Profound Therapeutics, Inc.

年末的生物医药圈，重磅合作消息再度刷屏。12月9日，英国AI生物科技公司Relation Therapeutics正式宣布与制药巨头诺华达成多项目战略合作，双方将聚焦特应性疾病领域，共同开展新靶点的发现与验证工作。这份总金额最高可达17.55亿美元的合作协议，不仅彰显了巨头对特应性疾病赛道的坚定信心，更标志着AI驱动药物研发的技术浪潮已成为行业不可逆转的趋势。 在过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎等特应性疾病困扰全球数亿人的当下，这场"强强联合"究竟藏着怎样的行业密码？我们不妨一探究竟。 17.55亿美元的合作蓝图：真金白银押注AI靶点发现 从合作条款来看，诺华此次的投入可谓"诚意满满"。根据协议，Relation将一次性获得5500万美元的前期款项，这笔资金涵盖了现金支付、股权投资及专项研发支持等多种形式。而更值得关注的是，随着合作项目在临床前研究、临床试验、注册审批及商业化等各个阶段达成预设目标，Relation还将有机会获得最高17亿美元的里程碑付款，外加未来产品净销售额的分级提成。 作为回报，诺华将获得合作所产生的所有创新成果的全球开发与商业化权益。这种"前期扶持+里程碑激励"的合作模式，既为初创生物科技公司提供了稳定的资金保障，也让制药巨头能够以更高效的方式抢占前沿技术成果，堪称生物医药领域合作的经典范式。 值得一提的是，就在合作宣布当天，Relation还透露获得了现有投资方追加的2600万美元融资，投资方包括英伟达风投NVentures等知名机构。资本市场的密集注资，无疑是对其核心技术价值的最佳背书。 核心竞争力：AI闭环平台破解靶点发现痛点三重壁垒构筑核心竞争力 诺华之所以愿意豪掷千金，核心原因在于Relation拥有一套颠覆传统药物研发模式的"秘密武器"——Lab-in-the-Loop™闭环实验室平台。这套AI驱动的技术体系，彻底改变了过去依赖经验筛选靶点的传统路径，将药物发现的效率与精准度提升到了新高度。成立仅5年就连续斩获诺华、GSK两大制药巨头的重磅合作，Relation Therapeutics的崛起绝非偶然。这家总部位于伦敦的AI药企，凭借技术闭环、数据资产与生态资源三大核心亮点，在靶点发现赛道构建了难以复制的竞争优势，成为资本与行业巨头追捧的"香饽饽"。 首先是技术层面的颠覆性闭环能力。其独创的Lab-in-the-Loop™平台彻底重构了靶点发现逻辑，形成"患者数据生成-AI分析预测-实验验证反馈"的完整回路。与传统依赖公共数据库的AI制药不同，Relation坚持从患者组织中提取样本进行单细胞测序与空间生物学分析，结合人类遗传学数据构建高分辨率疾病细胞图谱——这种以真实患者组织数据为核心的研发模式，让靶点发现从"理论推测"落地为"临床实证"。更关键的是，借助英伟达Cambridge-1超级计算机的算力支撑，公司开发了专属DNA大语言模型，能深度解析基因序列中的隐藏关联，在骨质疏松症研究中已成功预测出60%的全新致病基因，远超传统研究效率。 该平台的创新之处在于实现了"数据生成-分析-验证"的全流程闭环：首先通过人类遗传学数据锁定潜在关联基因，再从患者组织中提取样本进行单细胞多组学分析，生成高分辨率的疾病细胞图谱；随后利用机器学习算法对海量数据进行深度挖掘，识别出真正驱动疾病发生的关键靶点；最后通过功能实验对靶点进行验证，并将验证结果反馈至算法模型中持续优化。首先是技术层面的闭环创新，其Lab-in-the-Loop™平台实现了"数据-算法-实验"的无缝衔接，这一模式比传统AI制药更强调"临床相关性"。