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在中国血液肿瘤学领域， 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 承载着引领行业发展的重任。淋巴肿瘤诊疗中心，如今已是国内血液肿瘤领域诊疗高地，研究成果丰硕，引领前沿。然而，在二十多年前，这却是一片亟待开拓的“沃土”。回顾中心的建设历程，其开拓者邱录贵教授坦言，这不仅是从“诊疗一类疾病”到“构建一门学科”的战略之路，更是一条以“研究型”为核心、旨在为中国患者提供高水准医疗服务的体系化构建之路。以下，我们将循着邱录贵教授的讲述，回顾淋巴肿瘤诊疗中心建设二十年的初心、实践与愿景。 何以初心？为中国血液肿瘤诊疗竖起“高水平”旗帜 回溯至2000年，邱录贵教授在完成造血干细胞移植领域的深造后归国。他归国后的首要任务是筹建天津市脐带血造血干细胞库。2002年顺利完成这一任务后，他根据医院的整体布局，毅然将临床专业方向调整至当时国内尚显薄弱的淋巴肿瘤领域。“当时，我们医院已有四个成熟的亚专科，而在淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）领域，不仅我院没有专门科室，从全国来看，也少有血液科医生专注于此。”邱录贵教授回忆道。正是基于这一现状，他与团队确立了清晰目标。对于中心的定位，邱录贵教授明确指出：“我们的目标就是建立国内顶尖的，具有国际一流水准的研究型淋巴系统肿瘤的诊疗中心。”这一目标的实现，将依托于国家血液系统疾病临床医学研究中心、血液与健康全国重点实验室两大国家级平台和“临床→实验室→临床”的转化医学研究闭环的构建。邱录贵教授阐释了这一闭环构建的意义：“打造成一个研究型的血液肿瘤诊疗中心，最终是造福于广大的淋巴瘤、MM和淋巴细胞白血病患者，为他们提供高质量的、具有国际一流水准的诊疗服务。” 从“摸家底”到“建体系”：研究型诊疗中心的战略构建历程 回顾二十多年的发展，邱录贵教授表示：“我们将科室建设划分为四个主要阶段：摸家底、打基础、建体系、出成果，并在此基础上推动提质扩容。” 第一阶段是“摸家底” 。中心成立之初，首要任务是对既往诊治的病例进行系统性梳理、分析和随访。通过对历史病历的挖掘，团队量化了中心的病例“家底”：截至2002年，既往医院病历资料中可查到有近300多例MM、100余例慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及400多例各类淋巴瘤病例。其中，在可成功随访到的270例MM患者中，分析数据显示，患者的中位发病年龄约为60岁，治疗有效率在60%-70%之间，患者的中位无进展生存期（PFS）约为13个月，中位总生存期（OS）约为27个月。这份通过对近千份病例的梳理与分析所获得的详实“家底”，为中国MM和淋巴瘤的疾病特征、诊疗模式与患者生存现状提供了宝贵的数据。 第二阶段是“打基础” 。邱录贵教授回忆道：“那时候，我中心病理科以骨髓病理为主，所以为了发展淋巴瘤的病理诊断，我们整合了相关的学术资源，重点建立了淋巴组织病理形态学等相关的诊断体系。”这一举措，为中心实现淋巴瘤的精确诊断与分型提供了关键支撑。在治疗层面，团队为主要病种量身定制了规范化临床诊疗方案。邱录贵教授介绍道：“例如，我们在既往‘01方案’的基础上，制订了成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的‘02方案’；同时，我们也针对MM、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、及CLL等病种，分别制定了各自的‘01方案’。”通过这一系列举措，邱录贵教授团队成功构建起一套标准化的诊疗路径，为后续高质量的临床研究与同质化诊疗服务打下了基础。 第三阶段是“建体系”。 团队坚持每3-5年更新一次诊疗规范，并在此基础上开展前瞻性的队列研究，同步优化临床实践与前沿探索。此外，团队将实验室研究方向从既往以造血干细胞为主的基础研究，成功转向聚焦于淋巴瘤和MM的疾病生物学与转化医学研究。在这一转型中，完善精准诊断体系，特别是遗传学诊断，成为实验室前期的一项关键任务，由安刚教授和易树华教授分别负责构建MM和淋巴瘤遗传学诊断与研究体系。这些成果最终被整合至血液病理中心，提升了中心的精准诊断能力。在夯实诊断基础后，实验室进一步利用中心丰富的临床和患者样本资源，深入开展了疾病生物学研究。与此同时，临床试验也实现了规模化与专业化的发展。中心自2010年起开始大规模承接新药临床试验。为了提升研究质量，邱录贵教授创新性地设立了“专职研究护士”岗位。至今， 中心所承接的临床试验累计已超过200项，其中由邱录贵教授作为Leading PI牵头的高水平研究占比过半。 正如邱录贵教授所总结：“我们建立了一个完整的‘从基础到临床，临床再到实验室’的闭环研究体系。” 第四阶段是“出成果与提质扩容” 。2015年后，中心进入成果产出期，临床数据、新药研发、基础研究、人才培养全面开花。伴随成果的持续积累，中心硬件能力也同步升级。2023年新院区正式开诊，规模扩展至四个病区、200张床位。与此同时，依托血液与健康全国重点实验室下设的“淋系肿瘤基础与精准干预课题组”，中心在临床与科研深度融合的架构上日趋完善，形成一个真正意义上的研究型诊疗中心。 