Guangxi Yida Xiansheng Biopharmaceutical Co., Ltd.

乐纯生物又一笔收购尘埃落定。 近日，乐纯生物完成对飞鼎智造（上海）生物科技有限公司（以下简称“飞鼎智造”）的控股，将这支具有强研发特征的创业团队纳入集团“制药装备与细胞培养业务部”。 延续之前的外延策略，低调、谨慎，然则后劲十足。在生物创新药终端需求遇冷的年份，上游供应链公司的稳步扩张殊为不易，背后是坚定的长期创新主义，是一次次或许艰难但终被验证正确的战略抉择。 从体量上来说不算大，但从战略价值上，飞鼎加入后，乐纯生物细胞培养业务将更加强劲切入到研发阶段的市场。细胞培养本身也是乐纯的优势业务板块，对该板块的不断深耕细作有助于我们在整个市场中保持领先。 乐纯生物集团联合创始人& CEO 王逢评价道。 突围自动化系统： 国产生物反应器将实现 真正国产化 飞鼎智造成立于 2021 年，核心创始成员均为生物制品领域资深从业者，公司主营产品为生物反应器及发酵罐，其反应器系列产品均为自主研发和生产。——最为关键是，在这些产品中，飞鼎应用了自研的自动化控制软件。 此前，乐纯生物与飞鼎智造已有频繁、深度的合作。乐纯生物集团研发副总裁、制药装备与细胞培养业务部负责人邹杨提到对飞鼎智造一直以来的印象： 作为一家小而美的初创公司，飞鼎之所以能够在行业里有一席之地，是有其独特优势的。他们拥有强大的软件开发能力。飞鼎生物反应器的自动化控制设计能力很强，在行业内也是比较被认可的。 生物反应器软件控制系统对细胞培养的稳定性和可靠性影响极大，硬件和耗材中的膜材料、自动化系统中的控制器元器件，都属于国产生物反应器的“卡脖子”难题。 以乐纯生物自身的情况来看，生物工艺薄膜（用于一次性反应袋等生物反应器的配套耗材）等耗材早已于 2021 年就取得了实质性自研突破，而自动化控制器虽然一直在投入研发，但此前主要还是以进口产品的二次开发为主。 这也是行业的普遍现象。邹杨坦言，必须正视且尊重国际巨头的技术和品牌号召力，“国产化大规模替代，预期还需要 2-3 年的时间。”他分析了国产自动化控制器的机会所在：GMP 生产型客户（即大规模商业化终端药企）对稳定性要求极高，对于切换软件系统比较谨慎；而对于小试研发型的客户而言，用户便利性往往更重要。与进口系统相比，国产软件更贴近国内用户多样化的甚至是新产生的交互习惯。 自动化控制系统自主研发的意义重大——从耗材到“大脑”全面突围，将使得生物反应器实现真正意义上的国产化。邹杨介绍说，将飞鼎的自研软件整合进乐纯生物集团当前的平台，是接下来的一个重点工作，也是集团未来一个重要研发方向。 “飞鼎的自研软件已上市，可替代现有进口应用软件，且在操作层面更灵活，对国内创新药企/CDMO 公司来说，无论是成本角度还是定制化要求，都是更适用的。”邹杨表示，“在我们的反应器中，我们会在与客户达成一致的前提下，去逐步完成替换及迭代。” 这种迭代不仅仅止步于反应器产品。乐纯生物集团创始人&董事长秦孙星近期在内部发文称，研发优势不会一蹴而就，要想长期保持，必须从产品走向技术、再走向平台，依靠平台产生尖端和系列化的领先技术。在这篇文章中，秦孙星指出，乐纯生物制药装备与细胞培养的平台核心是自动化软件，这个平台的搭建速度正在加快。自研软件将来要应用于乐纯生物一次性系统、过滤器产品，形成乐纯生物统一的自动化控制系统。 内部“强”链： 从小试到生产全覆盖 据三方机构统计，飞鼎智造的台式玻璃生物反应器已在国产化替代市场中拥有优势份额。 LePhinx®️EZG 台式罐生物反应器 台式反应器和小型一次性反应器多应用于生物制药小试研发阶段及各类科研实验室场景中的小规模培养，体积在1L以下到几十升之间（一般为 30L 以内），而大型一次性反应器和不锈钢反应器则应用在大规模生产场景中，目前业内主流经验是 2000L 是个分水岭，与不锈钢反应器相比， 2000L 以内一次性反应器更有优势。 