与单纯依赖公共数据库的研发不同，Relation坚持从患者组织样本中提取单细胞多组学数据，结合人类遗传学信息构建高分辨率疾病图谱——这种以真实患者数据为核心的研发逻辑，让靶点发现从"推测"走向"实证"。更值得关注的是，公司基于英伟达Cambridge-1超级计算机开发了专属大语言模型，能够通过深度解析DNA序列挖掘基因间的隐藏关联，这种"硬件+算法"的协同升级，使其在靶点识别的深度与效率上形成显著优势。 这种以患者真实组织数据为基础的研发模式，从根源上解决了传统药物研发中"临床前有效、临床试验失效"的痛点。通过在药物研发早期就对靶点进行严格验证，能够将临床试验的失败风险显著降低，这也是诺华看重其技术价值的核心逻辑所在。作为全球最大骨质疏松单细胞数据库的拥有者，Relation通过主动开展观察性研究，积累了大量独家疾病样本数据——这些直接来自患者组织的功能性数据，比公共数据库更具临床相关性，成为AI模型精准预测的核心燃料。这种"数据自生产"能力，使其在与GSK合作的纤维化疾病研究中，能快速生成专属功能性数据集，为靶点验证提供坚实支撑。 最后是顶级生态资源的深度绑定。自2022年起，Relation就成为英伟达Cambridge-1超级计算机的核心合作方，不仅获得算力支持，还加入其BioNeMo生成式AI药物发现平台，共享全球顶尖的AI技术生态。截至目前，公司已累计获得超8000万美元融资，投资方包括英伟达风投NVentures、DCVC等知名机构，此次与诺华合作当天更是追加2600万美元投资，资本的持续加注印证了其技术价值。而连续与诺华、GSK达成合作的实战经历，更证明其技术平台可跨疾病领域复用，在特应性疾病、纤维化、骨关节炎等多个赛道均展现出潜力。 巨头的战略考量：诺华的自免领域"突围战" 对于诺华而言，此次合作并非偶然，而是其布局自免与炎症疾病领域的关键一步。近年来，诺华在该领域正面临着严峻的"专利悬崖"挑战：核心产品IL-17A单抗Cosentyx的关键专利将在2025-2026年陆续到期，另一重磅药物Xolair的配方专利也将于2025年11月失效。而赛诺菲的Dupixent、礼来的Taltz等竞品又在不断抢占市场份额，寻找下一代重磅产品已成为诺华的当务之急。 特应性疾病作为自免领域的重要分支，市场需求持续旺盛且存在大量未满足需求，自然成为诺华的战略突破口。目前诺华在该领域的管线中已有BTK抑制剂remibrutinib等候选药物，但多处于临床二期阶段，亟需新的靶点储备补充弹药。 此次与Relation的合作，正是诺华"外部创新驱动"战略的延续。事实上，2025年以来，诺华已先后与ProFound Therapeutics、Monte Rosa等多家创新药企达成大额合作，分别布局蛋白质组学心血管疗法和分子胶降解剂领域。通过整合外部顶尖技术平台，诺华正在构建一个覆盖多领域、多技术路径的创新管线矩阵，为2030年后的增长积蓄力量。 行业启示：AI+生物医药的黄金时代已来从靶点发现到临床落地 Relation的技术实践与合作成果，不仅改写了药物研发的效率公式，更为医学转化实验提供了全新的思维范式。其从实验室靶点发现到临床前验证的全流程经验，揭示了AI时代医学转化的核心逻辑——以临床需求为锚点，用技术闭环打破壁垒，让科研成果更快抵达患者 bedside。 这场百亿级合作的背后，是整个生物医药行业研发模式的深刻变革。过去十年，AI技术在药物研发领域的应用已从概念走向实践，从靶点发现、化合物筛选到临床试验设计，AI正全面渗透到药物研发的各个环节。 启示一：临床需求驱动是转化的核心锚点。Relation的赛道选择始终聚焦未满足医疗需求——特应性疾病全球患者超数亿，现有治疗难以根治；骨质疏松症缺乏精准靶点药物，这些痛点使其研发方向天然具备临床转化价值。