二十载耕耘：以临床突破与科研创新，造福更多患者 二十年的体系化建设，结出了丰硕的成果。邱录贵教授强调：“我们这种完善的诊疗体系和研究体系的建立，使得大量患者获益，其生存期得到了显著的延长。”在临床疗效上， 2016年前总结随访1600例CLL等惰性淋巴瘤患者的中位OS达到11年，预计现已延长至15年；MM患者的中位OS从27个月延长至88个月；对于＜65岁的DLBCL患者，5年PFS率超过75%。值得一提的是， 通过与美国数据的对比分析，发现中国CLL患者的生存结局与国际水平相当，甚至更具优势。 在新药研发上，中心成功推动了6个淋巴瘤新药和7个MM新药在中国上市，提高了中国患者的新药可及性。在基础研究领域，团队围绕疾病生物学机制取得了一系列前沿发现，并积极参与了国际骨髓瘤学会（IMS）、美国血液学会（ASH）年会等国际会议进行报告，团队的青年学者多次斩获“青年研究者奖”；实验室在2021年度被IMS推荐为年度骨髓瘤研究实验室。此外，易树华教授团队在国际上首次建立了套细胞淋巴瘤的分子分型体系，先后获得西班牙队列验证和国际同行广泛引用。在人才培养方面，中心累计培养128名博士和硕士研究生，许多博士已成为全国各大医院的学科带头人和学术骨干，形成了推动中国淋巴肿瘤事业发展的“人才网络”。对此，邱录贵教授感慨道： “人才是真正推动我们事业发展的最主要的核心的力量。” 开启新篇章：薪火相传的团队，矢志一流的征途 如今，邱录贵教授已将发展的重任交予新一代领导团队——由安刚教授、易树华教授、邹德慧教授、黄亮教授以及实验室的郝牧研究员组成的核心力量。面对中心的未来，邱录贵教授充满信心：“在宽松、和谐、积极、向上的文化氛围与既有坚实基础的共同作用下，年轻一代必将在此基础上实现更高水平的发展，不仅能够巩固并提升我们在国内的领先地位，更有能力跻身国际先进行列。我们的总体目标是，依托国家临床医学研究中心和全国重点实验室平台，临床与基础研究双轮驱动，在MM、惰性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤和移植与细胞治疗四个重点领域协同推进，成为国内顶尖、国际一流的研究型淋巴肿瘤中心。” 从一类疾病的诊治，到一个国家级诊疗中心的崛起，这条历时二十年的学科建设之路，不仅深刻影响了中国淋巴系统肿瘤的诊疗格局，更以其成功的体系建设范式，为中国研究型医院和学科的发展提供了宝贵经验。 邱录贵 教授 主任医师 博士生导师 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 临床首席专家 国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家 国际骨髓瘤学会（IMS）委员 国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员 《Blood Advances》杂志编委 中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事、血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会主任委员 中国医院协会血液学机构分会第一届委员会副主任委员 天津市抗癌协会第六届理事会副理事长 《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委 完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项 发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项。 获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项 编辑：Nunu 审校：Irena 排版：Laity 执行：Baa 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

过去几年，随着中国一系列审评审批制度改革、鼓励创新药政策的出台，以及资本的大量涌入，中国在医药创新方面加速提升。根据麦肯锡最新统计数据显示，近年来中国医药研发力量进步令人瞩目，2018年中国对全球医药研发贡献率已上升为4%~8%，中国跨入了全球医药创新第二梯队。目前，包括恒瑞医药、百济神州等在内的一大批企业，正不断加码药品研发，在全球医药创新的浪潮中逐步形成“中国创制”。 当下，许多人把中国的创新药行业比作20世纪90年代的互联网行业，创新是生物医疗和制药企业的立身之本，如今，中国的新药创制能力已经逐渐完成了从“me too/me better”到“best in class”的进阶，而且正向着“ first in class”的目标加速迈进。近年来，在国家政策的鼓励和资本的支持下，中国医药研发增速已经跃升全球第一，创新产出和能力迅速提高，不少领跑企业已经率先获得了国际同行的认可和尊敬。其中，百济神州是创新研发实力派企业的最好例证，是最具国际竞争力的中国创新药企业，被誉为“医药界华为”。 百济神州成立于2010年，旨在为癌症患者的生活带来持续、深远的影响，致力于成长为制药业下一代全球领导者。