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作者|小鱼 小核酸药物是指不超过30个碱基对的寡核苷酸序列,包括反义核酸(ASO)、小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)、微小RNA(micro RNA,miRNA)、核酸适配体(Aptamer)等核酸小分子。它通过RNA干扰(RNA interference,RNAi)从转录后水平特异性调控靶基因的表达,以治愈靶基因相关疾病。小核酸药物的候选靶点丰富,适应症广泛,其中肿瘤和罕见病是其应用最多的领域。虽然小核酸药物有治“本”带来的长效性,但寡核苷酸的递送障碍重重,同时还存在靶毒性以及脱靶毒性等风险。针对上述挑战,本专题系列将归纳总结国内外龙头企业的小核酸核心平台、管线、交易融资、商业布局等情况。本期我们介绍Dicerna:“诺和诺德创新药版图重要组成”。Dicerna制药公司(Dicerna Pharmaceuticals, Inc.)成立于2007年,总部设在美国马萨诸塞州。Dicerna利用其专有的GalXC™和GalXC-Plus™ RNAi平台,基于RNAi选择性沉默致病基因原理,开发各种罕见与常见疾病的RNAi治疗方案。2021年11月,诺和诺德以33亿美元收购Dicerna,把Dicerna的RNAi平台添加到其多元化的研究技术平台中。仅2年时间,FDA于2023年10月3日批准诺和诺德的首款RNAi疗法Rivfloza(Nedosiran)。 01 Dicerna的GalXC™和 GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险Dicerna拥有能够实现肝脏靶向(GalXC™)和肝外靶向(GalXC-Plus™)的递送平台,这2款递送平台能极好地补充诺和诺德现有的治疗管线。①GalXC™递送平台肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式,和Alnylam(详见:Alnylam: 引领RNAi二十年,目标成为TOP5 Biotech)、Arrowhead(详见:Arrowhead小核酸技术平台:RNAi布局紧凑,如箭在弦),同样,利用GalNAc较高的肝脏选择性,构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点,Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA(DsiRNA)分子的延长区域,从而达到多种共轭转递结构,能够灵活、高效地结合目标配体,同时稳定RNAi双链,实现精准靶向。 区别于Alnylam的三触GalNAc递送系统,GalXC™在过客链中引入了单价GalNAc偶联的独特四环(tetraloop)结构,可增强偶联物的稳定性,同时,还能准确定位多个GalNAc配体,将siRNA成功递送至肝细胞。 另外,GalXC RNAi技术出色的药理学特性极大降低了药物开发的风险。● 仅在递送组织中沉默靶基因的特异性序列● 作用持续时间长,从数周至数月,患者依从性更好● 未观察到脱靶和副作用● 能够开发以前“难以驾驭”的靶标种类②GalXC-Plus™递送平台GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上,包括可选择的核酸结构、各种配体,由此使得RNAi药物能够输送到多种组织,包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等,为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。 Dicerna的Dicer-substrate RNA和四环偶联技术在理论上比Alnylam的对应技术具有一定优势,而完成3期临床成功批准上市的Nedosiran,表明GalXC™技术经过了临床的验证,在实践上也有优势。 02 Dicerna的Pipeline:管线药物表现优异Dicerna已经开发了用于多种疾病的药物,专注于开发消化系统和内分泌系统相关的疾病的治疗方法,积极参与心脏病和高血压等心血管疾病的开发,尝试进军神经系统疾病、先天性疾病和肿瘤领域。此外,Dicerna已经开发了针对各种分子靶点的药物,包括C3、HBsAg、PCSK9、A2bR、ASGR1+I-乳酸脱氢酶、脂蛋白(a)和A1AT。这些靶点与不同的疾病对应,是Dicerna在其药物开发工作中的聚焦点。 Dicerna已经超越了药物发现的早期阶段。就管道而言,Dicerna有许多处于不同开发阶段的药物,12款药物处于临床前阶段,在实验室和动物模型中评估其潜在的疗效和安全性;3款药物进入临床Ⅰ期,已经在一小群志愿者或患者中进入测试阶段,以评估他们的安全性和剂量;2款药物(RG6346、Belesiran)进入临床Ⅱ期,正在更大的患者群体中进行测试,以进一步评估其疗效和副作用;1种药物(Nedosiran)完成临床Ⅲ期试验,已经被FDA批准上市。