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欢迎关注 · 论著 · 基础研究 ·  不同血清型腺相关病毒经枕大池注射转染小鼠内毛细胞的比较 安益冉1,2, 冯宝怡1,2, 孙怡琳1,2, 吴皓1,2, 陶永1,2 1.上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉头颈外科，上海 200011 ;2.上海交通大学医学院耳科学研究所，上海市耳鼻疾病转化医学重点实验室，上海 200125  01　背景介绍 耳聋是全球最常见的感觉器官残疾之一，世界卫生组织数据显示，全球有4.3亿人患有中重度听力损失，其中约50%由遗传因素导致，目前已发现120余个相关致病基因。现有助听器、人工耳蜗等干预手段无法改善内耳的病理及基因缺陷，而基因治疗有望成为单基因遗传性耳聋的潜在根治性策略。近年来，腺相关病毒（AAV）载体介导的基因治疗已在临床前研究中取得进展，针对OTOF基因突变致聋的临床实验也已观察到患儿听力改善。然而经典的内耳递送路径如圆窗膜注射一次注射仅能治疗单耳，治疗效率有限；枕大池注射等全身性递送策略虽具备同时治疗双耳的潜力，但不同AAV血清型经该途径递送的安全性、对内毛细胞的转导效率以及对中枢神经系统异位转染情况尚缺乏系统评估与筛选。 02　主要研究进展 基于上述背景，研究团队旨在通过枕大池注射多种血清型AAV筛选能够高效且安全转染内毛细胞的载体，同时评估其在中枢神经系统的转染情况与安全性，为遗传性耳聋的基因治疗提供更优化的递送策略与病毒载体工具。 在该研究中，研究团队将8种血清型的AAV-EGFP注射入4周龄野生型小鼠枕大池内，通过ABR检测、免疫荧光染色及旷场实验进行安全性及转染特性的评估。结果显示，枕大池注射前后小鼠全频率ABR阈值无统计学差异，各注射组内毛细胞存活率之间无统计学差异。 图2   8种血清型AAV-EGFP经枕大池注射2周后小鼠32 kHz区域IHCs转染效率和数量分析 Fig 2   Analysis of transduction efficiency and number of IHCs in the 32 kHz cochlear region of mice at 2 weeks after cisterna magna injection of 8 AAV-EGFP serotypes 旷场实验显示小鼠自主活动正常，移动总距离、平均移动速度、旷场中央区与周边区停留时间比例均无显著差异，表明该递送途径对内耳及中枢神经系统具有良好安全性。 免疫荧光染色显示各血清型AAV均能转染耳蜗内毛细胞，并呈现由顶圈向底圈逐渐递增的转染分布特征，其中对32 kHz高频区域转染效率最高，其中AAV-PHP.B-CMV-EGFP、AAV-DJ-CMV-EGFP及AAV2-CMV-EGFP转染效率显著高于其他血清型，其在32 kHz处转染率分别为(96.61±1.87)%、(82.52±5.18)%、(83.33 ±14.79)%，且AAV-PHP.B-CMV-EGFP与AAV-DJ-CMV-EGFP在内毛细胞32 kHz处的荧光信号较强，提示该血清型可能具有更高的蛋白表达水平。 图3   AAV2-CMV-EGFP、AAV-DJ-CMV-EGFP以及AAV-PHP.B-CMV-EGFP 经枕大池注射后在小鼠耳蜗IHCs中的荧光信号强度及转染效率比较 Fig 3   Comparison of fluorescence intensity and transduction efficiency of AAV2-CMV-EGFP, AAV-DJ-CMV-EGFP, and AAV-PHP.B-CMV-EGFP in mouse cochlear IHCs after cisterna magna injection 研究团队在对上述三种高转染效率AAV在中枢神经系统转染分析发现：AAV2-CMV-EGFP转染水平较低，AAV-DJ-CMV-EGFP和AAV-PHP.B-CMV-EGFP可转染小脑皮层及脑室周围，三种血清型AAV均未引发脑组织损伤。