乐纯生物是率先自研成功大体积（2000L）一次性生物反应器的本土企业之一。2021年年底，乐纯生物LeKrius® 生物工艺薄膜及基于此关键耗材的一次性反应袋和 LePhinix®一次性反应器全面推向市场，就此从材料源头彻底打破了国内生物制药上游细胞培养工艺装备“卡脖子”局面。 LeKrius®生物工艺薄膜 LePhinix®一次性反应器 飞鼎的加入，对乐纯生物的细胞培养业务板块是一个强有力的补充。乐纯生物既有产品，如一次性反应器、干粉培养基等，主要服务于中大规模生产级别、CMC级别的用户，而飞鼎的台式反应器将我们的细胞培养工艺链、产品链延伸至了更早期的研发小试级用户，丰富了细分客群。 谈及这支新队伍的意义，邹杨给出了更具体的解读。 他强调了飞鼎带来的协同价值，“飞鼎、康晟加上乐纯原有的产品系列，已经构成了集团比较完善的细胞培养业务。细胞株是偏更早期的产品应用方向，对应的正是早期研发客户群。而客户在选择购买台式生物反应器的时间段，也往往是其进行培养基优化筛选的阶段。在早期研发这一阶段，康晟的细胞株、培养基和飞鼎台式反应器能够互相带来新商机，这意味着我们能够将耗材和设备组合，给早期研发类客户提供更优的整体解决方案。” 布局谨慎、入局强势。技术型收购之后与原有业务快速整合，将为大规模生产型客户提供“整体解决方案”的战斗力复制至早期研发型客户中，这是乐纯生物打开新市场的一手硬功夫，也是历次并购的习惯打法。 上游生物工艺是生物制药产业链“强链、补链”的关键。王逢认为： 产业链的强大依靠其中各工艺环节及产品的强大，这需要不同企业从各自细分领域去完善、补齐，甚至超越。从收购康晟生物补齐细胞株、培养基技术及产品，到收购飞鼎补齐研发小试阶段关键技术及设备，在细胞培养领域，乐纯生物实现了产品工艺全链条覆盖、客户类型全阶段覆盖、应用领域全场景覆盖。乐纯生物的技术、研发、产品一直行走在内部‘强链’的路上。 提质降本： 着眼于供应链共生 几乎就在收购飞鼎智造的所有交割完成的同期，中国证监会发布《关于深化科创板改革 服务科技创新和新质生产力发展的八条措施》（以下简称“科创八条”），文件中明确提出，在资本市场，要更大力度支持并购重组。支持科创板上市公司开展产业链上下游的并购整合，提升产业协同效应；适当提高科创板上市公司并购重组估值包容性，支持科创板上市公司着眼于增强持续经营能力，收购优质未盈利“硬科技”企业。 虽然文件针对的是已成功“上岸”的科创板公司，但其产业逻辑显然是普适的，给上市公司和拟上市、非上市科创类企业都带来了同样的环境变化和东风。作为公司资本运作的主要推手，乐纯生物集团CFO陈宇说，科创板是国内“硬科技”产业的风向标，尤其在生物制药这样科创属性明显的产业中，通过产业重组、整合做大做强已在国家政策层面体现出来。近两年本土一次性耗材、装备公司成长很快，往往会选择“参照上市公司的打法儿，将高标准和严要求自动前置”。 整合带来的很大优势在于收购方有了更大空间去提质降本、提高附加值，从而推动整个产业链的升级和供应链优化。 据了解，乐纯生物也同步在采取更多元的方式，赋能更上游的合作伙伴，推动全供应链的国产化替代，从而提高国产产品附加值、降低供应链成本。 从资本层面，陈宇也透露说，接下来乐纯生物将稳健推进产业整合，“通过产业整合升级供应链，飞鼎智造是当下的成果，也是未来的切口。” 伴随本土生物制药耗材行业从0到1，乐纯生物对产业链的“自觉”几乎成了生存本能。践行理想如初，秦孙星说，“在生物制药大产业链中，乐纯生物要做主动赋能者；在生物工艺这一‘上游链’中，更是要承担起产业优化升级的责任，做开拓者、破局者、维护者。产业贡献最直接具体的诠释就是真金白银的基础研发投入，就是能与上下游伙伴共生共利的企业担当。” 关于乐纯生物 上海乐纯生物技术股份有限公司成立于2011年，以外延式增长路径并入格氏流体、康晟生物、斯坦利思等优秀品牌，业务范围覆盖一次性使用系统、过滤纯化、细胞培养、洁净室污染控制四大系列。十余年来,乐纯生物始终坚持科研导向,致力于为生物制药等行业提供优质、创新的上游耗材及工艺技术服务,是中国领先的生物工艺整体解决方案及服务提供商。 使命愿景：以技术创新为驱动，提供高品质的生物工艺解决方案，致力于成为全球生物制药企业最信赖的合作伙伴。

