International Society of Aesthetic Plastic Surgery

肉毒素作为一种神经毒素，被广泛应用于除皱、塑形等医美领域，以及神经、康复、泌尿等临床治疗领域，且适应症仍在不断探索扩大中。根据ISAPS发布的Global Survey 2023数据，2023年全球共进行肉毒素注射约888万例，占非手术医美的46.3%，位居医美非外科手术处理类榜首。 目前，全球上市的肉毒素产品主要为天然A型肉毒素，市场主要被BOTOX®、Dysport®、XEOMIN®、Letybo®、NABOTA®、衡力®等几大产品占据。随着重组蛋白技术的发展，经过肉毒素领域科学家和研发专家多年探索，重组A型肉毒素开发获得成功并已推进到临床。重组A型肉毒素凭借其高纯度、低生物风险、低免疫风险、高生产效率、低成本等优势，有望带领肉毒素行业进入新时代。 01 肉毒素市场较为集中，产品创新发展加速 目前全球肉毒素市场集中，呈现寡头状况 早在上个世纪，肉毒素已在斜视、眼睑痉挛、除皱等应用领域进行治疗探索。1989年，美国FDA批准了肉毒素用于治疗眼睑痉挛和斜视；2002年，美国FDA批准了全球首个A型肉毒素产品——BOTOX®，用于改善中至重度眉间纹。目前，全球范围内已有超10款天然肉毒素产品上市。 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，其品质高度依赖于肉毒杆菌菌株的特性，同时由于活的肉毒杆菌具有高生物风险，相关生产在大部分国家受到限制甚至禁止，且生产设施投资成本高昂，再加之天然肉毒素的生产工艺复杂、产量有限等局限性，行业发展较为缓慢。并且肉毒素产品不同于传统药物，可应用于临床治疗及医美领域，而在医美市场的销售表现则较依赖于消费者对产品及品牌的认知。因此，肉毒素赛道的生产准入和商业竞争的门槛高，导致市场较集中。目前，在全球范围内，肉毒素主要产地集中在美国、欧洲、中国、韩国等少数几个国家，市场份额被BOTOX®为主的5-6个品牌所占据。 天然肉毒素产品在医美市场销售可观。ISAPS调查数据显示，近5年来肉毒素治疗量稳居医美非外科手术处理类TOP 1，从2019年的627.1万例增长到2023年的887.8万例，五年内增长约40%，市场规模不断扩大。 根据公司年报信息，2023年，Allergen的BOTOX®产品在医美领域和临床治疗分别获得26.8亿美元、30.0亿美元的销售业绩；Ipsen的Dysport®销售额达到约7.1亿美元；Hugel的Letybo®销售额为1.2亿美元。BOTOX®凭借其先发上市的优势、产品品质的优良及品牌的高认知度，2023年以56.8亿美元的销售额远超其它肉毒素品牌，在全球独占鳌头。此外，韩国在肉毒素领域拥有的生产企业和品牌最多，主要都应用于医美领域，但多个韩国品牌的肉毒素菌株来源未得到相关机构认证，专利纠纷多次发生，甚至产品许可被吊销。总体韩国的肉毒素生产企业实力、能力、质量等良莠不齐，在全球肉毒素市场份额中比例仍然较低。 资料来源：公司年报，沙利文分析 进口产品占据中国肉毒素市场主要份额，本土研发创新引领产业格局变迁 在中国市场，根据国家药品监督管理局（NMPA）信息，截至2024年9月13日，已有6款A型天然肉毒素产品上市，分别是Allergen公司研发的BOTOX®（保妥适®）、中国兰州生物制品研究所的衡力®、Ipsen公司研发的Dysport®（吉适®）、Hugel公司研发的Letybo®（乐提葆®），以及2024年2月上市的来自德国Merz的XEOMIN®（西马）和9月新获批的复星医药引进的Revance的达希斐®（Daxxify®）。其中，BOTOX®凭借其在医美领域的先发上市、品牌影响力、营销能力等优势，常年占据中国A型肉毒素市场份额TOP 1。 资料来源：NMPA，沙利文分析 同时，多家企业的多款A型肉毒素产品处于临床III期及上市申请阶段，包括大熊制药、爱美客（引进韩国的Huons）、Inibio、誉颜制药；艾尔建和兰州生物的已上市肉毒素产品处于拓展适应症的临床III期阶段。其中，誉颜制药的YY001管线为全球首个创新性采用重组蛋白技术并进入临床的重组A型肉毒素。重组A型肉毒素具有生物风险低、高纯度、免疫风险低、生产效率高、产能可控等优势，可破解天然A型肉毒素存在的限制成为新一代肉毒产品，有望改变现有A型肉毒素赛道格局。 资料来源：NMPA，沙利文分析 肉毒素在创新技术迭代上仍有很大的拓展空间。传统的天然A型肉毒素由于分子结构确定，主要应用场景已基本开发。而重组A型肉毒素在重组蛋白技术上，可进一步与分子异构、融合蛋白等技术联合应用，对A型肉毒素的分子结构及作用靶点进行分析与调控，从而针对实际需求开发出起效更快、效期更长、注射更精准、使用更方便、弥散度可调控等的新型肉毒素。 