此外，枕大池注射可同时转染双侧耳蜗，突破了传统单侧注射单侧转染的局限。 综上，该研究明确经枕大池注射是安全、高效的双侧内耳基因递送策略，筛选出AAV-PHP.B-CMV-EGFP和AAV-DJ-CMV-EGFP为优势血清型，为遗传性耳聋双侧基因治疗提供了实验依据和可行思路。 03　通信作者信息 陶　永，副研究员，博士；电子信箱：taoyent@sjtu.edu.cn。 04　引用格式 安益冉, 冯宝怡, 孙怡琳, 等. 不同血清型腺相关病毒经枕大池注射转染小鼠内毛细胞的比较[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2026, 46(7):  896-905. An Y R, Feng B Y, Sun Y L, et al. Comparison of inner hair cell transduction by different serotypes of adeno-associated virus via cisterna magna injection in mice[J]. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science), 2026, 46(7):  896-905. 点击「阅读原文」可浏览全文 学者介绍 陶　永 博士，副研究员，主治医师，博士生导师；就职于上海交通大学医学院附属第九人民医院耳鼻咽喉头颈外科。研究方向：遗传性耳聋基因治疗，毛细胞再生与功能修复。近年来开发内耳靶向性载体和小型化基因编辑工具，致力遗传性耳聋精准治疗方案建立及临床转化，相关成果发表于Nature、Nat Commun、Signal Transduct Target Ther等杂志。主持创新药物研发国家科技重大专项课题、国家自然科学基金青年科学基金B类等项目8项。 《上海交通大学学报（医学版）》 2026年第7期“双百人成果专刊” 《上海交通大学学报（医学版）》是CSCD核心期刊、中文核心期刊、中国科技核心期刊，多次获评中国高校百佳科技期刊、华东地区优秀科技期刊、上海市精品科技期刊，被DOAJ、Scopus、Embase、EBSCO、CA等多个国际知名数据库收录。作为一本医药卫生类综合性学术期刊，交医学报创刊于1958年，以引导科技发展、培养学术人才、增进学术交流为办刊宗旨。刊登医学基础、临床、公共卫生等领域所取得的新成果、新理论、新技术、新经验；设有论著（基础研究、临床研究、公共卫生、循证医学、技术与方法）、专家论坛、前沿述评、综述、短篇论著、病例报告等栏目。 学报的目标读者是从事临床医学、基础医学、公共卫生、护理学、药学等专业的技术人员，包括临床医师、科研学者、教学工作者、医学在校生及相关人士。所有文章一经刊出均对读者免费开放。 来源：上海交通大学学报（医学版） 编辑：张慧俊 审核：叶娟英