它在创业初期也曾遇到过资金匮乏的困境。从2014年的A轮融资，2015年的B轮融资，到2016年纳斯达克上市，上市后的三次定向增发，再到2018年赴香港交易所上市，百济神州一共进行了7次募资，累计募资23.59亿美元，而高瓴资本始终是百济神州7轮募资中的领投机构加基石投资人，风雨同舟。百济神州的市值已由最初的不足10亿元人民币达到如今的超出830亿元人民币（截至2019年底）。2019年，百济神州自主研发的泽布替尼和替雷利珠单抗在美国和中国获批，并与全球生物制药巨头安进（Amgen）建立了全球合作，成为一家涵盖研究、临床开发、生产及商业化的全球性生物医药企业。 二、寻找投资机会医药产业是关系国计民生和人民健康的高技术产业，新药研发是促进该产业健康发展的核心驱动力。然而长期以来，我国的创新药水平与世界领先国家相比仍存在一定的差距，新药数量少，已上市的新药原创性不足，且尚未充分进入国际市场，由于研发能力薄弱，目前缺乏真正意义上的原创型“全球新”药物。制约中国新药研发能力提升的主要原因包括：研发资金短缺、医药创新人才短缺、新药研发政策需持续改善等。 （一）中国及全球仍存在大量尚未满足的临床需求据世界银行预测，到2030年，人口老龄化可能使得我国的慢病负担增加40%。因此，随着我国人口老龄化的不断加剧以及大众主动健康消费的趋势上升，未来对于医疗资源的需求十分巨大。如表32-1所示，从中美销售药品对比可以看出，美国市场前二十名药品中以重磅创新药为主，包括生物药单抗、新型降低糖药、罕见病治疗药等。中国市场销售靠前的药品以消化道、心血管、糖尿病传统药物为主，可以看出，中国市场存在大量临床中尚未被满足的需求，包括重病、特病治疗药物国外有而中国没有，慢病管理的需求没有得到充分满足，患者在疾病预防意识方面还存在不足，良好的生活方式需要得到更科学的指导。无论是药物开发，还是慢病管理模式，都需要进行创新，只有通过创新才能解决患者未被满足的需求。 （二）我国医药行业研发投入与国外平均水平仍有较大差距据研究显示，国际上研发一款创新药的费用需要5亿~10亿美元，研发经费投入强度超过10%。据中国医药工业信息中心数据显示，近几年，我国医药行业研发经费投入稳步增长，2018年平均投入4.6亿元，强度已达5.4%，但基数低，仍与国外平均水平有较大差距，行业发展任重而道远。此外，如表32-2所示，2019年中国医药工业研发10强企业的平均研发强度约为10%，而全球制药10强企业的研发强度平均达到20%。像美国强生、辉瑞以及瑞士诺华等国际知名药企，都已经享受到了创新所带来的超额利润。因此，药企要坚持自主创新，加大研发投入，真正把主要精力放在创新药的研发上，打造中国医药产业的核心拳头产品。随着我国医疗改革稳步推进，尤其是2015年以来，各类医药行业政策密集发布，涉及药品、医疗、医保和流通等诸多方面，对医药、医保和医疗三个维度，供给侧和需求侧两个方向进行了深度改革。医药行业逐步确立了新的行业规则，市场格局发生了重大变化，主要特点是逐渐与国际接轨，建立新的标准，回归医药行业本质。随着形势和政策的变化，创新已经成为优质药企发展的必要手段。只有以原研药、创新药为中心，才能支撑企业的长远发展。表32-1　2019年中美销售前二十名药品对比 注：IMS—艾美仕市场研究公司。表32-2　2019年全球制药10强企业和中国医药工业研发10强企业研发投入强度对比 数据来源：高瓴资本医药投研团队。 （三）中国创新药市场价值增长空间大如表32-3所示，胡润研究院发布的中国百强民营大健康企业名单，医药企业占上榜企业的60%，排名前十的企业中有7家是医药企业。但中国排名前十的医药企业市值（1000亿~4000亿元），与全球排名前十的医药企业市值（10000亿~30000亿元），还有近10倍的差距。表32-3　2020年全球大健康企业Top10和中国大健康企业Top10市值对比 数据来源：胡润研究院。根据高瓴医药投研团队研究预测，到2030年，中国创新药市场年销售额将有2万亿人民币的增长空间，对应的股东价值将高达10万亿人民币（年销售额的5倍），如果算上海外市场，价值将更大。2021—2025年是我国国民经济和社会发展第十四个五年计划时期，是“两个一百年”奋斗目标的历史交汇期，也是我国走向医药强国的黄金十年，将是形成中国龙头制药企业并进军全球知名制药企业行列的关键阶段。高瓴坚定看准医药创新，并对国内创新药研发企业的现状和未来走向进行梳理和分析，认为百济神州无论从管理团队、研发团队、企业文化、产品质量等各个维度都是中国创新药企的佼佼者。此外，百济神州的成长黄金期恰逢国家药品监管政策与国际接轨，提升国内药品质量标准，保障用药安全，鼓励创新满足临床需求成为大趋势。在这样一个有利于真正搞创新的环境下，将自己定位于“In China, For Global”（植根中国，面向全球）的百济神州不断加码研发投入，择机引进高端研发、管理人才，扩建生产基地，补充成熟产品和销售队伍，并加快海外布局，已经发展成为集研发、生产、销售于一体的全球性综合型企业。三、投资亮点（一）中国医药产业升级的迫切需求和广阔的医药市场随着生活水平和收入的提高，人们对健康的需求日益增高。中国是全球癌症患者最多的国家，根据国家癌症中心统计数据，我国每年新发癌症患者430万人，对本土创新药物的发展提出了迫切的需求。