这提示医学转化实验应摒弃"为研究而研究"的思维，像Relation那样直接从患者组织获取样本，将临床症状与分子机制深度绑定，确保研究起点就瞄准真实医疗难题。正如转化医学的核心逻辑所强调的，只有让基础研究紧扣临床需求，才能缩短"实验室到病床"的距离。 启示二：真实世界数据是提升转化成功率的关键。传统医学转化的最大痛点是"临床前有效、临床失效"，根源在于实验室数据与患者实际病情脱节。Relation用患者组织单细胞数据替代公共数据库的实践，与复旦大学利用100万样本AI筛选帕金森病靶点的成果异曲同工，都证明真实世界数据能显著提升转化精准度。医学转化实验应建立"数据自生产"机制，通过临床样本库建设、观察性研究开展，积累专属数据资产，让AI模型的预测更贴近临床实际。 启示三：技术闭环加速转化迭代效率。Relation的"AI预测-实验验证"快速迭代模式，将靶点验证周期大幅缩短——这种闭环思维在英矽智能的实践中同样体现，其AI平台将靶点发现到候选药物提名的时间压缩至传统模式的1/3。医学转化实验应打破"线性研发"壁垒，在靶点发现阶段就同步引入AI毒性预测、成药性分析，在临床前研究早期排除无效方向。站在生物医药行业创新升级的十字路口，这场17.55亿美元的合作不仅是一次商业联姻，更是对AI驱动药物研发价值的充分肯定。随着越来越多的技术突破和合作落地，我们有理由期待，未来将有更多创新疗法加速问世，为人类健康事业注入新的活力。 启示四：生态协同破解转化资源瓶颈。Relation的成功离不开英伟达的算力支持、诺华的临床资源加持，这种"技术方+算力方+产业方"的协同模式，正是破解医学转化资源分散问题的有效路径。  实验验证：医学转化金标准 医学转化离不开实验验证，核心是明确靶点在疾病发生中的作用及干预效果。 一、细胞实验：聚焦靶点功能验证与分子机制解析 1、靶点表达特异性验证，利用特应性皮炎患者皮肤组织分离的原代角质形成细胞、成纤维细胞，结合健康人同源细胞作为对照，通过Western Blot、免疫荧光等技术检测候选靶点（如炎症相关基因、免疫调控蛋白）的表达差异，明确其在疾病细胞中的异常表达特征。 2、靶点功能调控实验，借助CRISPR-Cas9基因编辑技术构建靶点敲除细胞模型，或通过siRNA干扰、过表达载体转染等方式调控靶点活性，观察细胞炎症因子（IL-4、IL-13、TNF-α等）分泌水平、细胞增殖凋亡状态及屏障功能相关蛋白（如丝聚蛋白）的表达变化，验证靶点对疾病核心表型的调控作用。 3、药物候选分子活性筛选，针对AI预测的可结合靶点的小分子或抗体，在细胞层面开展结合亲和力检测（如表面等离子体共振技术），并通过细胞活性实验评估其对靶点的调控效率，例如靶向OX40的单抗可检测其对T细胞活化的抑制效果，计算IC50值以量化活性强弱。 4、信号通路解析实验，通过蛋白芯片、磷酸化抗体检测等技术，分析靶点调控的下游信号通路（如JAK-STAT、NF-κB通路）变化，明确靶点参与疾病发生的分子机制，为后续药物设计提供依据。 二、动物实验：实现从细胞到活体的转化验证 动物实验需模拟特应性疾病的病理特征，验证靶点干预的体内疗效与安全性，关键实验设计包括三种类型。 1、疾病模型构建，可采用两种经典模型：一是将金黄色葡萄球菌包裹纱布敷于小鼠背部皮肤，诱导产生红斑、瘙痒等特应性皮炎样症状；二是通过腹腔注射卵清蛋白致敏+皮肤局部激发的方式，构建过敏性炎症模型，模拟疾病的免疫异常特征。模型构建后需通过皮肤组织病理切片、血清IgE水平检测等指标确认建模成功。 2、体内疗效验证实验，将靶点敲除动物或给药干预动物与模型对照组对比，从多维度评估效果：宏观层面观察皮肤红斑面积、抓挠频率等行为学指标；组织层面通过HE染色观察皮肤炎症细胞浸润程度，免疫组化检测靶点及炎症因子表达；分子层面检测皮肤组织及脾脏、淋巴结等免疫器官中相关信号通路的活性变化。