欢迎关注 · 论著 · 基础研究 ·  基于一种Ⅵ型分泌系统重排热点家族效应物的异源蛋白工程化装载与结构解析 潘岳, 黄晶 上海交通大学医学院附属第九人民医院上海精准医学研究院，上海 200125  01　背景介绍 细菌分泌系统是自然界中一类精巧的跨膜纳米机器，能够将特定蛋白质精准转运至胞外或直接注入靶细胞。目前已发现11种类型，其中III型、IV型和VI型因具备跨物种递送效应蛋白的能力，被视为工程化蛋白递送平台的潜在候选。已有研究证实，通过融合标签或效应物序列，T3SS和T4SS能够成功递送多种药用蛋白或抗原，甚至激发免疫应答，显示出疫苗开发与基因递送方面的应用前景。然而，这两类系统的转运机制往往要求底物处于非折叠状态，因此难以有效装载结构稳定的复杂大分子蛋白，限制其适用范围。 相比之下，T6SS在工程化递送方面具有独特优势。该装置广泛存在于革兰阴性菌中，结构上与噬菌体尾部同源，通过鞘的瞬时收缩将内管刺入靶细胞，完成毒素的定向输送。T6SS分泌通道内径更宽，且多个结构元件均可携带效应物，使其具备递送大分子量蛋白的潜力。尽管如此，当前T6SS工程化改造大多仍局限于小分子报告蛋白，尚未充分发挥其递送大型复杂蛋白的能力。 02　主要研究进展 基于上述背景，研究团队以达卡气单胞菌T6SS的核酸酶效应物TseI为模型开展探索。TseI属于Rhs蛋白家族，该家族成员在细菌中广泛存在，具有高度保守的模块化结构：N端区域可变，中部含串联YD重复序列，C端携带具有毒性的效应结构域。这类蛋白可通过YD重复形成的桶状结构封装其C端毒性模块，实现自我保护。这种模块化设计为结构支架的功能替换提供了天然基础。 图1   T6SS效应物TSEI的结构域组成与异源重组基因设计 Fig 1   Domain organization of the T6SS effector TSEI and the design of heterologous recombinant constructs 细菌分泌系统因兼具跨膜运输能力与靶向特异性，在合成生物学与蛋白递送研究中受到广泛关注。T3SS和T4SS的工程化已有较系统的开展，可通过融合分泌信号或转运标签实现多种效应蛋白的跨界递送。然而，这两类系统要求底物维持非折叠或部分折叠状态，限制了其在结构稳定或大分子量蛋白运输中的应用。T6SS分泌通道内径更宽，效应物装载方式多样，理论上有望突破上述限制，但其工程化改造仍处于早期阶段，尤其对大分子蛋白的装载机制与递送规律认识不足。 Rhs家族效应物为T6SS工程化改造提供了新的切入点。这类蛋白通过串联YD重复序列形成稳定的桶状支架，内部封装高度可变的C端毒性结构域，构成“容器-货物”式模块化设计。其成熟伴随自剪切机制，可实现C端功能区的可控封装与释放，兼具结构稳定性与功能多样性。该家族在多种革兰阴性菌中高度保守，提示其作为天然递送单元的广泛适用性，但此前缺乏系统性实验验证。 该研究以达卡气单胞菌T6SS大分子效应物TseI为模型，系统评估了其结构可塑性与异源蛋白装载能力。在明确TseI自剪切位点与关键保守序列的基础上，分别将C端天然毒素区替换为荧光蛋白mCherry与超紧凑CRISPR相关核酸内切酶CasΦ。通过在大肠杆菌中建立异源共表达体系并结合多步纯化策略，获得了高纯度重组复合物，并引入GraFix交联密度梯度离心进一步优化了样品均一性，为结构解析提供了高质量样品。 冷冻电镜分析表明，携带mCherry的重组复合物颗粒分布均匀，桶状骨架结构完整且呈多取向分布，三维重构证实外源蛋白的替换未显著影响效应模块的整体构象。而携带CasΦ的复合物则出现骨架稳定性下降的迹象，提示Rhs桶对装载货物体积存在一定上限。上述结果首次从结构层面验证了Rhs支架在一定尺寸范围内对异源功能蛋白的容纳能力，同时界定了其装载边界。 图4   TSEIMCHERRY-TECI-VGRG复合物的电子密度图与结构分析 Fig 4   Electron density and structural analysis of theTSEIMCHERRY-TECI-VGRG complex 此外，研究也揭示了若干尚待解决的问题：VgrG与TseI间的耦联关系尚不完全清晰；重组复合物的靶细胞分泌与递送功能仍有待活菌体系验证；mCherry是否在桶内以稳定折叠形式存在尚需高分辨结构确认；CasΦ装载失败也提示需要基于精细结构信息对Rhs桶进行容积优化。