无论是国家经济对于医药产业升级的要求，还是患者对于创新药物可及性的渴望，这一切都对中国药企的创新能力升级提出急切需求。同时，得益于政府层面的大力支持，中国生物制药行业正处于欣欣向荣的发展期。可以说，中国鼓励创新的政策环境打开了资本对新药产业的想象空间，而香港允许未盈利生物科技公司上市的新规让资本打消了退出路径不畅的顾虑。在各方助力下，中国的初创生物医药公司高歌猛进，有望在未来十年诞生多家领军企业。随着中国经济的发展，医药产业也在进行升级换代，从过去的仿制药占据大量市场，到最近几年拥有自主知识产权的创新药蓬勃发展。虽然我国在小分子化学方面离发达国家还有20年左右的差距，大分子蛋白类、抗体类产品还有5年左右的差距，但是按照中国速度，这些差距可能在3~7年的时间内就能弥补，中国医药工业大规模发展的前景是可预见的。再过5~7年，中国一定会从仿制药大国变成创新药大国。首先，这得益于国家在临床试验、新药审批、新药研发方面的一系列鼓励政策，有效推进了创新药物的引进、研发和保护。其次，国外大批从事医药行业的生物化学科学家回国创业，给中国带来了高端的技术、知识和人才红利。再次，我国生物制药领域吸纳资金的能力在去年达到世界第一，资本的注入能推动行业发展。最后，特色的生物制药园区、生命科学园区大大降低了创业门槛，提供了创新产业需要的设备、人才、实验室。这些因素的累加让国家创新的生物制药有了前所未有的发展。 （二）强大的管理团队被称为中国创新药物研发企业典范的百济神州于2010年创建，创始人为北京生命科学研究所所长、美国科学院院士和中国科学院院士王晓东博士，与前保诺科技公司（BioDuro）的创始人欧雷强（John V. Olyer）。这对顶级科学家搭配顶级企业家的“超强大脑”组合具有非常鲜明的优势和特点。首先，一位是从科学角度出发，深刻理解产品研发；另一位擅长管理公司，了解公司的运作。其次，一位来自中国，另一位来自美国，联手打造的研发团队从第一天起就是全球视野。在第十七届百华协会年会上，百济神州创始人、董事长兼首席执行官欧雷强（John V. Oyler）获得“百华生物医药终身成就奖”。这是百华协会第十次颁发该奖项，也是首次颁发给非华裔人士。百华协会在颁奖词中提到：“欧雷强先生对中国生物科技制药行业的发展和全球化作出了重大贡献。在他的领导下，百济神州作为一家起源于中国的生物科技医药企业，创造了众多的‘首次’”。 在创立百济神州前，王晓东已是全球生命科学领域的风云人物。2004年，41岁的他凭借细胞凋亡领域的杰出成就当选美国国家科学院院士，成为中国大陆20多万留美人员中获此荣誉的第一人。这位生命科学界“牛人”在回国之后一直怀着一个愿望，便是做中国自己的创新药，是“百济神州的研发实力担当”。公司的首席财务官兼首席战略官梁恒博士于2015年加入百济神州，加入之前在美国著名投行Leerink Partners从事生物技术产业分析工作，多次被评为生物技术领域“华尔街最佳分析师”。梁恒的加入，架起了公司创新研发成果与全球资本对接的桥梁，也为公司未来引入更多优秀海外人才形成了良好示范。 随着百济神州产品的日趋成熟，企业也在不断探索从研发主导向生产及商业化扩展，在此过程中，前辉瑞中国区总经理、辉瑞核心医疗大中华区总裁吴晓滨博士于2018年加入百济神州，极大推动了百济神州商业化进程。随着一个个业界顶尖人才在百济神州聚首，组成一个强大的高管团队，百济神州也已经从一家以研发为主的“biotech”（生物科技）公司，转型成为一家具备完整价值链的全球性“biopharma”（生物医药）公司。 （三）卓越的科研能力百济神州的立身之本在于扎实的科学研究，在王晓东院士的带领下，公司建立起了极强的生物及化学研究团队并不断扩大。截至2019年底，百济神州拥有1000多人的开发团队，在全球5大洲30多个国家和地区开展60多项临床试验，临床开发和商业化版图遍布全球。在研发每一个药物的时候，都以追求做出全球最优药物为目标，实现产品的差异化和最优化。例如，虽然中国和美国已经有多家企业研发了PD-1（程序性死亡受体1）单抗，百济神州的PD-1抗体在设计时，专门对药物的Fc段进行了改造，进一步减小其ADCC（抗体介导的细胞毒效应）, CDC（补体介导的细胞毒性）效应，最大限度地保留了发挥肿瘤杀伤作用的免疫细胞（T细胞）的功能，从而使其成为一个活性更强的IgG4单抗。这个独特的设计带来了更强的抗肿瘤效果，而且毒副作用更低。另外，百济神州的PARP抑制剂也具有独特的设计，从而能够对靶点形成专一的抑制，并且拥有良好的血脑屏障通透性，该PARP抑制剂就具备了独特的治疗脑部肿瘤的潜力，和全球同类PARP药物相比有着巨大的区别。百济神州始终将最优药物作为追求，在公司内部设定了极高的筛选门槛。从百济神州2019年12月在中国获批上市的PD-1（替雷利珠单抗）产品公开披露的cHl适应症临床数据来看，ORR（客观缓解率）明显高于进口产品，特别是披露的中位随访7.85个月的CR（完全缓解率）还高达61.4%，这个数据远远好于两款进口PD-1药物。数据对比如表32-4所示。表32-4　替雷利珠单抗与两款进口PD-1药物对比 BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）于2019年11月在美国获批上市，在一项针对中国复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的单臂关键性II期临床试验中，中位随访时间为18.4个月，客观缓解率达84%，包括59%的完全缓解率。