前 言 本文主要介绍了国内外生物药进展情况，以及生物药尤其单克隆抗体药物的开发流程，着重阐述单克隆抗体药物CMC环节的承上启下的重要性与技术发展趋势与所遇到问题，从几个新技术点引发CMC领域思考，供行业参考讨论。 生物药物的发展离不开生物技术的发展，1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代，使遗传的研究深入到分子层次，“生命之谜”被打开，人们清楚地了解遗传信息的构成和传递的途径。上个世纪80年代，美国生物药进入产业化时代。1982年，美国礼来公司上市了世界上第一支重组人胰岛素“优泌林”，具有划时代意义。1986年，世界上首个单克隆抗体药物-抗CD3单抗OKT3获得美国食品和药物管理局（FDA）的上市批准，单克隆抗体药物产业化从此拉开序幕。而中国，首个重组人胰岛素（通化东宝公司）被CFDA批准上市是在1998年，生物药进入产业化时间比美国晚了16年。另外，从国内外首个生物技术公司IPO时间看，美国基因泰克公司IPO是1980年，而中国三生国健（原来是中信国健）公司商业化IPO是2007年，整整晚了27年时间。这些反映出中国国内生物制药发展差不多比美国晚接近30年，起步晚了很多。 值得庆幸的是，细胞治疗领域，尤其CAR-T细胞治疗，国内外研发与产业化进展比较接近。2017年8月，美国首个CAR-T细胞治疗药物Kymriah被FDA批准上市，标准着拉开CAR-T细胞治疗药物进入产业化序幕。2017年12月11日国家 CDE 官网的第一个 CAR-T 疗法临床试验受理的公开信息，标志着中国细胞疗法上市的帷幕已经揭开。希望中国CAR-T细胞治疗药物尽快进入上市，造福中国老百姓。目前，CAR-T细胞治疗药物走在前面的都是个体化CAR-T，产业化质量稳定性和一致性难以控制，而且成本昂贵，所以通用CAR-T细胞治疗是发展趋势。 下表是将中国生物制药归纳三个阶段：2014年以前归为初始阶段，主要以仿制为主，不注重创新；2014-2016年归为第二阶段，可以理解为转折点，由生物类似药为主转为提倡创新，注重专利保护；2016以后归为最后阶段，创新为主，更加关注全球专利保护，走出国门，与美国生物药市场接轨，尤其中美双报，进入国际市场。 1. 生物药单克隆抗体市场情况 这 10 年的年均增长率达31.65%，2015 年全球抗体药物销售总额达 916.3 亿美元， 2015 年阿达木单抗以 140.12 亿美元的销售额蝉联全球抗体排行榜第一位，也是全球药物排行榜的第一位，从2013 年开始阿达木单抗的销售额就已经超过100 亿美元，是迄今为止全球唯一一个销售额超过100亿美元的产品。2018年阿达木单抗销售额为199.36亿美元，逼近200亿美元。 下表是NMPA（原CFAD）官方报道2017年全球最畅销的10个药物销售额统计，其中6个都是单抗药物，2个是融合蛋白药物，由此可见单抗药物的优势和发展前景。尤其是在自身免疫疾病和抗肿瘤领域，单克隆抗体药物相比小分子药物具有特异性强、不良反应小等临床优势。其中PD-1单抗Opdivo药物正在追赶，在2018年销售额为75.67亿美元，较2017年增长31.3%。 2017年全球最畅销的10个药物销售额 2. 生物单克隆抗体药开发流程 简介药物开发主要流程为：靶点确定、discovery、临床前药学研究（IND）、临床实验（临床I、II、III期）、NDA/BLA、上市，见下流程图。 但实际上，每个阶段都是需要大量的工作与时间积累，才能走向最终上市，下表是将药物开发每个阶段关键点与时间表进行了汇总。