这些发现既明确了Rhs支架的物理限制，也为后续适应性改造提供了方向。总体而言，本研究为基于T6SS Rhs效应物的工程化递送平台提供了结构验证与实验基础。 03　通信作者信息 黄　晶，研究员，博士；电子信箱：huangjing@shsmu.edu.cn。 04　引用格式 潘岳, 黄晶. 基于一种Ⅵ型分泌系统重排热点家族效应物的异源蛋白工程化装载与结构解析[J]. 上海交通大学学报（医学版）, 2026, 46(7):  916-927. Pan Y, Huang J. Engineering and structural analysis of heterologous protein loading based on an effector of the rearrangement hotspot family in the type Ⅵ secretion system[J]. Journal of Shanghai Jiao Tong University (Medical Science), 2026, 46(7):  916-927. 点击「阅读原文」可浏览全文 学者介绍 黄　晶 博士，研究员，博士生导师；现任上海交通大学医学院附属第九人民医院上海精准医学研究院研究组长。主要研究方向：肿瘤发生发展的表观遗传调控机制及靶向药物研发，尤其关注Polycomb/Trithorax复合物对染色质结构与功能的调控。主要学术成就：以通信作者在Nature、Cell Research、Cell Discovery、Nucleic Acids Research等期刊发表多篇研究论文。主持国家自然科学基金优秀青年科学基金项目和面上项目，担任科技部重点研发计划课题组长。 《上海交通大学学报（医学版）》 2026年第7期“双百人成果专刊” 《上海交通大学学报（医学版）》是CSCD核心期刊、中文核心期刊、中国科技核心期刊，多次获评中国高校百佳科技期刊、华东地区优秀科技期刊、上海市精品科技期刊，被DOAJ、Scopus、Embase、EBSCO、CA等多个国际知名数据库收录。作为一本医药卫生类综合性学术期刊，交医学报创刊于1958年，以引导科技发展、培养学术人才、增进学术交流为办刊宗旨。刊登医学基础、临床、公共卫生等领域所取得的新成果、新理论、新技术、新经验；设有论著（基础研究、临床研究、公共卫生、循证医学、技术与方法）、专家论坛、前沿述评、综述、短篇论著、病例报告等栏目。 学报的目标读者是从事临床医学、基础医学、公共卫生、护理学、药学等专业的技术人员，包括临床医师、科研学者、教学工作者、医学在校生及相关人士。所有文章一经刊出均对读者免费开放。 来源：上海交通大学学报（医学版） 编辑：张慧俊 审核：叶娟英

过敏性鼻炎诊疗新进展 2026年7月30日，《新医学》杂志品牌学术活动「新医学大讲堂」第二期如期开讲。本期大讲堂由中山大学附属第三医院院长、《新医学》主编杨钦泰教授担任主讲嘉宾，围绕过敏性鼻炎诊疗新进展带来了一场内容丰富、视野开阔的学术报告。 本期大讲堂由中山大学附属第三医院儿童医学中心主任、过敏科副主任陈壮桂教授主持，特邀中国医学科学院北京协和医院变态（过敏）反应科主任关凯教授、福建医科大学附属第一医院过敏中心主任许元腾教授担任讨论嘉宾。 过敏性鼻炎诊疗的六大前沿进展 杨钦泰教授从疾病负担与研究范式转变、发病机制新认知、生物制剂与免疫疗法、大数据与人工智能、非药物数字疗法以及中医药六个维度，系统阐述了过敏性鼻炎诊疗的最新进展。 疾病负担与研究范式转变 过敏性鼻炎是全球发病率最高的过敏性疾病，全球患病人数约4亿，中国患病率已达17.6%，且仍在逐年攀升。面对如此庞大的患者群体，诊疗理念和技术手段正在发生深刻变革。