这一数据与其他两款在全球已上市的BTK产品在同一适应症中的对比如表32-5所示。 表32-5　泽布替尼与全球已上市的BTK产品对比四、投资历程2014年11月，百济神州完成7500万美元的A轮融资；2015年4月，百济神州完成9700万美元的B轮融资。两轮融资中高瓴资本都是领投方。再接下来，除了在纳斯达克IPO，2016年11月，百济神州以公开发售的方式，募集资金2.12亿美元；2017年8月，百济神州公开募集1.9亿美元；2018年1月，百济神州再次公开募集8亿美元，加上2018年8月港交所二次上市，在百济神州创立至今的10年间，高瓴参与和支持了百济神州共计7轮融资。百济神州市值增长情况如图32-1所示。 图32-1　百济神州市值增长情况（截至2019年12月31日，单位：亿美元） 五、公司业绩／价值创造 （一）理念契合，长期资本助力百济神州成为“中国创造”新药的代表高瓴价值投资的基因决定了骨子里不求短期回报，可以放眼十年、二十年，做时间的朋友。百济神州在创立之初，两位创始人的共识是：“要做就做全球最好的抗癌新药”，百济神州团队对产品和临床实验的极致要求、着眼未来的战略远见以及追求卓越的强烈信念，都与高瓴的理念十分契合；更为重要的是，百济神州能永葆对“中国创造”和原发创新的追求，坚持长期价值创造，这也与高瓴“重仓中国”的决心不谋而合。经过多年培育积淀后，百济神州逐渐进入收获期，也代表着中国医药产业的“从仿到创”新旧动能升级转化出具体成果，其自主研发的BTK抑制剂（zanubrutinib，泽布替尼）和PD-1抑制剂（tislelizumab，替雷利珠单抗注射液），分别在美国和中国获批上市。 （二）百济神州自主研发的泽布替尼，成为第一个获美国FDA批准的中国创新药，实现了中国创新药出海“零的突破”2012年7月，BTK抑制剂开发项目正式在百济神州位于北京的实验室立项。当时研究团队面对的是国际上已有的另一款同类药物，他们的目标是要找到一个更优化的分子，把药物副作用降得更低，吸收性和效果提得更高。科学家们在最初合成的500多个化合物中进行测试与筛选，确定了最终候选分子，为其命名为BGB-3111，即后来的“泽布替尼”。这个代号表明它是百济神州成立之后做出的第3111个化合物。2013年4月，百济神州向国家专利局递交全球专利申请，泽布替尼从此打上了中国本土研发的烙印，这是一项从中国专利局出发的全球专利，也是一个不折不扣的中国本土新药。在一系列临床试验里，这款来自中国的泽布替尼在针对同一个适应症的临床试验中，显示出较高的活性、良好的缓解率和安全性，使用效果明显高于同类的进口产品。2016年，泽布替尼先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。2018年7月，其治疗华氏巨球蛋白血症的适应症被FDA授予快速通道资格。2019年1月，泽布替尼在套细胞淋巴瘤中获得FDA授予“突破性疗法认定”，用于治疗先前接受至少一次疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，这也是中国自主研发的新药首次获得该项认定，堪称“零的突破”。7个月以后，这一适应症的上市申请得到FDA受理，并授予优先审评资格。2019年11月，泽布替尼成为自FDA成立以来批准的第一个完全由中国企业自主研发的抗癌新药。而在上市后不久，泽布替尼就被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，成为优先推荐方案。值得一提的是，泽布替尼是在中美双双申报的，国内获批也指日可待。 （三）持续资金支持，加码创新投入研发创新能力及研发支出是医药行业的重要护城河，新药研发不仅烧钱，而且风险极高，设计、生产、工艺开发……哪个环节出了问题项目就前功尽弃，2014年企业困难时期，高瓴资本就开始与百济神州同行。2016年在百济神州纳斯达克上市前夕，恰逢市场低潮，高瓴资本坚定地站在百济神州背后，与另一家投资公司一起，买入首次公开发行的一半股票，帮助百济神州迈过发展的关键节点。2016年上市后，获得了更大规模资本支持的百济神州发展迅猛，营业收入激增。2018年香港允许未盈利生物科技公司上市的新规发布后，高瓴资本帮助企业和香港联交所进行磋商，协调制度创新和突破，公司成为首家美、港两地双重一级上市的中国生物医药公司。IPO上市让百济神州此后再未遭受过资金的掣肘，可以更放心地把精力投入到产品研发上，上市之后高瓴资本通过多次定向增发提供的充实资金保障，让百济神州有底气围绕“In China，For Global”（植根中国，面向全球）的策略推进产品开发。2019年11月，百济神州自主研发的泽布替尼成为自FDA成立以来授予的第一个完全由中国企业自主研发的抗肿瘤新药，药物的研发背后是投资机构助力创新药行业发展的缩影。此外，泽布替尼的华氏巨球蛋白血症适应症已获得FDA批准的快速通道（fast track）资格，并已获得FDA的三项孤儿药认证，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。 