下面简单介绍Nedosiran、RG6346、Belesiran这3款已上市或临近上市药物。①Nedosiran治疗1型原发性高草酸尿症(PH1)2023年10月3日,美国FDA批准其RNAi疗法Rivfloza(Nedosiran)注射液(80 mg、128 mg或160 mg),用于降低9岁及以上儿童和成人PH1患者的尿草酸(Uox)水平。此次批准,是基于PHYOXTM2关键2期临床试验的结果和正在进行中的3期PHYOXTM3扩展研究的中期数据,显示接受Rivfloza治疗的患者,从第90天至第180天的24小时Uox排泄量与基线相较显著减少,13例接受额外6个月Rivfloza治疗的PH1患者维持了24小时Uox排泄量的降低。②RG6346治疗慢性乙肝RG6346处于Ⅱ期临床,Ⅰ期临床试验结果表明,RG6346能够将已经接受抗病毒疗法的慢性乙肝患者血液中的乙肝表面抗原(HBsAg)水平进一步降低1.8个指数水平(1.8 log10),并且在有些患者身上显示出长久的疗效。③Belcesiran治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症导致的肝损伤(AATD-LD)Belcesiran正在进行Ⅱ期试验,评估药物在AATD-LD参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。探索AATD广阔市场的还有武田和赛诺菲,武田与Arrowhead合作的siRNA药物Fazirsiran已经完成Ⅱ期SEQUOIA试验并取得积极结果,Ⅲ期试验已于2023年3月开始;今年1月底,赛诺菲宣布收购Inbibrx,此次交易的核心是人类重组药物INBRX-101,目前正在临床Ⅱ期,以进一步评估INBRX-101治疗AATD的潜力。 03 Dicerna的商业交易:收购后Dicerna的其他合作伙伴该何去何从?除内部核心发现和临床候选药物产品管线外,Dicerna还与一些世界领先的制药公司建立了合作关系,包括诺和诺德、罗氏、礼来、Alexion Pharmaceuticals, Inc.、勃林格殷格翰、Alnylam Pharmaceuticals, Inc.等。 Dicerna与合作伙伴目前正在开展超过20项活性药物发现以及临床前和临床研究项目,主要专注领域包括心血管代谢、病毒、慢性肝脏和补体介导疾病,以及神经退行性疾病和疼痛。①勃林格殷格翰&Dicerna-非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 2018年,勃林格殷格翰与Dicerna签订了一项针对NASH的小核酸药物协议。根据协议,Dicerna将获得勃林格殷格翰 2.01 亿美元的预付款及里程碑付款,另外还有最终的销售提成。然而被诺和诺德收购后,迟迟没有NASH药物合作进展的消息,今年1月3日,勃林格殷格翰宣布与苏州瑞博及其瑞典子公司Ribocure达成合作协议,共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的小核酸创新疗法。②礼来&Dicerna-10+靶点深入合作 2018年,礼来与Dicerna公司宣布达成全球许可和研发合作,合作目标超过10个靶点。首付款1亿美元,外加1亿元的股权投资,令人心酸的是,诺和诺德的收购让礼来措手不及,合作无法继续,礼来不得不紧急自研GalNAc专利。所幸礼来的速度很快,自研的GalNAc专利WO202227186,优先权日2021年6月,早于诺和诺德收购Dicerna的日子。③Alexion&Dicerna-补体介导的疾病 2018年,Alexion和Dicerna宣布合作发现和开发补体介导疾病的RNAi疗法。Dicerna将获得2200万美元的预付款和1500万美元的股权投资。该协议为Alexion提供了两种临床前GalXC RNAi分子的全球独家许可以及开发和商业权利,并可选择另外两个候选药物。随后,2020年12月15日阿斯利康以390亿美元收购了美国Alexion制药,一年后Dicerna也被收购,此合作无后续消息。④罗氏&Dicerna-慢性乙肝 2019年,罗氏(Roche)与Dicerna就治疗慢性乙肝的在研RNAi疗法RG6346达成合作开发协议,协议金额达到14.7亿美元,罗氏RG6346通过Ⅰ期临床试验概念验证结果,2022年1月17日在国内申报临床,进行II期临床研究探索。Dicerna被收购至今,期间伴随着罗氏自主研发治疗慢性乙肝ASO类药物RO-7062931的折戟,上海创新中心筛选发现一种可以降低HBV cccDNA水平的小分子cccDNA抑制剂。⑤Alnylam&Dicerna-α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病(AATD)、原发性高草酸尿症(PH) Alnylam与Dicerna合作不深。