02 肉毒素应用场景广，在医美和治疗领域均具有重要价值 A型肉毒素作用机制 A型肉毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族，由一条100kD的重链与一条50kD的轻链组成。A型肉毒素的重链可特异性地与神经细胞包膜结合进入细胞，轻链可特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白，从而影响参与细胞内吞、胞吐功能的SNARE蛋白活性，阻碍乙酰胆碱等神经递质小泡与突触前膜融合，不能释放神经递质，引起肌肉松弛、抑制腺体分泌等化学性去神经作用。 A型肉毒素根据使用场景的差异，包括在医美机构使用，目的为改善面颈部皮肤状态、局部塑形或治疗脱发等的医美领域，以及在医院神经、康复等科室使用，通过调节神经、肌肉、腺体等功能而发挥治疗疾病作用的临床治疗领域。 A型肉毒素在医美领域深受消费者青睐 在医美领域，A型肉毒素是一种深受消费者欢迎的微创医美手段，可应用于面颈部除皱、轮廓塑形、面部提升、改善腺体分泌、治疗脱发、预防性治疗等场景。 面颈部除皱：A型肉毒素通过阻断神经肌肉间的冲动传递，放松过度收缩的小肌肉，可以改善面部动力性皱纹。A型肉毒素常用于眉间纹、额纹、鱼尾纹、皱鼻纹、口周纹、木偶纹、颈横纹等面颈部皱纹的改善治疗。 轮廓塑形：A型肉毒素阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，导致神经无法支配肌肉运动，使肌肉因失去功能而萎缩减小，达到雕塑轮廓线条的目的。A型肉毒素可用于咬肌注射瘦脸，腓肠肌注射瘦腿，斜方肌注射改善肩颈部线条等。 面部提升：对面部降肌表浅肌纤维注射A型肉毒素，可削弱其肌肉拉力，使升肌作用占据优势，从而达到提升等目的。A型肉毒素提升外眼角和眉尾的下垂，颈阔肌注射可降低其对中下面部皮肤的牵拉，提升下面部，使下颌缘轮廓更清晰。 改善腺体分泌：皮脂腺表达α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR），故A型肉毒素可通过阻断胆碱能信号传导和抑制神经调节作用来有效减少皮脂产生、缩小毛孔。肉毒素微滴注射主要部位为皮脂溢出区，相关研究多见于前额。 治疗脱发：雄激素性脱发与二氢睾酮（DHT）及微循环不足相关。肉毒素可松弛头皮肌肉，改善局部血液灌注及含氧量，进而清除局部积累的DHT并减少DHT产生，从而减轻雄激素对易感毛囊的作用，减少毛发脱落。 预防性治疗：SAMCEP学会共识指出，随着人们认识到肉毒素注射对面部皱纹的预防和治疗以及面部稳定（主要是眉尾和嘴角）均有显著作用，越来越多的人要求在更早的年龄注射肉毒素。Rivkin等人研究发现，长期、连续性使用肉毒素可使皮肤和表皮重塑，预防皱纹形成，并具有改善皮肤质量潜在收益。 医疗领域潜在适应症众多，肉毒素临床价值持续展现 肉毒素具有强效的神经阻滞作用，对于肌肉过度收缩相关的异常运动或姿势、疼痛、自主神经功能亢进等疾病，肉毒素可能是有效的对症疗法。 治疗运动障碍：肉毒素具有降低痉挛肌肉肌张力的作用，改善痉挛发作频率和强度，可用于治疗眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛、颈部肌张力障碍、喉肌肌张力障碍、肢体肌张力障碍、震颤、抽动障碍、口下颌肌张力障碍等疾病。 改善痉挛状态：肉毒素可用于上运动神经元损害所致的上、下肢痉挛状态。如对脑卒中所致上肢痉挛状态，肉毒素可降低受累腕指屈肌的肌张力或痉挛状态程度，减轻残疾程度；对成人上运动神经元损伤继发的下肢痉挛，肉毒素可降低肌张力，减少多发性硬化所致的下肢痛性痉挛，改善被动功能。 调节自主神经功能障碍：双侧腮腺或下颌下腺注射肉毒素，可改善患者流涎频率，减少唾液分泌量及严重性。在腋部、掌跖部注射肉毒素可抑制由胆碱能神经支配的汗腺分析，从而治疗多汗症。此外，肉毒素可改善神经源性膀胱过度活动症，改善膀胱容量、顺应性和逼尿肌稳定性。 镇痛：肉毒素可用于慢性偏头痛（有或无药物过量使用性头痛）的预防性治疗，可减少头疼发作天数；在三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛等神经病理性疼痛也有应用，注射后患者疼痛改善或完全缓解。 预防和治疗瘢痕：肉毒素已被用于预防和治疗病理性瘢痕，但具体机制尚不明确，可能与肉毒素降低成纤维细胞增殖、减少胶原纤维沉积、抑制炎症因子释放和减少血管新生等机制有关。预防性治疗建议在术后14天内进行肉毒素注射；肉毒素联合糖皮质激素皮损内注射治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可能由于单糖皮质激素治疗。 治疗慢性鼻炎：A型肉毒素可改善慢性鼻炎症状，尤其是对流涕症状安全有效、疗效持久。作用机制可能包括：抑制鼻部或蝶腭神经节突触前胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，诱导鼻黏膜腺细胞凋亡，抑制鼻黏膜中炎症介质释放，减少鼻黏膜中的嗜酸粒细胞浸润和毛细血管扩张。 