在近些年美国一流的学术大会美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国血液协会（ASH）中，百济神州持续披露其核心药物BTK抑制剂、PD-1单抗和PARP抑制剂的临床数据，其质量丝毫不逊色于国际大型制药企业。百济神州同时具备大分子（抗体）和小分子（化学药）新药的独立自主研发能力，这在全球来看，至今都是非常少见的，哪怕是美国本土的创新药企业也很少兼具这两种能力。百济神州同时布局血液肿瘤与实体瘤领域的药物研发，专攻肿瘤新药和免疫治疗，这两者是未来20年全球肿瘤药物研发的核心方向，大势所趋。百济神州研发投入情况如图32-2所示。 图32-2　百济神州研发投入情况（单位：亿元人民币） （四）助力构建核心管理团队与高效决策机制，在企业不同阶段提供战略策略支持投资就是投人。高瓴不仅从一开始就坚定看好王晓东和欧雷强这对“最牛”搭档，还通过不遗余力的举荐、引入，逐步帮助百济神州打造最强高管团队。创新药企业的发展日新月异，研发、设计、临床、生产、工艺开发等，会不断面对一些关键的成长节点，要求董事会及管理层和衷共济，对市场的进展作出快速、准确的反应。高瓴资本在早期投资阶段，就帮助百济神州设计了恰当的股权激励机制，参与了董事会的组建，并在合作互信的基础上，形成了高效的决策机制以及相应的公司文化，保证了百济神州面对发展关键节点及市场挑战可以从容应对，不断迈上新台阶。投资初期，高瓴投资团队与百济神州管理层紧密合作，帮助公司进行大型战略的制定。高瓴在与公司管理层讨论时前瞻性地提出公司成长为制药业下一代全球领导者面临的两个大的挑战是临床开发和产品商业化，并围绕这两个痛点制定长期战略规划。比如临床开发的核心要素是人才，高瓴帮助百济神州设计长期规划，组建薪酬委员会，帮助建立百济神州自己的研发队伍而不是依靠临床试验业务（CRO）公司，吸纳了包括来自基因泰克的优秀科学家在内的大量海外优秀人才。10年间，百济神州在全球打造了一支超过1100人的临床开发团队，仅在中国，临床开发团队的规模就超过600人，是目前国内规模最大的专注于肿瘤创新药物开发的团队。目前，百济神州共有60余项临床试验在中国和全球范围内开展，其中包括27项关键性试验或有望实现注册的临床试验，覆盖全球5大洲的30多个国家和地区，已招募患者和健康受试者超过7000人。 （五）立足中国，面向全球，与国际知名药企展开战略合作作为一家根植于中国的全球性生物制药公司，百济神州致力于成为分子靶向和肿瘤免疫药物研发与商业化创新的全球领导者，并期望通过自身努力，将中国自主研发的抗癌新药推向国际，做出国际认可的全球好药。百济神州是首个在中国和全球范围同步开展注册性临床试验的本土药企。在全方位推进全球临床开发的过程中，百济神州引领了中国主要研究者（PI）领导全球临床试验之先河，助力中国高品质抗癌新药走上国际舞台，提升在国际上的影响力。2017年，高瓴资本为百济神州提供了重要的战略支持并撮合了百济神州与美国新基公司（现隶属于百时美施贵宝）达成战略合作，百济神州通过转让在研产品的开发权，与新基公司共同开发其PD-1抗体替雷利珠单抗，以此获得对方约2.63亿美元的预付款、1.5亿美金的股权投资、未来高达9.8亿美元的里程碑付款以及新基公司销售替雷利珠单抗的特许权费。这是中国生物科技公司产品权益转让给全球制药巨头中金额最高的一桩，这也让投资者对百济神州刮目相看。在宣布与新基合作后，公司股价出现数个交易日大涨，累计涨幅在50%以上。2019年6月，百济神州与新基的合作因后者被百时美施贵宝收购而部分终止。 2019年11月，百济神州与全球市值第六大的美国安进公司达成全球全面战略合作，获得安进公司成熟肿瘤产品Xgeva（地舒单抗）、Kyprolis（卡非佐米）和双特异性抗体药物Blincyto（倍林妥莫双抗）在中国的开发和商业权利。此外，百济神州还将和安进公司在全球范围内针对实体瘤以及血液瘤共同开发后者的20款在研肿瘤管线药物，包括first in class的在研KRAS G12C抑制剂AMG510、双特异性T细胞结合抗体（BiTE ®）免疫疗法等。该交易是全球生物制药企业和中国生物制药企业之间迄今为止金额最大、涉及产品和管线药物最多的交易，也是全球生物制药领域迄今为止金额最大的一次股权投资。百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强（John V. Oyler）先生表示：“此次与生物技术先锋及行业领军企业安进公司的合作，说明了安进公司十分认可百济神州在中国独特的临床开发实力，能够帮助加速全球药物开发进程。我们很高兴能与安进联手，对其广泛的抗肿瘤管线进行开发和商业化，旨在让世界各地的患者尽早获益。此外，战略联盟的达成将进一步拓宽由吴晓滨博士带领的中国商业化团队的产品组合，到2020年底我们将可能为癌症患者带来多达八款自主研发及授权引进的创新型产品。”在商业化策略、注册与审评政策、临床开发路径、国际合作策略和人才招聘等方面，高瓴的团队都毫无保留地将自己多年积攒的经验以及不被市场左右的判断跟百济神州管理团队共享、商讨，群策群力，帮助百济神州在所有关键时点做出最准确、最恰当的决定，利用自身优势在中美两国市场拓展和创造价值。比如吸纳新基的中国销售团队，如图32-3所示，聘请吴晓滨博士担任公司总裁和中国区总经理，建立起900多人的顶级创新肿瘤销售团队，覆盖中国800~1000家医院，并在美国建立血液销售团队，制定欧洲商业化策略，开启全球增长模式。 