例如在食蟹猴特应性皮炎模型中，评估靶向单抗对皮肤损伤的修复效果，可直接对接临床转化需求。 这些实验形成了“靶点功能-分子机制-体内疗效-初步安全”的完整验证链条，既能响应AI靶点发现后的转化需求，也能为特应性疾病创新疗法的研发提供可靠的实验数据支撑，最终推动从实验室成果到临床应用的高效转化。 良研悦创转化医学，专注于衰老领域研究。提供靶点筛选-细胞实验验证-动物实验验证的完整实验链条，助力生命科学和医药研发转化研究。服务广大科研工作者，为医学科研转化保驾护航。

在肿瘤、自免赛道内卷加剧的当下，心血管领域在 MNC 战略布局中的地位正迅速攀升。Insight 数据库显示，近些年，MNC 作为受让方在该领域的医药交易数量逐年增长，并在今年创下了新高。 截图来源：Insight 数据库 诺华作为该领域的资深玩家，其心血管业务近三年来持续位居公司各大业务板块增速榜首，其王牌产品 Entresto（沙库巴曲缬沙坦，诺欣妥）的突出贡献功不可没。 然而辉煌之下，危机已悄然浮现。随着 Entresto 迎来专利悬崖，叠加美国医保的「灵魂砍价」，诺华正在为其心血管领域寻找新的增长点。 王牌产品的辉煌与隐忧 作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），Entresto 被誉为心衰领域近 20 年来的突破性药物，同时它也是首个能够全程覆盖心血管前期高危因素高血压到心血管终末端心衰的创新药。 在获批心衰适应症不到一年的时间内，Entresto 就被美国和欧洲的心力衰竭指南评为 I 类强推荐药物。2023 年，《中国高血压防治指南》也首次把 ARNI 作为新一类常用降压药物，而彼时 Entresto 是唯一获批的 ARNI 类创新药。 从销售数据来看，上市三年 Entresto 就成功突破了十亿美元大关，2023 年销售额以 60 亿美元的销售额反超诺华另一款重磅产品司库奇尤单抗（49.80 亿美元），2024 年全球销售额攀升到 78.22 亿美元，成为诺华的销冠。 图片来源：Insight 数据库整理 凭借这款明星产品，诺华在心血管领域已经建立了强大的市场地位。但辉煌之下，危机已然出现。 一方面来自于价格压力。2024 年，Entresto 被纳入《通货膨胀削减法案》下首批受医疗保险协商价格约束的药物之一，降价幅度达到 53%，利润空间将被挤压。 另一方面，最大的威胁实际来自于专利悬崖。在美国，Entresto 于今年年中到期，目前包括印度瑞迪博士实验室、MSN、印度鲁宾等多家公司的 Entresto 仿制药已经获得 FDA 批准上市，虽然诺华已经与大多数仿制药企达成了和解，但是今年 7 月美国联邦法院驳回了诺华阻止 MSN 制药销售 Entresto 仿制药的请求。 在中国，Entresto 的核心专利有效期至 2026 年，但根据 Insight 数据库统计，已经有来自 30 家国内药企的仿制药通过了一致性评价，伺机蚕食 Entresto 的市场份额。 仿制药的冲击已初显端倪，Entresto 在今年第三季度销售额首次出现 1% 的下滑。根据 LSEG 数据，分析师预测到 2026 年 Entresto 的销售额将降至约 60 亿美元。 事实上，仿制药的到来威胁的并不只关乎这一明星产品，更是动摇了诺华整个心血管帝国的根基。毕竟长期以来，Entresto 贡献了诺华心血管板块九成左右的收入。 而 Leqvio 作为诺华心血管领域唯二的商业化产品，2024 年该药总销售额达 7.54 亿美元，同比增长率超过了 100%。