03 天然肉毒素监管严格，肉毒素行业准入壁垒高 监管审批门槛 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，若在生产过程中发生肉毒杆菌的泄露及传播，将造成严重的生化风险和公共卫生事件。因此，各国政府机构对天然肉毒素的研发和生产严格监管，开发和制造天然肉毒素除满足GMP要求外，还需在BSL-3或更高级别的环境中进行，并受到CDC监管。因监管严格，导致天然肉毒素产品生产门槛极高，从研发到上市的周期较长，因此产品集中在少数品牌。同时，过去由于肉毒素企业的销售和盈利可观，加之用肉毒杆菌研发过程存在安全风险，业内创新研发的动力和能力不足，监管也一直停留在传统的认知，偏于保守。 但是随着肉毒素产品技术研发热度提升，尤其是重组蛋白技术在肉毒素研发上的突破，研究领域、工业领域和监管机构对肉毒素的认知越来越深刻，对风险评估越来越客观，把控也越来越专业，加之监管机构自身的规范管理，提升效率等举措，目前肉毒素的审批时间已与其它药品类似，如分析乐提葆®（100单位/瓶）在中国药监局的上市审批时间表，从申请提报到注册获批总体历时约16个月。 生产工序复杂 肉毒杆菌是一种严格厌氧菌，对培养基要求严格，生产过程需使用BSL-3或以上的特殊建筑和设备，并对纳米加工水平要求高；鉴定纯化毒素，验证安全性及有效性较为困难；肉毒素产品贮存和运输过程普遍也需保持全程冷链。 批次间稳定性 肉毒杆菌生产肉毒素时会产生其它蛋白物质，天然肉毒素效果受到菌株、提纯工艺等因素影响，产品批次间可能出现差异。在定量检测阶段，由于制剂中蛋白含量在纳克级别，普通仪器难以精确检测，通常使用动物实验进行定量。但实验动物存在个体间偏差较大的问题，如何保证动物试验检测系统的稳定性和准确性，是肉毒素产品研发中一个关键环节，存在较高的技术壁垒。研发能力和经验强的团队，从菌株到工艺最终到动物实验的定量检测可形成系统性优势，使得批间产品质量更稳定一致，并体现为患者治疗的反应率更高，反之就可能出现产品质量起伏不定，患者治疗反应率低。 超敏反应 肉毒素本身为异体蛋白，注射后可能诱发机体发生超敏反应。目前上市的天然肉毒素产品，除XEOMIN®外，其它A型肉毒素产品均含有一组由若干血细胞凝集素（HA）和非毒性非血细胞凝集素（NTNH）组成的结合蛋白（NAPs），加之赋形剂的存在，注射后可能引起皮肤发生迟发型超敏反应。 免疫耐受 A型肉毒素通常注射后3~14天起效，有效期通常为3~6个月，需多次重复注射。随着肉毒素注射次数增多，机体产生的中和抗体的滴度逐步提高，可能导致注射后继发性无应答，出现多次使用后疗效降低的情况。 04 重组肉毒素具有更高的纯度、安全性和更显著的反应率 A型肉毒素主要技术路线分析 根据生产技术的差异，A型肉毒素可以分为天然A型肉毒素和重组A型肉毒素两类。 天然A型肉毒素：使用肉毒杆菌发酵进行生产，提纯后获得天然A型肉毒素。 重组A型肉毒素：通过将A型肉毒素的基因序列表达在大肠杆菌等工程菌中，工程菌发酵产生肉毒素前体蛋白，激活后获得重组A型肉毒素。 资料来源：公开信息，沙利文分析 重组肉毒素潜力看好，海内外多家企业相继布局 海外布局重组肉毒素的企业代表为Ipsen。官网数据显示，Ipsen目前仅IPN10200一条重组肉毒素管线。IPN10200为E型重组肉毒素，以患者未满足的长效治疗需求为动力，用于治疗神经系统相关的肌肉僵硬、痉挛和疼痛；通过工程化设计，提高肉毒素对受体亲和力，增强内化作用；降低肉毒素扩散到周围组织的风险，提高使用者的耐受性。IPN10200已于2021年进入临床研究，截至2024年3月，该管线有两个适应症处于临床II期试验，分别为中度至重度上面部皱纹、成人上肢痉挛。 国内布局重组肉毒素技术的企业较少。根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）数据，截至2024年9月13日，仅有3款重组A型肉毒素管线进入临床阶段，分别为誉颜制药的YY001管线、君合盟生物的JHM03管线和迪新宸科的DN001管线。三家企业的研发进度不一，且产品管线的技术工艺上也有所区别： 誉颜制药：CDE数据显示，誉颜制药的YY001于2022年3月获批开展临床I/II期试验，适应症为中至重度眉间纹，是全球范围内首个进入临床的重组A型肉毒素产品。I/II期临床试验已于2023年5月完成。同时，CDE数据显示该管线已于2023年12月启动III期临床。根据公司披露信息，YY001已于2024年9月12日召开了临床总结会，宣布完成III期临床，并启动BLA的申报。该管线采用大肠杆菌作为工程菌，模拟天然肉毒素产生过程，生产出的重组A型肉毒素YY001与天然A型肉毒素从分子结构、理化表征、生物活性等高度一致；且纯度高达99%以上，远超目前市场上占据绝大部分销售的天然A型肉毒素；临床试验显示使用效果更佳、安全性更优。