图32-3　销售团队增长情况2017年3月，百济神州与广州开发区合作，建设生物药生产基地，直接投资额达22亿人民币。百济神州的广州生物药生产基地生物制剂生产设施将达24000升的商业规模，主要生产大分子单克隆抗体类抗癌药。基地采用全球领先的现代化生产设备KUBioTM整体解决方案。同时，百济神州还在苏州建有主要生产小分子药物的产业化基地。两个生产基地的建立，标志着百济神州完成了从原创研发到自主生产的关键一跃。2018年12月，百济神州广州生物药生产基地建设项目获得国家工业和信息化部“2018年工业转型升级资金项目”支持，已于2019年11月完成一期工程建设。六、数据摘要（见图32-4及表32-6） 图32-4　自百济神州销售以来已上市产品的收益备注：截至2019年12月31日，*ABRAXANE（药名）临时供应中断对2019年第三季度的销量产生负面影响。 表32-6　百济神州增长数据　单位：千美元 注：数据来自百济神州年报。 七、本文重点（一）寻找投资机会一款创新药的研发成功需要耗时十年时间，花费十亿美元，一方面我国的创新药水平与世界领先国家相比存在一定的差距，新药数量少，已上市的新药原创性不足，且尚未充分进入国际市场，缺乏真正意义上的“全球新”药物；另一方面，中国及全球仍存在大量尚未满足的临床需求，我国医药行业研发投入与国际平均水平仍有较大差距，创新研发能力有较大提升空间，中国创新药市场价值空间和潜力极大。长期以来，高瓴资本都看好大健康行业，坚定推动中国医药健康行业的创新与发展，通过对行业的深刻理解和细致梳理寻得百济神州这一投资标的，深入研究与理解行业动态，并帮助企业成长与发展。（二）项目执行从2014年的A轮融资，到2016年在纳斯达克上市，再到2018年港交所二次上市，高瓴资本全程参加了百济神州的7轮融资。从理念上来说，高瓴资本长期的价值投资的基因，不求短期回报，可以放眼十年、二十年，做时间的朋友。而这样的精神气质，与百济神州的“强烈的好奇心、真正的诚实”的企业文化，以及追求“同类最佳”（best–in-class）的信念不谋而合。从行业特质来说，医药创新时间长、投入大、风险高的特点，也必须获得长期资本的支持。尤其在百济神州这样的新兴医药行业创新企业发展的关键节点，长期资本的支持尤为关键。（三）投后管理花足够多的时间，做最好公司的朋友，与所投企业共同成长，是高瓴资本一直坚持的信条。与很多投资机构不同，高瓴不仅为所投企业提供长期资金支持，更在国际合作、企业发展战略制定、组织结构搭建、顶尖人才招聘、企业资源整合等方面为企业提供战略支持。尊重企业、帮助企业，与企业成为志同道合的伙伴，这或许正是高瓴能够赢得优质项目和合作者信任的原因。而在这一过程中，高瓴不仅为它的出资人赢得了最好的回报，而且积极推动行业发展，培育植根中国的全球性商业化生物医药公司。 八、投资者简介高瓴资本成立于2005年，专注于发现价值，创造价值。作为中国人创办的国际化、市场化、创新型投资机构，高瓴资本经过十余年发展，目前已经成为亚洲最大的私募股权基金之一，管理资金规模超过5000亿人民币。受托管理的资金主要来自于目光长远的全球性机构投资人，包括全球顶尖大学的捐赠基金、主权财富基金、养老基金及家族基金等。作为具有全球视野的长期价值投资者，高瓴资本以创造可持续的长期增长为目标，通过科技创新，在全球尤其是亚洲范围内寻找最优秀的企业家和管理团队，共同创造价值。 生物医药和医疗健康领域始终是高瓴的重点战略投资方向，坚持“全产业链投资+赋能实业发展”的投资管理模式，致力于打造以人为本，专注支持创新的医疗生态，立志成为全球优质企业的超长期合伙人。高瓴资本很早就组建了专业的生物医药行业投资团队，投资了包括以恒瑞医药、豪森药业、百济神州、药明康德、君实生物、信达生物、甘李药业、嘉和生物等为代表的国内众多生物制药和创新企业代表。医疗服务方面，高瓴长期致力于探索打造研究型医院，助力构建产学研医协同创新体系，支持专科医院建设，投资了美中宜和、瑞尔齿科、爱尔眼科和肿瘤医院等。医疗国际合作方面，高瓴资本与世界一流的非营利性综合医院、有“医学麦加圣地”之称的梅奥医疗集团合作，共同成立了后者在中国唯一的合资企业惠每医疗集团，引进梅奥150年积淀的医疗知识和管理服务理念，为各级医疗卫生机构提供智慧解决方案。

在2025年国际骨髓瘤学会（IMS）年会期间，驯鹿生物公布了全人源靶向BCMA CAR-T细胞治疗产品福可苏（伊基奥仑赛，Eque-cel）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的FUMANBA-1研究36个月长期随访数据。 中国医学科学院血液病医院邱录贵教授在IMS年会现场作口头报告 此项研究由中国医学科学院血液病医院邱录贵教授在IMS年会现场以口头报告形式汇报，该研究为Ⅰb/Ⅱ期临床试验，在中国14个中心开展，评估了伊基奥仑赛治疗R/R MM的安全性和有效性，纳入既往至少接受过三线治疗且疾病进展的R/R MM患者，包括伴有髓外病变（EMD）或既往接受过BCMA靶向CAR-T治疗的患者。 截至2024年12月31日，共109例患者接受伊基奥仑赛治疗，中位既往治疗线数为4，12.8%伴有EMD，11%既往接受过BCMA CAR-T治疗。