2025 年上半年，Leqvio 收入达 5.55 亿美元，同比增长 67%，今年有望突破 10 亿美元大关。诺华的预测其销售额峰值有望达到 40 亿美元。 截图来源：诺华高层见面会 PPT 但就短期而言，Leqvio 的增长数据并不能完全填补 Entresto 即将留下的收入缺口，也难以一力承托起诺华整个心血管板块的未来。 如今，诺华的心血管帝国，正处在传承与更迭的关键时刻。 百亿美元再造心血管帝国 面对专利危机，交易并购无疑是 MNC 最直接的应对策略之一。诺华也不例外，其正通过积极的外延式布局，重构其心血管防线。 根据 Insight 数据库，2025 年以来，诺华作为受让方一共达成了 13 笔医药交易，总金额超过 360 亿美元，其中心血管领域成为一大重点布局方向，已经砸下了超百亿美元。 在技术路径上，诺华明显向小核酸疗法倾斜。此前引进的 Leqvio 让诺华尝到了甜头，这款全球首创的 siRNA 药物在治疗高脂血症上初显成效，证明了小核酸技术在心血管慢病管理领域的巨大潜力。 今年 9 月，诺华和舶望制药达成了一笔超 50 亿美元的合作，引进了后者多款心血管领域的 siRNA 候选药物。这并非双方首次牵手，去年二者就已经在多个 RNAi 项目上达成了许可协议及战略合作。两次投入近百亿美元，诺华正是看中了 RNAi 技术对其心血管领域的强大助力。 此前，诺华还从 Ionis 引进了一款靶向载脂蛋白（Apoa）mRNA 的反义寡核苷酸（ASO）疗法 Pelacarsen。该药能抑制 Lp(a) 在肝脏中的合成，从而降低心血管疾病的风险，目前正在开展针对降低心血管风险、Lp(a) 血症、动脉粥样硬化的 III 期临床。诺华对其寄予厚望，将其列为八大潜在价值数十亿美元的分子之一。 截图来源：诺华高层见面会 PPT 从靶点布局来看，过去三年全球心血管新药研发的热门靶点主要集中在 PCSK9、Lp(a)、GLP-1。Pacibekitug 则代表了一种全新的治疗思路，这是诺华今年 9 月以 14 亿美元收购 Tourmaline Bio 获得了一款 IL6 单抗，能够通过靶向炎症来治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。相比现有疗法，Pacibekitug 能更有效地解决残留炎症风险这一未被满足的需求。 与此同时，诺华也在积极寻找同类首创的机会。今年早些时候，诺华以最高 31 亿美元收购 Anthos Therapeutics（由诺华和黑石生命科学创立）获得了靶向 FXI 的潜在同类首创单抗疗法 Abelacimab，丰富了研发后期的心血管项目。 II 期 AZALEA 结果显示，相比于标准治疗利伐沙班，Abelacimab 在降低房颤患者出血事件发生率方面具有显著优势。目前，该药正在进行三项 III 期临床试验，未来有望实现几十亿美金的峰值销售。 在战略层面，诺华更展现出了长线思维。今年 6 月，诺华和 ProFound Therapeutics 达成了一项为期四年的合作协议，目标就是利用后者的 ProFoundry 平台挖掘人类蛋白质组中的新型药物靶点，推动心血管疾病创新药物发现。 纵观诺华整体的心血管研发管线，其布局正呈现出一种层次分明、持续接力的健康态势，形成了一个覆盖近期、中期、远期的立体化产品梯队。预计到 2030 年，诺华将有 4 项重要的 III 期（不包含肾病领域）数据读出，标志着其心血管管线进入了关键的「收获验证期」与「价值兑现阶段」。 截图来源：诺华高层见面会 PPT 值得一提的是，在心血管领域，诺华作为业内少数深耕心脏节律这一方向的药企之一，正致力于为心律失常患者提供以药物代替设备的创新解决方案。