此外，YY001还于2024年7月获CDE批准开展成人上肢肌肉痉挛临床试验，并于2024年9月14日宣布完成了第一例受试者入组，这是全球首次将重组A型肉毒素应用于医疗领域的重要里程碑。 君合盟：继誉颜制药之后，君合盟的重组肉毒素管线JHM03于2023年12月获CDE批准开展I/II期临床，适应症是中、重度眉间纹。根据公司披露信息，目前JHM03的II期临床试验即将结束。君合盟与誉颜制药均采用大肠杆菌发酵生产肉毒素，但据专业人士分析，其工艺技术和誉颜制药有所区别。该工艺与天然肉毒素产生过程有所不同，而是采取轻重链分别表达然后二硫键结合的工艺，可能导致分子结构变化，结构发生变化的分子也许不能完全等同于天然肉毒素，其在有效性、安全性和免疫原性等方面还有待大量长期的临床运用来验证。 迪新宸科：迪新宸科的重组A型肉毒素管线DN001于2024年8月获CDE批准开展I/II期临床，适应症也为中、重度眉间纹。对于该管线，公开信息尚无更多的披露。 根据公开信息，国内布局重组肉毒素赛道的企业还有若弋生物、耀海诺信等，其管线均处于临床前阶段： 若弋生物：通过自主建立了昆虫细胞-杆状病毒新型生产工艺平台，致力于开发自抑制型、减毒A型肉毒素，目前已完成上游、下游、制剂等工艺环节的开发，并进入商业批规模生产，预计2024年Q4申报IND。 耀海诺信：官网显示公司于2024年1月自研立项重组肉毒素开发，包括A型和E型两类重组肉毒素，且重组A型肉毒素已完成菌株筛选和成药性研究工作，其纯度超97%，活性在2*107 U/mg以上。 05 誉颜制药重组肉毒素临床表现优异，研发进度全球领先 誉颜制药在研管线YY001技术特点 誉颜制药运用基因重组和蛋白表达技术开发，使用工程化大肠杆菌进行A型重组肉毒素开发。YY001的产生过程与天然肉毒素产生过程一致，先使用工程化大肠杆菌发酵产生单链蛋白，再经蛋白酶切割后变为一条重链蛋白和一条轻链蛋白，重链和轻链蛋白通过一个二硫键连接构成150kDa单一活性双链蛋白，即重组肉毒素。YY001的分子结构与天然A型肉毒素相同。鉴于天然A型肉毒素已有超过三十年的使用经验，保证了具有同样分子结构的YY001的生物功能和药理药效作用。 誉颜制药创新设计了三重过滤技术，YY001产品纯度高、比活性高、反应率显著，150kDa神经毒素比例可高达99%以上，显著高于大多数天然肉毒素（通常占制剂的13%-15%）。YY001的高纯度可降低局部给药剂量，I/II/III期临床试验显示没有特异性抗体产生，安全性更好，免疫耐受性更低。 此外，公司建设了符合GMP规范的生产设施，设计YY001冻干制剂年基础产能为200万瓶，已于2023年第一季度开始投入使用；未来YY001上市后，誉颜制药YY001产能可根据市场需求灵活调整，产能储备可满足YY001商业化后5年内的20%以上市场总需求。 YY001应用场景广泛，临床数据优异 YY001具有多个潜在适应症类型，包括眉间纹、上肢肌肉痉挛、眼睑痉挛、咬肌肥大、以及潜在的疤痕、疼痛等。在2024年9月12日针对已完成的中、重度眉间纹适应症的III期临床总结会上，誉颜制药公布的临床数据显示，YY001在大规模人群的III期临床试验中，表现出与已完成的I/II期临床结果高度的一致性，其有效性、安全性、免疫原性等都全部达到既定的临床终点，较对照药的数据表现优异。此外，誉颜制药凭借其重组蛋白的技术平台，依靠肉毒素领域内全球性的专家人才和多年积累的丰富研发经验，可展开对A型肉毒素进一步优化升级，同时开发肉毒素的更多亚型；并通过分子异构、蛋白融合等技术，有望开发出更具临床价值、适应症更广的迭代创新产品。 获批在望，YY001先发优势显著 据悉，誉颜制药在成功完成YY001的III临床试验后，即将向NMPA提交上市申报，在全球范围内重组A型肉毒素的开发进展最快，先发优势明显。参比近几年中国获批上市的肉毒素产品注册申报时间，如吉适®注册申报时间约22个月，乐提葆®注册申报时间约16个月，达希斐®注册申报时间约17个月。考虑誉颜制药作为国内本土生产企业，相比国外生产企业在资料准备和沟通上的便捷性，预计YY001的上市申报有望更高效率实现，成为全球首款上市的重组A型肉毒素产品，从而在商业化销售上延续先发优势，将更有利于YY001上市后的市场表现。 携手华东医药，加快推进YY001市场渠道布局 2023年11月，华东医药与誉颜制药签署了产品独家经销协议，获得YY001在中国大陆、香港、澳门地区医美适应症领域的独家经销协议。 华东医药业务覆盖医药全产业链，其中医美业务板块聚焦全球医美高端市场，包括Sinclair、欣可丽美学等多家子公司，在全球多国设有研发中心及生产基地，建立了近300人的专业化市场推广团队，已搭建起全球化医美营销网络，产品销售已覆盖全球80多个国家和地区。