杨钦泰教授指出，过敏性鼻炎的研究范式正在发生根本性转变——从传统的表型描述（如四大症状、生活质量评估）转向病理机理的深度解析和精准干预。 发病机制新认知 过敏性鼻炎新的疾病负担-阿尔茨海默病。最新研究证实过敏性鼻炎是阿尔茨海默病的独立危险因素。机制涉及炎症因子破坏血脑屏障、嗅上皮损伤及嗅觉减退，导致中枢神经系统受损。既往有过敏性鼻炎的老年人，罹患阿尔茨海默病的风险显著升高。其机制可能包括：鼻黏膜Th2炎症释放的白介素-4、白介素-13等炎症因子进入血循环，攻击血脑屏障；反复炎症破坏嗅上皮完整性，削弱大脑抵御外界有害物质的第一道防线。 上皮屏障与神经免疫交互。鼻黏膜上皮细胞不仅是物理屏障，还参与上皮-免疫调节和上皮-神经调节。杨钦泰教授团队研究发现，沉默鼻腔感觉神经可对过敏性鼻炎产生双重免疫调节作用——既抑制嗜酸性粒细胞浸润，又促进中性粒细胞浸润，从而实现从免疫失调到免疫平衡的重塑。这一发现为鼻后神经和筛前神经减灭术治疗重度难治性过敏性鼻炎提供了理论依据。 鼻共生病毒驱动炎症级联反应。2026年发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的研究首次阐明：鼻黏膜共生的病毒可作为始动因子，激活宿主先天免疫传感，诱发I型干扰素信号，进而促使中性粒细胞释放胞外陷阱，直接引发鼻黏膜损伤。这一发现为鼻喷抗病毒药物（如利巴韦林鼻喷剂）治疗过敏性鼻炎开辟了新策略。 生物制剂与免疫疗法 从“四位一体”到“五位一体”。传统的过敏性鼻炎管理遵循“四位一体”原则：患者教育、环境控制、药物治疗和特异性免疫治疗。随着生物制剂的问世，过敏性鼻炎的管理模式已升级为“五位一体” ——在传统四驾马车基础上，增加了生物靶向治疗。杨钦泰教授指出，鼻用激素和抗组胺药主要控制症状和炎症的“结果”，而生物制剂则是抑制炎症级联反应过程中的关键分子（如白介素-4、白介素-5、白介素-13、TSLP等），实现精准干预。常用的生物制剂包括奥马珠单抗、度普利尤单抗、美泊利单抗等，分别针对不同的炎症通路靶点。但生物制剂并非替代基础治疗，而是在标准治疗不足时的靶向补充。 大数据与人工智能 杨钦泰教授介绍，数字化医疗正在推动过敏性疾病从“治疗”向“预防”转变。利用花粉监测数据及 MASK 等数字工具，实现了从治疗向预防的转变，并通过患者每日症状打卡实现精准随访与干预。中山三院自2016年起布局大数据人工智能中心，构建了“云上大三院”，通过5G云边协同实现多院区同质化管理，成为国家卫健委首批甲级5G医疗示范单位。 更值得关注的是，中山三院利用医院二三十年的临床数据“喂养”出具有中山三院医生经验的人工智能医生，进入了硅基与碳基的协作新时代。“用人工智能医生赋能我们自己，也赋能基层医生，让诊疗更加充分，疾病控制更加彻底。” 非药物数字疗法 针对环境控制这一“对因治疗”的核心环节，中山三院开启了大湾区常年性过敏性鼻炎的低敏计划，探索数字疗法，包括低敏家庭，低敏学校和低敏酒店。 杨钦泰教授团队自主研发了尘螨快速检测试剂——一款比色卡，与国际金标准ELISA法的相关性达0.75，灵敏度100%，成本仅为国外同类产品的10%左右，患者可自行操作。在此基础上，团队绘制了广州市天河区尘螨暴露风险图，实现了区域风险可视化和家庭防控精细化，同时开发了全流程AI智能体，从评估到方案制定到随访形成闭环管理。 杨钦泰教授提出了一个极具前瞻性的理念：“以前做科研是养细胞、养老鼠，在大数据人工智能时代，我们要学会‘养数据’做科研。”中山三院已建立“干实验室”（数据实验室），规培生轮转一个月即可挖掘数据产出SCI论文。 中医药 杨钦泰教授指出，中医将过敏性鼻炎（鼻鼽）归因于肺、脾、肾三脏虚亏、阴阳失调，这与现代医学Th1/Th2免疫失衡本质上是相通的。