目前诺华正加速推进包括 HDAC 抑制剂在内的多款候选药物进入临床，目标是构建一整套针对房颤的完整药物管线，未来其布局还可能延伸至室性心律失常等领域。    小结 诺华的心血管故事，正迎来最关键的转折章回。 从 siRNA 平台到靶向炎症，诺华正用新一轮技术周期，证明自己不是心血管领域「过去的王者」，而是「未来的守门人」。 参考资料： 1. 诺华的财报、公告、官微 2. 丁香园 Insight 数据库 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

蛋白质分子3d渲染图，图自unsplash 学术探索 这是科睿研究院第606篇原创内容。 字数3229字，阅读全文大约需要7分钟。 2009 年，分子细胞生物学家 Jonathan Weissman 的实验室正在开发一种全新技术，试图直接捕捉细胞内蛋白质工厂的实时产出。当时，科学家们普遍认为人类基因组中编码蛋白质的基因已基本被锁定，总数约两万左右，这些基因通过转录翻译形成维持生命活动的各类蛋白质。 Weissman 与博士后 Nicholas Ingolia 共同设计的方法，核心是收集细胞内所有核糖体，对与之结合的信使 RNA 进行测序，这种被命名为核糖体分析的技术，本应精准统计已知蛋白质的生产情况。 然而实验结果却超出了所有人的预期，核糖体不仅在制造已知基因编码的蛋白质，还在忙碌地生产着成千上万种从未被记载的神秘分子，它们来自基因组中被认定为不编码蛋白质的区域。这一意外发现让科研界意识到，人类基因组的编码潜能远未被完全挖掘，一个隐藏的暗蛋白质世界正等待被揭开。 图自nature 01 基因计数的困境与暗蛋白质的 初步识别 人类基因组计划完成后的很长一段时间里，科学家们对蛋白质编码基因的识别主要依赖开放阅读框的筛选。开放阅读框是基因组中包含特定密码子序列的片段，被认为承载着合成蛋白质的指令，而研究者们还会结合序列保守性、长度合理性等标准进一步验证，不符合这些条件的片段往往被归为非编码区域而忽略。维护基因列表的 GENCODE 项目目前收录了近两万个蛋白质编码基因，其中约九成已通过实验证实，但这一清单并非终极答案。密歇根大学医学院的 John Prensner 指出，人类基因组计划的完成只是探索的起点，而非终点，早期技术限制使得大量潜在编码序列被遗漏。 核糖体分析技术的出现彻底改变了这一局面，它让科学家们得以直接观察核糖体的翻译活动，而非依赖间接的基因序列预测。2022 年，Prensner、Sebastiaan van Heesch 等人领导的研究团队在自然生物技术上发表成果，列出了 7000 多个非经典开放阅读框，这些序列因不符合传统筛选标准而长期被数据库排除。 van Heesch 强调这只是保守估计，其他研究已发现数万个潜在暗蛋白质编码序列。这些非经典开放阅读框的分布具有鲜明特征，大多邻近或重叠于经典蛋白质编码基因，约三分之一存在于长链非编码 RNA 中，而长链非编码 RNA 此前被认为仅承担调控功能，不参与蛋白质合成。 绘图：Fabio Buonocore 但识别开放阅读框的翻译活动只是第一步，证明这些翻译产物是稳定且具有功能的蛋白质，面临着巨大挑战。暗蛋白质的显著特征是分子量极小，通常由几十个甚至更少氨基酸组成，远低于人类蛋白质几百个氨基酸的平均长度。这种微小的尺寸让它们在质谱分析中难以被检测，细胞样本中长蛋白质片段的占比过高，进一步掩盖了低丰度微蛋白的信号。 此外，利用 AlphaFold 人工智能工具预测暗蛋白质结构时，多数分子与已知折叠良好的功能蛋白差异巨大，仅有少数案例显示出与经典蛋白质的相似性。