其中，欣可丽美学为华东医药在国内的市场运营平台，在其推广下，再生型填充剂Ellansé®伊妍仕®自上市不到3年时间，已实现合作医院数量超600家，培训认证医生数超1,100人。YY001借助华东医药的医美市场营销平台，有望在上市后快速渗透全国医美机构，改写国内肉毒素竞争格局，并凭借其出色疗效成为全球化肉毒素品牌。 在重组肉毒素赛道，中国企业研发进度已走在世界前沿。未来，预计随着YY001作为全球首款重组肉毒素获批上市，中国将成为重组肉毒素制造和生产大国，引领全球肉毒素行业步入新时代。 关于沙利文生命科学事业部 沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。 项目类型包括知识中心服务（深度内容宣传、品牌活动宣传）、国际化战略服务（出海策略、行业评估、全球品牌宣传、出海管线价值评估）、Pre-IPO服务（DCF估值、商业计划书服务）、IPO上市服务（行业顾问、临床稽查、募投撰写）、市场调研及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供生命科学专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。 联系方式： 李谦（咨询总监）：18917935734（同微信） 徐潮（项目经理）：+86.21.3209.6800 ext. 8863 联系邮箱：hcknowledgecenter@frostchina.com 更多精彩！

医美吸脂起源于外科手术。1928年，法国一位外科医生用一个妇科刮宫用的子宫刮匙，刮除了患者腿部的皮下脂肪，但造成了较大创口，导致患者双腿截肢。真正意义上的现代抽脂手术诞生于1976年，一对美国的父子发明了一种钝头、中空的吸脂管，管子可以接上吸力设备，将切除的脂肪吸出来。这种抽脂手术在抽脂之前不向患者体内注入任何液体，因此被称为“干法抽脂”。干法抽脂缺点很明显，吸脂的出血量很大，每抽取1000ml脂肪，失血量达到30%，所以一次性抽脂不能超过2000ml。以脂肪密度为0.9g/ml来计算，1000ml脂肪约为900克，即1.8斤。到了20世纪80年代，抽脂手术出现革命性变化。两位美国皮肤科医生在抽脂时注入肿胀液，即稀释的利多卡因（局部麻醉药）混合肾上腺素。这一改良使失血量从原来的30%，下降到低于1%。随着技术的不断发展，减脂技术从以吸脂手术为代表的有创时代，逐步进入了以冷冻、超声、射频、激光等能量源为代表的无创溶脂新时代。随着“颜值经济“的风生水起，吸脂也从单纯的“减重”向“身体塑形”延伸。面对逐渐增长、不断精细化的市场需求，众多企业纷纷入局。作为活跃在国内的冷冻溶脂厂商，成立于2005年的Zeltiq Aesthetics（以下简称Zeltiq）早在十多年前就推出了冷冻减脂设备CoolSculpting（酷塑），CoolSculpting是目前全球唯一一款拿到美国FDA、中国NMPA以及欧盟CE三重认证的冷冻减脂设备。利用低温杀死脂肪细胞，一次最多减少27%的脂肪人体皮下组织中的脂肪细胞中甘油三酯丰富，对低温特别敏感，在特定低温（0-10℃）下脂肪细胞会失活，而相邻组织细胞对低温的敏感度低，不会受到影响。冷冻溶脂利用脂肪细胞的低温不耐性，使用非侵入性冷冻能量提取装置，将精确控制的冷冻能量输送到指定的溶脂部位，有针对性地消除指定部位的脂肪细胞。CoolSculpting冷冻减脂仪的原理就是如此。CoolSculpting在我国广泛使用的设备由主机、一个手柄、三款真空施用器（俗称为治疗头/探头）和其他配件组成。治疗探头与治疗部位接触，将组织抽吸到吸杯中，并将冷却能量传输至治疗部位。同时，探头两侧的冷却板内设温度传感器，通过其专利安全保护系统实时监察治疗部位温度，调节冷冻程度，使靶向部位保持在特定恒温下（4℃）。另外还在探头之前放置了导热凝胶片，用于隔离皮肤，作二级安全保障。对应不同的身体部位，CoolSculpting配有三款不同的治疗探头，包括Cool Core、Cool Curve、Cool Max。（1）Cool Core酷廓用于肚子周边，上腹与下腹小的脂肪团，一般在肚脐周围做四个点位，去除小肚子的顽固脂肪。（2）Cool Curve酷可用于腰线的打造，可以用来解决在两腰侧和内衣线下这两个部位的顽固脂肪团。（3）Cool Max酷码治疗面积最大，是其余两种治疗探头的2.5倍，用于正腹或下腹，男性啤酒肚、女性产后小肚子等。CoolSculpting治疗时间短、无痛无创、恢复期短、无反弹，用于能够满足负压吸引、且脂肪厚度＞1cm的腹部和侧腰部位脂肪层的减少。同时，作为医疗级设备，研究表明肌肉型身材、皮肤重度松弛及不健康状况、内脏脂肪型肥胖等情况不适合做冷冻减脂。据Zeltiq官方研究报告，CoolSculpting一次操作最多可以减掉治疗区域27%的脂肪。在CoolSculpting的基础上，Zeltiq改进了冷却面板的治疗温度和形状，开发出新一代配置了三维（3D）冷却表面的系列施用器CoolAdvantage。