中山三院过敏科基于岭南地区“肺脾气虚、寒凝阳虚”的体质特点，开发了“岭南方药鼻炎1号方”，已完成动物实验和初步临床研究，验证了用药安全性和改善Th2炎症损伤的有效性。 杨钦泰教授展望：“希望在‘五位一体’的基础上加上中西协同，实现‘六位一体’治疗过敏性鼻炎，让诊疗更加彻底、高效。”中山三院过敏科由耳鼻咽喉科、儿科、皮肤科、呼吸科、消化科、中医科等9大学科组成，科训为“整体平衡、中西融贯、同病共治、精准施策”。 脑健康与中西医结合的前沿思考 在讨论环节，参会专家围绕过敏性鼻炎与脑健康、中西医结合慢病管理展开了深入交流。 关凯教授分享了中西医结合治疗过敏性鼻炎的实践经验。北京协和医院团队正与全国30余家医院合作开展国家科技重大专项，探索将西医评估与中医“特禀质”辨识相结合，用简便方法在基层识别和管理过敏患者。关教授指出：“全国有98万家基层医疗机构，很多是全科或中医诊所。将专科评估与中医简便量表结合，能让数以亿计的过敏患者在基层得到有效管理。” 许元腾教授从脑健康角度分析了过敏性鼻炎的多维影响：鼻塞导致睡眠片段化、日间疲劳和专注力下降；炎症介质浸润导致嗅觉减退，进而影响大脑边缘系统和情绪；三叉神经末梢释放的神经肽可能降低偏头痛发作阈值。许教授特别提醒，即使是第二代抗组胺药也可能存在隐匿的中枢副作用，临床应严格避免滥用有镇静作用的抗过敏药物。 陈壮桂教授从儿科视角补充道，临床中很多过敏性鼻炎患儿存在情绪低落、易怒、注意力不集中等问题，鼻塞导致的口臭、张口呼吸等进一步加重了社交压力和负面情绪。“正面的愉悦刺激减少，负面的压力刺激增加，对儿童脑发育非常不利。过敏性鼻炎的防控应从生命早期抓起。” 杨钦泰教授最后补充了Cell的最新研究：约50%的脑脊液通过脑脊液淋巴管经筛板引流至鼻咽部淋巴结排出。鼻腔炎症导致淋巴管引流效率降低，“排污排毒”功能下降，可能是过敏性鼻炎与阿尔茨海默病关联的又一重要机制。杨教授风趣地建议：“50岁以上的男性每天可以喷点香水，进行‘芳香治疗’，既愉悦心情，也可能延缓脑退行性病变。” 结  语 从“四位一体”到“五位一体”再到“六位一体”，从症状控制到精准靶向，从被动治疗到主动预防，从单纯西医到中西协同——过敏性鼻炎的诊疗正在经历一场全方位的范式变革。而这场变革的最终目标，正如世界过敏组织所倡导的“同一健康”理念，实现人与环境和谐共生。 《新医学》将继续通过「新医学大讲堂」这一平台，汇聚前沿智慧，推动学术交流，为医学进步贡献力量。敬请期待后续精彩内容！ 会议回放       <  往期内容 脑机接口技术的临床应用 （主讲嘉宾：戎利民教授） END 编辑：林燕薇   初审：郑巧兰   复审：洪悦民   审定发布：王景周   《新医学》（刊号CN 44-1211/R、ISSN 0253-9802）为综合性医药卫生类月刊。杂志立足医学前沿·智能医学·交叉融合，设有指南与共识、专家论坛、前沿探索、论著、综述等栏目。杂志官网www.xinyixue.cn，支持全文免费开放获取及网上在线投稿审稿。杂志获得广东省高水平科技期刊建设项目（2024B212070006），目前为中国科技核心期刊、中国应用型核心期刊、中国医药卫生核心期刊、高质量科技期刊分级目录（药学类）T3期刊，并被瑞典DOAJ、日本JST、美国CA、美国EBSCO、哥白尼索引期刊数据库、乌利希国际期刊指南等重要数据库收录。 中山大学附属第三医院医学情报中心包括期刊中心和图书馆两个部门。期刊中心成立于2005年1月，现管理7本期刊：Journal of Brain and Spine、Liver Research、Journal of Perioperative Innovation、《新医学》《器官移植》《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》《中华肝脏外科手术学电子杂志》。