GENCODE 项目负责人 Jonathan Mudge 表示，目前已有约 50 个通过核糖体分析确认的序列被纳入正式基因列表，但团队必须保持谨慎，因为实验室研究和临床诊断都依赖这些数据库，过早纳入可疑基因可能干扰有害变异的识别工作。 图自nature 02 CRISPR 技术解锁暗蛋白质的 功能密码 就在暗蛋白质的存在逐渐被证实之时，CRISPR-Cas9 基因编辑技术的成熟为功能研究提供了强大工具。Weissman 回忆，这项技术的出现让科研人员能够精准切除非经典开放阅读框，直接观察细胞功能是否受到影响，从而验证暗蛋白质的重要性。2020 年，他的团队在科学杂志上发表突破性研究，通过 CRISPR 干扰了人类诱导多能细胞和癌细胞系中数千个非经典开放阅读框的翻译，结果发现数百个案例中细胞出现明显生长缺陷，这直接证明许多微蛋白对细胞存活至关重要。 进一步实验揭示了暗蛋白质的多种作用机制，部分非经典开放阅读框编码的蛋白质会与同一信使 RNA 链上经典基因编码的蛋白质相互作用，这种排列方式类似细菌中共同调控的操纵子结构。Weissman 团队鉴定出的功能性暗蛋白质承担着多样化角色，有的参与细胞周期调控，有的则与线粒体生理功能相关。 癌症领域的研究更凸显了暗蛋白质的重要性，Prensner 作为儿科神经肿瘤学家，发现人类基因组中的非经典开放阅读框在某些癌症中存在异常调控，可能影响患者的治疗效果。他领导的研究小组通过 CRISPR 抑制 500 多个非经典开放阅读框后，约 10% 的案例导致人类癌细胞生长受阻，其中一种在乳腺癌细胞中高表达的暗蛋白质被证实会促进癌细胞增殖。 在儿童脑癌髓母细胞瘤的研究中，Prensner 和 van Heesch 团队发现多种暗蛋白质与肿瘤发生相关，其中一种独立于邻近经典蛋白的暗蛋白质，在携带过度活跃 MYC 癌基因的侵袭性髓母细胞瘤中发挥关键作用。van Heesch 强调，这些发现只是冰山一角，每个暗蛋白质的深入研究都需要三到四年时间，而目前已知的潜在分子数以千计，更多未知生物学机制等待探索。暗蛋白质在癌症中的特异性表达，使其成为极具潜力的治疗靶点，为开发精准抗癌疗法提供了新方向。 图自nature 03 筛选功能性分子与 暗蛋白质组的应用潜力 尽管已有部分功能明确的案例，但从海量潜在暗蛋白质中筛选出真正具有生物学功能的分子，仍是科研界面临的重大挑战。Prensner 提出一种可能性，许多观察到的暗蛋白质可能并不稳定，也不具备实际功能，更像是细胞代谢过程中产生的垃圾，被快速降解回收。纽约哥伦比亚大学的吴雪兵团队则从免疫监视系统入手，发现人体白细胞抗原复合体能够呈递细胞内几乎所有蛋白质片段，包括暗蛋白质，这一过程有助于训练免疫细胞识别异常细胞，但也使得许多无功能的翻译产物被检测到。 2023 年，吴雪兵团队在自然杂志发表研究，指出许多暗蛋白质带有特定化学特征，会被直接引导至降解途径，避免在细胞内积累。但研究同时发现，存在一种特殊机制能将部分暗蛋白质转运至细胞膜，使其免受降解并可能演化出新功能。在 2024 年的综述中，该团队筛选出约 1000 种可能具有功能的暗蛋白质，认为细胞需要在清除有害异常蛋白与保留潜在创新分子之间维持平衡。van Heesch 则从能量消耗角度提出质疑，核糖体是高耗能细胞器，持续生产大量无功能蛋白质不符合细胞的能量优化原则，因此许多暗蛋白质可能具有尚未被发现的功能，尤其是在免疫调节方面。 暗蛋白质组的潜在价值已吸引制药行业的关注。英国的 Enara Bio、法国的 Mnemo Therapeutics 等生物技术公司，正开发针对癌细胞特有暗抗原的免疫细胞疗法，利用暗蛋白质的肿瘤特异性表达，引导免疫系统精准攻击癌细胞。中国即将启动的一项临床试验，将测试针对乳腺癌暗蛋白质的疫苗效果，其前期小鼠实验已取得可靠数据。