在连续三天环磷酰胺和氟达拉滨淋巴清除预处理后，患者接受单次CAR-T细胞（1×10⁶ cells/kg）输注。 结果显示，在107例可评估患者中，总缓解（ORR）率为96.3%，其中完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）率为83.2%；在CAR-T初治患者中，ORR和CR/sCR率分别为98.9%和88.4%。109例接受治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为30.5个月，CAR-T初治患者中位PFS延长至35.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到。95.3%（102/107）的可评估患者达到微小残留病（MRD）阴性，包括所有已实现CR或sCR的患者，MRD阴性的中位持续时间为36.5个月。安全性方面，93.6%（102/109）的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中仅1例≥3级；2例患者报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，1-2级）；未观察到迟发性神经毒性或继发性恶性肿瘤。 驯鹿生物创始人、董事长兼首席执行官张金华女士向研发客表示：“福可苏FUMANBA-1研究的3年随访数据再次印证了其长期疗效和可靠的安全性。其中，在首次接受BCMA CAR-T治疗的患者中，完全缓解/严格意义的完全缓解率达到88.4%。这一重要里程碑的达成，离不开研究者团队与驯鹿团队的共同努力与奉献。” FUMANBA-1研究的主要研究者邱录贵教授与李春蕊教授指出，伊基奥仑赛凭借适中的抗原亲和力，促使CAR-T细胞与肿瘤细胞快速结合与解离，有助于快速起效并强力清除肿瘤，使R/R MM患者实现缓解。同时，作为人源CAR-T，其免疫原性较低，在维持低耗竭表型的基础上，可实现较长存续时间，持续发挥抗肿瘤作用，延长患者生存。特别是其在CAR-T初治患者中的中位无进展生存期（mPFS）达到35.9个月，能为患者提供更长的无治疗间隔，改善生存质量。 创新机制与多适应症应用前景 伊基奥仑赛是一种针对BCMA的CAR-T细胞疗法，以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜区、4-1BB共刺激分子和CD3ζ激活结构域。 据张金华介绍，伊基奥仑赛除正在推进前线适应症二线/三线治疗的FUMANBA-3临床研究外，在多发性骨髓瘤（MM）领域，用于治疗新诊断的高危MM的IIT已完成，下一步计划正在验证中。 在自身免疫性疾病领域，基于该药能够清除B细胞和浆细胞的机制，驯鹿生物正推进其在B细胞和/或致病性抗体介导的自身免疫性疾病中的应用，包括多发性硬化症（MS）、重症肌无力（MG）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎（SLE/LN）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）、免疫介导坏死性肌病（IMNM）等。其中前5个适应症已在中国和/或美国获得IND许可。 “伊基奥仑赛有望为传统免疫抑制剂疗效不佳的难治性自免疾病患者提供缓解甚至治愈的可能，我们也将继续探索该产品在自身免疫适应症中的应用。”张金华说。 国际化战略布局 张金华说，驯鹿生物在加速国际化注册与市场准入进程、拓展全球市场方面制定了具体规划。目前，福可苏已于中国澳门获批上市；在中国香港、新加坡及沙特阿拉伯的上市申请正在审评中；在韩国获得孤儿药资格认定，其他多个国家的注册工作也在同步开展。驯鹿生物将首先聚焦于细胞治疗可及性较低或尚未覆盖的市场，重点布局日韩、东南亚、中东、巴西等地区。 驯鹿生物成立于2017年，其研发管线中拥有10余个处于不同临床阶段的产品，主要聚焦于血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病两大治疗领域。除伊基奥仑赛注射液外，还有多个候选产品。包括IASO120是全人源同时靶向CD19和CD22的双特异性CAR-T细胞，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤，已进入Ⅱ期临床；IASO118是靶向GPRC5D的CAR-T产品，用于治疗R/R MM，已在中国获得IND许可；IASO140是靶向BCMA和GPRC5D的双特异性CAR-T产品，正在开展IIT，采用快速生产工艺，缩短制备周期，减少患者等待回输时间且大幅降低回输剂量，用于治疗R/R MM，包括既往接受BCMA或GPRC5D靶向治疗后出现抗原逃逸耐药的患者。同时，公司加速体内（in vivo）CAR-T产品的研发，已有3款in vivo CAR-T产品进入IIT阶段，覆盖血液肿瘤以及自免疾病领域。 此外，驯鹿生物还先后和海外细胞治疗公司Sana Therapeutics、Cabaletta Bio及Umoja Biopharma达成全球商业拓展授权或研发合作，探索新一代细胞疗法产品的开发。 总第2583期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com