设备设计了七款不同形状和尺寸的三维真空施用器，可用于治疗大腿、臀部下、腹部等9个部位可见的脂肪隆起。同时设备还设有两个手柄，可以同时作用于两个部位。而C型三维冷却表面的设计能更好的吸附贴合皮肤，有效减轻治疗过程中真空吸负引造成的皮肤张力。CoolAdvantage系列施用器已获得了FDA和NMPA认证。在保证治疗安全性和有效性的前提下，CoolSculpting 2.0将冷冻覆盖范围增加了18%，治疗时间缩短42%，单部位治疗时间可低至35分钟[1]。2019年，Zeltiq还推出了一款肌肉刺激系统CoolTone，利用磁脉冲刺激腹部、臀部、大腿，实现肌肉塑形。该系统已获FDA批准。合计660亿美元的两大收购案，Zeltiq终被艾伯维收入囊中大多数人的颜值改造顺序是从脸形到皮肤再到体形，而医美行业供给侧发展顺序也基本如此，从整形外科到美容皮肤科再到身体塑形中心。随着冷冻溶脂、热能溶脂、超声溶脂等创新解决方案频出，头部企业着手扩大医美领域减脂版图，开启收购模式。Zeltiq是被收购的其中一家。2017年2月，在Zeltiq旗下的CoolSculpting获得NMPA批准的两个月后，美国艾尔建(Allergan)以24.8亿美元的价格收购了当时市场占有率第二的Zeltiq，将CoolSculpting收入囊中。艾尔建成立于1948年，是一家全球性医疗企业，成立之初艾尔建主要关注眼科领域。自1991年收购肉毒素企业Oculinum进入医美领域后，艾尔建尝到了“甜头”，开始不断通过投资并购来巩固其医美品牌，Kythera、Anterios、LifeCell、Envy Medical、Soliton等都是艾尔建近些年收购的医美企业。除了眼科和医美，艾尔建还布局神经康复医学、胃肠病学等赛道。出乎意料的是，尽管在收购Zeltiq一年多后，CoolSculpting正式在中国上市取得了不错的成绩，艾尔建却仍未扭转业绩亏损、股价下跌、大幅度裁员的局势，最后也走上了被收购的命运。2019年6月，全球性生物制药公司艾伯维(AbbVie)宣布以640.84亿美元收购艾尔建，Zeltiq成为艾伯维旗下艾尔建美学(Allergan Aesthetics)的一部分。收购完成后，艾伯维的收入从2019年的332.66亿美元直接飙升到2020年的458.04亿美元，涨幅达38%。而CoolSculpting的市场并未受到艾尔建的影响，一直保持着增长的趋势。据艾尔建官方数据显示，2020年上半年，CoolSculpting在中国销量同比增长超过100%，设备覆盖率增长近50%，官方合作医美机构/医院增长近70%。2021年第一季度，CoolSculpting的销售额突破2020年峰值，同比增长280%，CoolSculpting官方合作医美机构或医院较上年同期翻倍增长。截止2022年，CoolSculpting已在全球74个国家和地区开展使用，全球累积超过1100万治疗案例。无创溶脂优势显著更受青睐，国内塑形市场年增速超20%美国作为全球范围内最活跃的减脂塑形市场，占据了全球减脂塑形手术量近20%的份额。另外根据ISAPS数据，2018年美国塑形疗程占全球治疗数量的18.9%，也位居全球第一。反观国内市场，据德勤数据显示，2019年我国渗透率仅为每千人0.8次，不及美国市场每千人2.8次的1/3。在减脂塑形项目的发展上，手术类项目因临床时间较久、技术发展较成熟，以约70%的占比占据减脂市场的主要地位。而无创溶脂凭借无创无痛、无手术、安全高效、恢复期短等优势越来越受消费者青睐，但在市面上非手术类身体塑形技术只有少数几款产品通过了NMPA认证，包括冷冻减脂仪CoolSculpting、光电射频治疗仪VelaShape III、聚焦超声减脂仪UltraShape V3、半导体激光减脂仪SculpSure等，均为进口品牌，国产获批产品很少。无论是手术渗透率还是产品数量，国内的发展都落后于国外，国内减脂塑形市场开发方面仍然存在较大的增量空间。据德勤数据，当前中国医美塑形行业的年增长速度已超过20%，预计将在2030年达到千亿规模。* 参考资料：1.Suzanne L. Kilmer,Prototype CoolCup Cryolipolysis Applicator With Over 40% Reduced Treatment Time Demonstrates Equivalent Safety and Efficacy With Greater Patient Preference[J]. Lasers in surgery and medicine, 2016, 48(4): 423-423.近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