马萨诸塞州的 ProFound Therapeutics 公司与辉瑞合作，探索以暗蛋白质为靶点的肥胖症治疗方法，为代谢疾病治疗开辟新路径。 在基础研究领域，暗蛋白质被认为可能是基因演化的创新沙盒。van Heesch 团队 2024 年在自然心血管研究发表的成果显示，一组暗蛋白质出现在灵长类动物世系中，部分对心脏功能具有重要作用，但这些分子在心脏病患者体内往往表达异常。Prensner 补充，正常发育过程中发挥作用的暗蛋白质若发生调控异常，可能引发癌症，这一现象在儿童癌症中尤为突出。这些发现表明，暗蛋白质组不仅是功能分子的储备库，其演化过程也与疾病发生密切相关。 图自unsplash 人类基因组中的暗蛋白质世界，是过去十五年来生命科学领域最令人振奋的发现之一。从核糖体分析技术带来的意外突破，到 CRISPR 工具解锁的功能密码，再到如今逐渐显现的临床应用潜力，这些微小的分子正在改写我们对基因组编码能力的认知。尽管仍有大量暗蛋白质的功能亟待证实，筛选功能性分子的技术挑战依然存在，但科研人员已逐渐达成共识：基因组的编码潜力远超出传统认知，不应被既有分类标准束缚。 暗蛋白质组的研究不仅为理解生命演化提供了新视角，更为疾病治疗开辟了全新赛道。从癌症疫苗到代谢疾病疗法，这些曾经被忽视的分子正成为生物医药创新的重要靶点。 随着检测技术的升级和研究方法的完善，未来将有更多暗蛋白质的神秘面纱被揭开，它们或许会带来更多生物学惊喜，甚至改变疾病诊断与治疗的范式。对于这个充满未知的领域，保持开放的探索态度，摒弃固有的分类偏见，将是推动科学进步的关键，而人类基因组中更多隐藏的生命密码，也正等待着研究者们继续发掘。 Reference List 1. Ingolia, N. et al. Science 324, 218–223 (2009). 2. Mudge, J. M. et al. Nature Biotechnol. 40, 994–999 (2022). 3. Deutsch, E. W. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.09.09.612016 (2024). 4. Chen, J. et al. Science 367, 1140–1146 (2020). 5. Prensner, J. R. et al. Nature Biotechnol. 39, 697–704 (2021). 6. Hofman, D. A. et al. Mol. Cell 84, 261–276 (2024). 7. Kesner, J. S. et al. Nature 617, 395–402 (2023). 8. Azam, S., Yang, F. & Wu, X. Trends Genet. https://doi.org/10.1016/j.tig.2024.12.001 (2025). 9. Huang, D. et al. Nature 625, 593–602 (2024). 10. Ruiz-Orera, J. et al. Nature Cardiovasc. Res. 3, 1217–1235 (2024). 【本文中包含的图片均来源于网络，仅用于信息传播和新闻报道目的。我们尊重并保护所有版权拥有者的权利。若有任何版权问题，或版权拥有者不希望图片被使用，请与我们联系，我们将在收到通知后立即处理并删除相关图片。】  往期推荐  真相倒计时:爱泼斯坦档案公开背后的权力游戏与社会拷问 星河探路者：中国将如何在宇宙中寻找第二颗地球 高市早苗的激进施政正在将日本拖入内外困局的危险棋局 H200芯片对华出口松动？全球 AI 算力格局能否迎来重构？ 欢迎转发&点赞哦～