其中discovery时间可能花的时间2-5年，笔者认为此部分工作花的时间与工作量，是非常之关键，因为它决定了后续模块的成败与速度，所以很多做药物开发的工作者，宁愿在discovery阶段将工作做得扎实详细。 CMC（Chemical Manufacturing and Control）,名词是沿用化学制药领域专有名词，也适用于生物制药，主要是生产工艺、杂质研究、质量研究，稳定性研究等药学研究资料，是药品申报资料中非常重要的部分，它是discovery与临床之间非常重要的环节，也是药品上市重要组成部分。 下表是化学制药与生物制药CMC领域对比，相对于化学制药CMC开发难度，生物制药更加难，因为生物药主要是由活的细胞或生物表达蛋白类大分子，蛋白的空间结构、翻译后修饰、稳定性等比化药复杂，工艺更加难以控制，所以在生物制药领域CMC需要结合生物技术的发展，不断提升CMC水平。 3. 生物药单克隆抗体药CMC技术进展浅析 3.1 细胞株开发 细胞株是单克隆抗体药物CMC非常重要的一个模块，细胞株的好坏，直接决定工艺开发的难度与药物质量好否，甚至决定后续放大生产的成败与速度。下面简单谈谈细胞株开发的几个关键点： 1）宿主细胞和Select Marker体系选择。CHO宿主细胞种类主要有：DG44、CHO K1、CHO-S、CHOK1SV（lonza公司2002年）和CHOK1SV GS-KO（Lonza公司2012年）、CHO-K1Q（康晟）、CHOZN/CHO K1（Merk公司（原SAFC）2006年）、Horizon Discovery CHO-K1HD-BioP3（Horizon公司）等。其中Lonaza、Merk、Horizon公司的GS缺陷型宿主细胞，在克隆筛选阶段会缩短一定时间，但收费都较为昂贵；Thermo（原Life technologies）公司的CHO-S宿主细胞，在生长最高密度具有较大优势，Fed-batch培养基最高密度达到30×106 cells/ml以上，同时细胞培增时间在17-20小时范围，对于细胞工艺开发和放大，CHO-S宿主细胞是不错的选择。由于GS体系表达量较DHFR体系高，以及在细胞培养工艺以及放大过程中无需添加Glutamine或GlutaMax，能够避免谷氨酰胺分解造成培养体系中氨水平高的问题，降低工艺控制难度，可有效提高细胞密度和延长细胞生存时间，同时也节省Glutamine或GlutaMax试剂费用。 研发阶段很多细胞株可以免费试用，商业化生产阶段，均需要支付商业化生产许可费用。 2）表达载体构建。CHO细胞表达载体，主要在启动子、密码子会进行优化工作，如果是设计单个载体系统，即将轻链、重链插入一个载体中，在启动子方面可能会有差异，一般重链的启动子比轻链的启动子要强。当然商业化的表达载体，目前使用较多的是Thermo（原Life technologies）公司的Freedom pCHO1.0载体，它是单个载体系统，基本与CHO-S宿主细胞配套，一般细胞株可以做到3.0 g/L。 3）单克隆筛选技术。目前随着科技的发展，有传统的有限稀释法、流式细胞仪法、Clone Pix system筛选法、Single Cell Printer（Cytena）、Beacon单细胞光导系统筛选法。当然还有单克隆影像学拍照仪器，如：MolecularDevices公司的CSI（Cell SelectImager）仪器、Solentim公司的Cell Metric或Cell Metric CLD等。仪器越来越高效、越来越智能化。尤其一些新技术，国内引进比较晚，例如Single Cell Printer（Cytena）、Beacon单细胞光导系统筛选法两个方法，国内企业陆续采用。SingleCell Printer分选细胞较流式细胞仪对细胞的损伤要小很多，由于流式细胞仪的鞘液压力较大，以及电场的影响，导致细胞分选过程受损。