整形、隆胸、吸脂...越来越多的人选择完成一项“美丽工程”。胸部是女性重点关注的部位，胸部整形也一直是医美的焦点。国际美容整形外科学会（ISAPS）公布的数据显示，隆胸是2021年全球数量第二的整形外科手术。隆胸的主要方式有自体脂肪注射和假体植入。自1962年第一代硅胶假体问世以来，硅胶假体已完成了四次技术迭代。如今，硅胶假体已成为应用最多、技术最成熟的乳房植入物。2004年成立的Establishment Labs就是一家关注乳房整形和重建市场的公司，主营产品为乳房硅胶植入物。2018年7月19日，Establishment Labs登录纳斯达克（NASDAQ：ESTA），每股发行价为18美元。截止到2023年5月19日，ESTA每股收盘价为69.35美元，较发行价上涨385%，市值达17亿美元。二十年磨一剑Establishment Labs的创始人兼首席执行官JUAN JOSÉ CHACÓN QUIRÓS选择医疗市场并不是偶然。CHACÓN QUIRÓS出生在一个医学世家，他的父亲和兄弟都是整形科医生，母亲是护士，妻子也是一名医生。受家庭的熏陶，他也从医疗行业开始了自己的职业生涯。他起初在整形诊所负责业务工作，后来在拉丁美洲的一家医疗设备公司担任业务经理，负责销售工作。2004年，CHACÓN QUIRÓS在家乡哥斯达黎加创立了Establishment Labs。在公司成立的前四年里， CHACÓN QUIRÓS靠着自力更生和向家人借钱维持公司的运营。随着对市场研究的深入，CHACÓN QUIRÓS意识到乳房植入物市场的潜力，于是他决定扩大经营并开始第一轮融资。这时，Establishment Labs才开始公司化运营。经济学出身的CHACÓN QUIRÓS并不懂技术，于是他找到具有工科背景的Salvador Dada Santos。Santos不仅在各方面都贡献了“工程头脑”，还为公司发展引进了所需的技术人员，其中就包括首席技术官Roberto De Mezerville。融资、开发产品、临床试验、获批、上市销售并扩大营收，Establishment Labs前期的路似乎走得并不艰难。2016年，Establishment Labs营收同比增长106%；2017年，营收同比增长75%。然而Establishment Labs并不满足于此，他们还想登陆美国的证券市场。2018年，Establishment Labs成功登陆纳斯达克，成为第一家在美国上市的哥斯达黎加公司。Santos、Mezerville与 CHACÓN QUIRÓS一起，在交易大厅见证着公司的历史性时刻。Establishment Labs在纳斯达克上市  图源：Establishment Labs官网Motiva Implants：销量近270万个，破裂、包膜挛缩和再手术率更低ISAPS的数据显示，2021年全球约有170万例隆胸手术，这个数量还在逐年递增。另外，美国整形外科医师协会指出，2020年全美共进行13万余次乳房重建手术，到2026年，乳房重建市场预计增长到6.47亿美元。尽管全球对隆胸手术有持续性的需求，但自上个世纪九十年代起，乳房植入物相关的产品创新相对较少。其中的缘由不得不提到FDA颁布的禁令。1992年，由于安全问题，FDA暂停在美国销售硅胶乳房植入物，该禁令于2006年取消。这就给了Establishment Labs进入市场的机会。Establishment Labs的第一款乳房植入物于2009年完成研发并在2010年获批上市。随后，公司不断推陈出新，迄今为止，共了推出了五代植入物，包括四个系列的假体Motiva Implants和组织扩张器Motiva Flora。Establishment Labs的主要产品  图源：Establishment Labs年报许多传统的乳房植入物都有相对较高的并发症概率。Establishment Labs表示，一项为期十年的前瞻性研究中，Sientra、Allergan 和 Mentor的产品都存在一定程度的破裂、包膜挛缩和再手术的风险。目前，获得FDA批准销售乳房假体的公司仅此三家。Establishment Labs竞品并发症发生率  图源：Establishment Labs年报高并发症概率背后的原因，除了血肿、感染、患者体质和手术操作之外，还跟假体材质密切相关。就包膜挛缩而言，光面假体更易植入，价格更便宜，但术后容易发生移位，有更大概率发生包膜挛缩。毛面假体易固定，发生包膜挛缩的概率更小，但植入难度更大，切口可能更大，价格更高。Motiva Implants假体介于两者之间，它采用专利SmoothSilk表面技术，旨在增强生物相容性，减轻炎症和纤维化反应。Establishment Labs公布的数据显示，从2010年第一款植入物Motiva Implants上市到2022年12月末，公司共销售近270万个乳房植入物。患者发生假体破裂、包膜挛缩和因不良反应再手术的概率均低于0.1%。