时美施贵宝CAR-T产品Breyanzi，吉利德占了一定先机，早了整整三年多。凭借收购Kite公司，吉利德获得了Yescarta这款重磅产品，一夜之间成为CAR-T领域的领跑者。Yescarta于2017年获FDA批准上市，并于2018年8月获欧洲EMA批准上市，成为全球第二款CAR-T疗法。全球首款CAR-T疗法为诺华Kymriah，于2017年8月上市。不过，Yescarta上市后业绩一路赶超，成为第一。上市以来，Yescarta销售额一路攀升。具体来看， Yescarta 2018年销售业绩为2.64亿美元；2019年为4.56亿美元；2020年为5.63亿美元；2021年销售额进一步增长至6.95亿美元。根据今年三季度报，Yescarta在2022年前三季度营收8.23亿元，相比去年同期5.13亿美元，大幅增长60.42%。 若按照该增速继续增长，Yescarta今年销售额或超10亿美元，成为潜力炸弹。相较而言，全国首款CAR-T疗法——诺华Kymriah前三季度营收3.97亿美元，同比下降4%。不过实际上，虽然CAR-T产品销售额在上升，但吉利德2022年前三季度业绩有所下滑，总收入达到198.92亿美元，下降0.8%；实现净利润29.33亿美元，大幅下降49.62%。其中，2022年Q3单季度的总收入下降了5%至70亿美元，主要是由于Veklury®（瑞德西韦）销售下降，同时部分被艾滋病和肿瘤产品销售的增加所抵消。同吉利德一样，百时美施贵宝也通过收购布局CAR-T疗法。其中之一便是通过收购前述公司新基获得Breyanzi；此外，还通过收购BlueBird获得Abecma。不过，在上市商业化之路远落吉利德之后。在Breyanzi获批之前，全球已有3款CAR-T细胞疗法获批，分别为诺华的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus，靶点均为CD19。 Breyanzi也是一款靶向CD19的CAR-T疗法，2021年2月获FDA批准，Breyanzi用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者。2022年6月24日，BMS宣布其已经上市的CAR-T细胞产品Breyanzi获得新增适应症，FDA批准用于治疗既往使用过一次治疗的复发或难治大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL），即二线适应症。Abecma是一款BCMA靶向CAR-T疗法，获批时间稍晚一些，于2021年3月被FDA批准用于治疗接受过四种以上前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者；2021年8月在欧盟获得批准。就业绩而言，吉利德Yescarta仍然具有先发优势，远高于百时美施贵宝两款CAR-T疗法。根据2022年三季报，Breyanzi今年前三季度分别实现销售收入为1.27亿美元，Abecma实现销售收入2.63亿美元。此前，2021年，Breyanzi获得了8700万美元销售额，Abecma收入1.64亿美元销售额。随着美国最高法院的驳回上诉申请，失去先发优势的百时美施贵宝，无论上市时间还是商业化表现，在CAR-T领域目前仍然远远被落下，“失去的”市场份额再也回不来了。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。