Beacon单细胞光导系统是集抗体研发和细胞株构建一体的仪器，最大的优点可以快速检测单个细胞表达量以及细胞株的稳定性。 4）定点整合技术。目前工业上主要是外源基因随机整合到宿主细胞基因组中，通常需要多轮克隆筛选才能产生可接受的高表达克隆，但每当构建新的表达体系时仍然要重新筛选单克隆过程。同源重组或CRISPR/Cas9介导的同源重组技术，对已知强转录活性区实现同源重组，形成可定点插入目的基因的“Landing Pad”，大多数在强转录活性区。定点插入目的基因的细胞无需进行单克隆筛选，在有无选择压力条件下均可实现目的基因的高效稳定表达。但此技术还未大规模推广，主要原因应该技术还未成熟。 3.2 连续工艺 1）灌注培养工艺。流加工艺（Fed-batch）和灌流工艺（Perfusion）在达到相同的生产量，培养的体积可能相差10倍左右，所以在很多制药企业，在受场地限制和生产规模限制，而且随着Perfusion工艺技术的提高，很多产品会更加选择Perfusion工艺进行生产。例如，原来产品规模需要2000L规模，如果选择Perfusion工艺，可能仅仅需要200L规模。然而，国内使用Perfusion工艺生产单抗药物的企业局指可数，药明生物、嘉和生物、复宏汉霖等企业具有Perfusion工艺平台，其他大部分企业依然使用Fed-batch工艺。但Perfusion是单抗产业化发展的一个趋势，同时国内企业具有自主开发的培养基，成本也大大降低；国产品牌培养基发展迅速，例如奥普迈、中山康晟生物、建顺、倍谙基、多宁、源培、艾米能斯等，也降低了细胞培养成本。 2）灌注与流加结合培养工艺。由于灌注培养工艺中对培养基依赖非常大，对于成本的考虑，或者基于本身工艺的放大风险的控制。有企业开发的工艺会将灌注与流加结合的培养模式进行开发，例如在种子扩增阶段（种子罐）采用灌注培养提高种子密度，而最终大反应器即生产罐采用Fed-batch培养（14天）工艺，目的是可以节省更大的种子罐，同时降低大罐成本以及操作风险。 3）封闭系统技术。从上游到下游，尤其是DS和DP，工艺中提倡采取全程封闭系统，降低污染风险。此技术应用于CAR-T细胞治疗领域比较多，由于细胞治疗药物更需要封闭系统操作降低外源因子污染的风险。 4）层析连续流工艺。纯化工艺效率直接影响单抗产业化成本，国内浙江大学林东强教授提出了层析连续流、混合模式层析等理论，在纯化层析效率以及成本降低得到显著效果，尤其是层析连续流正在大规模生产应用。 5）在线实时监测技术。目前大部分工艺依然为离线监测，但在线实时监测是早期工艺开发、中试和GMP生产更贴近制药工业的GLP/GMP规范和PAT/QbD的设计理念。例如反应器中细胞密度、活率和细胞代谢产物乳酸、铵根离子、葡萄糖浓度、抗体滴度等等，还有下游纯化过程中杂质、物质结构等监控，目前工业上较多使用是Kaiser Raman拉曼光谱仪，无需取样，可以实时在线监测多个生物工艺参数。 3.3 大规模生产技术对于单抗药物，一次性技术应用于单抗药物产业化越来越多，主要原因为：a）传统不锈钢设备，建厂时间长，CIP（在位清洗）和SIP（在位灭菌）成功昂贵以及验证复杂，交叉污染的风险高，运行成本高等；b）一次性生产技术无需：清洁洁净、消毒灭菌、建厂工程设计、产能验证等，降低建厂投资成本、降低厂房生产面积、提高批生产效率。目前国内大部分单抗制药公司生产厂房采用一次性生产技术。 基于封闭系统、连续工艺等新兴技术的发展，在大规模生产技术革新中，最近几年，提出模块化工厂理念，更加快速、高效的建厂与生产。 4. 国内生物制药挑战与机遇 4.1 国内生物制药企业创新理念 从国内单抗药物申报情况来看，绝大部分企业都是从事生物类似药（bio-similar或者bio-better），较少企业从事单抗创新药物。