Motiva Implants并发症发生率  图源：Establishment Labs年报除了Establishment Labs自己公布的数据，发表在《Aesthetic Surgery》上的文章也证实了Motiva Implants较低的再手术概率。2013年至2016年英国的一项单中心研究显示，5813名接受Motiva Implants假体植入的患者，因不良事件再手术的概率为0.76%。而2010年到2013年，使用FDA批准的硅胶假体植入的患者，再手术概率为8.43%。Motiva Implants和竞品的再手术概率  图源：Establishment Labs年报此外，Motiva Implants还拥有多项专利技术，其硅胶假体破裂的可能性较低，且当患者躺下时假体保持圆形，在站立时形成自然的泪滴形状。Motiva Implants随体位变化的形状改变  图源：Establishment Labs年报Establishment Labs还提供了一种射频识别设备微应答器（Qid）。它作为可选功能，放置在硅胶植入物中。患者术后可通过设备获取植入物类型、尺寸和其他信息，便于日后保修和更换。Establishment Labs称，Motiva Implants是目前国际市场上唯一采用Qid技术的乳房植入物，他们未来也会考虑把这些微应答器出售给该领域的其他医疗公司。  Motiva Flora：首款MRI兼容的组织扩张器大部分全乳切除患者在术后无法立即植入假体，她们需要先在乳房缺损部位放置组织扩张器。组织扩张器是一种球囊样的临时假体，医生定期给扩张器内注入生理盐水。待3-4个月之后患者皮肤拉伸，获得放置假体的空间后，才接受假体植入手术。但是绝大部分扩张器的端口都是金属材质，这是MRI扫描的禁忌症。Establishment Labs的组织扩张器Motiva Flora采用无磁端口，支持植入该扩张器的患者安全地进行MRI检查。同时，Motiva Flora还包含一个无线射频识别（RFID）线圈，医生可以利用端口定位器精准定位。Establishment Labs称，Motiva Flora是市场上第一款MRI兼容的组织扩张器，也是目前唯一具有集成RFID端口的组织扩张器。到目前为止，Establishment Labs的产品已在除美国之外的85个国家/地区实现商业化。据ISAPS的数据，2021年美国隆胸手术例数全球占比第一（23%）。Establishment Labs显然不愿意放弃美国市场这一块巨大的蛋糕，获得FDA批准并进入美国市场一直是Establishment Labs的重要战略。Establishment Labs已于2018年获得FDA的研究器械豁免（IDE），随后积极进行临床试验。Motiva IDE临床试验在美国、德国和瑞典32个中心招募了827名患者，包括562名隆胸患者和265名重建患者，相关手术已于2022年夏季全部完成。“砸钱卖货”，营收五年翻四倍Establishment Labs主要财务数据  数据来源：Establishment Labs年报  动脉网整理从公布的财务数据可以看出，COVID-19的肆虐对Establishment Labs的业务产生了重大影响。尤其是2020年，全球众多手术室关闭，Establishment Labs出现运营中断，故公司2020年营收出现5%的下降。但除了2020年，Establishment Labs的营收呈现逐年上升趋势，从2017年的3468万美元到2022年的1.61亿美元，足足翻了4.64倍。Establishment Labs表示，营收增长的主要原因是产品全球市场份额的增加，尤其是最近拉丁美洲和亚太市场的扩张。其中原因不仅有整形医生和患者对产品的认可，也是Estab lishment Labs团队在多个地区扩大直接销售的结果。但大幅增长必定有其代价，Establishment Labs的经营费用也在逐年攀升。除了研发费用持续增加外，销售及管理费用占据了营业费用的大头，一直居高不下。公司2022年销售及管理费用达1.26亿美元，占营收77.91%。虽然近四年毛利率都超过60%，但Establishment Labs仍未开始盈利，还处在“砸钱卖货”推动营收增长的阶段。Establishment Labs表示，公司短期内还将继续蒙受亏损，他们将通过股权融资、债务融资及销售产品获得资金以支持公司运营。截止到2022年12月31日，Establishment Labs的现金储备为6640万美元，他们相信这些资金能满足公司未来至少一年的流动性需求。2023年4月27日，Establishment Labs完成了126.5万股普通股的增发，募资9040万美元。可见市场对于这个上升期的公司的信任，以及对于乳房植入物行业背后增量空间的看好。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台