可能的原因：1）创新药物研发周期长、投资大、风险高，往往多数创新药物开发在临床阶段出现问题，最终不能成功。而生物类似药风险相对低很多，它的药效、毒理以及临床数据，已经具有参考，所以出问题的几率相对小；2）国内企业很少从事前期发现（discovery）工作，尤其是药物的发现和药物前期研究，毕竟企业是需要盈利，大部分企业不愿意从事这样的工作；3）国内生物制药企业，数量多，但不强。据不完全统计，国内有7000家药品生产企业，但能进入国际品牌的制药公司，寥寥无几。而国外的制药企业，尤其美国，制药企业投入研发的资金比例远远超过国内企业，并且大部分企业具有创新理念，例如辉瑞、罗氏、基因泰克等。 4.2 国内单抗行业趋势与机遇 由于单抗药物具有良好靶向性、临床副作用小等优点，而且国内企业进入单抗领域相比国外起步晚很多，在很多工艺技术、质量控制等方面比国外落后差距较大，所以在国家政策对生物制药（尤其是单抗药物）方面支持很大，如表,支持生物药自主创新研发，研发投入加大，多个单抗相关的课题获得国家重点自助；另外，从人口结构来看，随着人口老龄化的加剧，肿瘤和类风湿患者人数将越来越多，将会进一步拓展以两类疾病为适用症的单抗药物市场规模。 国内主要生物制药支持政策 2011.7《国家“十二五”科学和技术发展规划》 2011.10《医学科技发展“十二五”规划》 2011.11《“十二五”生物技术发展规划》 2012.1《医药工业“十二五”发展规划》 2012.7《“十二五”国家战略性新兴产业发展规划》 2012.12《国务院关于印发生物产业发展规划的通知》 2013.1《生物产业发展十二五规划》 2014.32015年重大新药创制科技重大专项启动 2016.3《关于促进医药产业健康发展的指导意见》 2017.1《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》和《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》 2017.1“十三五”生物产业发展规划 2017.6中国加入ICH 2017.10《关于深化审评制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 同时随着单克隆抗体的技术不断发展和成熟，抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)和双特异性抗体在国内近几年发展较快，是未来重要的发展趋势。 单克隆抗体药物在国内市场空间巨大、国家支持政策较大、大量回国技术人员创业就业以及工艺技术日益成熟，在国内单抗行业是非常具有很好的前景。 5. 结语 目前中国抗体药物市场空间非常巨大，同时国家支持政策很大，人才不断聚集，单抗产业正进入关键的发展时期，鼓励企业和高校做创新药，同时开发自己的培养基和细胞培养工艺平台模式，积累大规模培养技术和生产技术，选择合适的CMC产业化方式，促使整个抗体药物产业健康发展。 6. 参考文献 [1]李心，龚珉，徐为人,等．抗体药物的国内外市场动态．现代药物与临床 [2]李 敏,吴日伟 等: 国内外单抗药物市场概述.中国生物工程杂志 [3]李浩强，蔡洁行，张玉彬.治疗性抗体高表达CHO细胞株构建策略.中国医药生物技术 [4]张弢，陈卫，浦迪，等．抗体药物研究进展与趋势．中国新药杂志 [5] Anna Kretschmer Ralf Schwanbeck Thomas Valerius Thies R ner， Antibody Isotypes for Tumor Immunotherapy，Transfus Med Hemother [6] Lonza launches next generation GS gene expression system. Available online: http://www.lonza.com/about-lonza/media-center/news/2012/120710-GS-System-e.aspx [7] Feng Li,Natarajan Vijayasankaran, Amy (Yijuan) Shen,Robert Kiss and Ashraf Amanullah, Cell culture processes for monoclonal antibody production.2010 Landes Bioscience：2010 Sep-Oct;2(5): 466–477.doi:10.4161/mabs.2.5.12720 [8] 陶维红，秦民民，张哲如. CHO细胞株开发技术策略探讨，生物技术进展 [9] 陶维红，李宗海，李荣秀. 我国单克隆抗体药物产业化进展浅谈，生物产业技术 [10] Goldman Sochs，China Biotech Primer 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

今日，A股最贵（收盘价493.32元/股）新股义翘神州上市，开盘暴涨104.8%，市值接近400亿元，400亿市值档的公司有君实生物、华大基因、乐普医疗、贝达药业、信立泰等公司，一众刷屏朋友圈。 义翘神州到底是一家什么公司?为何如此抢手? 要回答这一问题，需要理解义翘神州的业务本质和产业布局现状。实际上，资本市场对义翘神州的青睐也是生命科学行业产业链上游产品（试剂/耗材/仪器）在国内发展的缩影：布局少、卡脖子。 01 向左的义翘神州 2016年10月，义翘神州从神州细胞分立出来，负责生物试剂研发、生产、销售并提供技术服务。分离后的神州细胞主要负责生物药的研发，神州细胞去年6月在科创板上市，截至发稿日市值为269亿元。 义翘神州 2016年10月，义翘神州从神州细胞分立出来，负责生物试剂研发、生产、销售并提供技术服务。分离后的神州细胞主要负责生物药的研发，神州细胞去年6月在科创板上市，截至发稿日市值为269亿元。 一年后，义翘神州登陆创业板，上市首日收盘市值335亿元。 据了解，义翘神州主要业务包括重组蛋白、抗体、基因和培养基等产品，以及重组蛋白、抗体的开发和生物分析检测等服务。 重组蛋白是该公司的核心产品，覆盖种类超过6000种，2019年实现销售收入1.12亿元，业务占比超过60%。2020年因新冠病毒相关抗体产品销量大幅提升，抗体业务实现收入10.38亿元，占公司业务比重65%。 【蛋白是生命科学及创新药开发的主要研究靶点。天然蛋白含量低，提取困难，重组蛋白产品主要用于替代天然蛋白，支持科研人员进行各种蛋白靶点的活性研究、蛋白相互作用研究。】 【抗体则是基础生命科学和生物制药研究应用最为广泛的工具试剂。】 根据Frost & Sullivan数据，中国重组蛋白市场2020年规模大约10亿元，义翘神州收入超过4800万元，市场占有率约4.9%，为国内第三，国产第一。 整个重组蛋白市场高度分散，大企业相当少，美国的R&DSystems(Bio-Techne旗下)和PeproTech(派普泰克)常年霸占前二，去年市场份额分别为19.8%、16.3%。国内仅有百普赛斯与义翘神州份额接近。 而抗体类更甚，欧美品牌占据了占据了中国抗体试剂市场接近90% 的市场份额 ，其中Abcam 、Merck、CST、Invitrogen(ThermoFisher) 分别占8.4%、7.3%、6.6%和5.7%的市场份额。国内品牌由于发展尚处于起步阶段，规模小且品种有限，产品集中在中低端，这些品牌总共占据了国内抗体试剂9.8%的市场份额，代表公司有义翘神州、百普赛斯、金斯瑞、菲鹏生物、华美生物、博奥森等。 重组蛋白和抗体等生物试剂的种类较多，产品标准化程度较低，不同产品之间差别较大。 其用户为下游的Biotech和研究机构，一般来说，他们在首次购买时需要经过大量的挑选和比较工作，在后续购买过程中往往倾向于通过固有的购买渠道进行购买，用户粘性较强。 同时，蛋白、抗体等试剂的研发和生产工艺较为复杂，对技术研发实力和生产工艺水平均有较高的要求，需要长时间的技术和经验积累。 目前，国内生物试剂行业仍处于发展初期，缺乏高质量的国产重组蛋白和抗体产品。大多数规模较小，业务模式以代理国外试剂产品为主，研发投入较少，自主研发能力弱，缺乏依靠自主创新、能在技术实力和产品质量与国际品牌正面竞争的企业。 02 将迎发展大潮的生态链公司 由于创新药起步晚，多年以来，国内生命科学产业链被外资垄断，尤其在上游供应链上对外依赖程度较高，高端产品几乎以进口为主。 国内生命科学支持公司大多创立于2000年~2010年，目前已有部分企业在单一产品领域崭露头角，目前已有多家企业申报IPO或者已经获批IPO，类似做重组蛋白和抗体的义翘神州，兴业证券预期未来几年将迎来上游国产化的发展大潮。 培养基是研发生物药必不可少的原材料。细胞培养基的发展经历了缓冲无机盐、天然培养基、有血清培养基、无血清培养基、无动物源性培养基和无蛋白培养基几大阶段。至1978年，细胞培养基在医药和工业界才开始应用。 多年以来，中国严重依赖进口的细胞培养基，国产培养基主要供给低端产品。 数据显示，2018年我国细胞培养基约为3万元/吨，进口细胞培养基为22万元/吨。但是，国内细胞培养基正高速增长，2014年~2018年复合增速达到27%，到2018年国内对细胞培养基的依赖程度已经从93%（2011年）降至87%（2018年）。 国内诸多公司可以为抗体和疫苗的生产提供培养基及培养基补料和添加剂。由于目前培养基使用的原料相对固定，因此各公司产品的主要区别体现在配方上。进口的培养基主要来自赛默飞、Hyclone、Merck；国产主要有奥浦迈、健顺、康晟、迈邦生物等公司有广泛布局。 随着细胞基因治疗即将进入高速发展期，有些国内企业开始布局质粒的生产。 质粒为细胞基因治疗产品中重要的上游产品之一，可以直接被应用于人体，例如质粒DNA疫苗、基因治疗、免疫增强剂、CAR-T，也可以用于对细胞的基因工程改造生产重组蛋白等生物医药产品。 根据QYResearch医疗健康研究中心2019年的报告，中国2020年载体病毒和质粒DNA总销售额约为1.72亿元，其中质粒DNA总销售额约4000万元。金斯瑞在2018年11月在国内建成首家GMP质粒车间，用于临床前和临床I-II期质粒样品生产，目前已为多家制药/CAR-T公司提供IND申报级GMP质粒开发生产服务。劲威生物位于张江的GMP车间所生产的慢病毒载体可用于体内和体外。 除了质粒和培养基等上游工艺外，生物制药下游工艺产业链中有企业已经占得一席之地。 色谱填料是生物制药中不可或缺的耗材，通常用于生物制药的分离纯化。一直以来，国内的色谱填料基本依赖进口，主要进口产商有Cytiva、赛默飞、Merck。由于海外产品的品牌壁垒，国产产品很难突破。如纳微科技的色谱填料/层析介质在进入下游生物医药客户的供应链时一般需要通过客户的内部认证，对不同客户销售的不同新产品需分别进行认证，认证所需时间周期在半年至3 年不等。目前，纳微科技已经获得了恒瑞医药、复星医药、丽珠医药、东阳光等多家药企的认证。 与色谱填料相似，在药物研发过程中，大多数企业都使用进口的药物分析仪器，比如常用的酶标仪、质谱、核磁共振仪器等等。新药研发对这些分析设备的精度要求较高，但国产设备技术缺乏、市场占有率低。 整体而言，上述产品都有一个共同特点：卡脖子。 真正卡脖子的底层技术还有很多没有解决，无论是生物制药中的关键试剂耗材，还是大规模制造的核心装备，真实世界研究的核心算法，到今后支持全球供应链的区块链技术等都需要大量投入，取得突破。 所以，现阶段来说广泛且急迫的进口替代需求，将使得有一定技术壁垒有一定市场份额的产业链公司得到较高溢价，并脱颖而出。