我们前面介绍过Alnylam可是RNAi治疗领域的领跑企业,同为小核酸知名药企,两者其实是竞争关系,不太可能深入合作。2020年4月,Alnylam和Dicerna就AATD达成RNAi治疗合作,并完成PH项目的交叉许可协议。收购前,Dicerna将领导自研DCR-A1AT(Belcesiran)和Alnylam(Fazirsiran)的ALN-AAT02在AATD疗法领域的全球临床开发和美国商业化;收购后,DCR-A1AT和ALN-AAT02药物研发速度竞赛白热化,目前Alnylam处于临床Ⅲ期,领先于Dicerna的临床Ⅱ期。 04 小结Dicerna拥有先进的RNAi药物引擎和细胞内递送技术,被收购后,依托诺和诺德在药物全球研发和商业化能力以及慢性疾病治疗领域内的行业领军地位,能够显著加快和扩展GalXC RNAi疗法的使命,为糖尿病患者、肥胖症、心血管疾病和NASH等慢性病患者,以及内分泌和出血性疾病等罕见病患者,研制出改变生命的精准治疗药物。互利共赢的局面下,也有不少牺牲,被收购后的Dicerna与之前企业的合作管线纷纷沉寂。此种情形下,礼来、勃林格殷格翰等药企只能另谋出路,寻找其他同领域合作者,或是自主研发等,都有效减缓了他们的管线进展和商业布局。因此,小编认为药企的危机不仅来源于内部药物研发临床的失败,外部行业大环境的萧条,也来源于竞争对手的经济行为干扰合作或是直接破坏合作,相当于药物管线的间接失败。参考资料:https://www.novonordisk-us.com/https://investors.alnylam.com/press-release?id=24701https://media.alexion.com/news-releases/news-release-details/alexion-and-dicerna-announce-collaboration-discover-and-develophttps://www.biospace.com/article/dicerna-and-roche-ink-hepatitis-b-deal-worth-up-to-1-67-billionhttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-and-dicerna-announce-rnai-licensing-and-researchhttps://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=a86d120150ef 2024活动预告 6月13-14日,十年一药,日出东方!BiG十周年 关键词: 源头创新与转化、创新技术平台(PROTAC/分子胶;双抗ADC;小核酸药物;AI+大分子)、临床研究&国际化开发策略(肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域)▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月,一个专业机构:BiG生物医药创新社(Biomedical Innovation Group)在充满药味的上海张江应运而生,伴随着中国新药的黄金十载,BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨,旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
课程介绍2024年初,苏州瑞博与勃林格殷格翰就小核酸创新疗法,达成总金额超过20亿美元的合作协议;舶望制药与诺华就RNAi疗法总价值达41.65亿美元合作协议。小核酸领域开始了新一波的热潮。那么,现在全球视野下小核酸领域整体发展趋势是什么?国内有哪些企业在进行小核酸领域布局?未来主要机遇在哪里?李靖博士将通过小核酸领域的天空,在报告中把答案分享给大家。内容大纲:1、小核酸药物发展历程及类型2、小核酸药物市场潜力、投资热度及方向3、ASO和siRNA研发现状4、遇见国内小核酸领域的机会和创造者课程时间课程时间:2024年3月11日 19:00-20:00进群交流讲师简介李靖 | 博士药渡集团董事长李靖博士,药渡集团董事长,CBIITA (中国生物医药产业链创新转化联盟)副会长,中国医药企业管理协会融资服务专委会执行主任。美国威斯康星密尔沃基大学有机化学博士,美国辉瑞研发总部主任科学家。珅奥基医药科技有限公司(联合创始人),欧博方医药科技有限公司(创始人/董事长),药渡集团(创始人/董事长),本草资本(创始合伙人)。报名及观看方式1、视频号观看:2、微信观看:扫描下方二维码,关注药渡talks公众号,开课前15分钟提醒。3、电脑网页观看:复制网址 https://dx5.cn/4OXxgL 并在浏览器中打开。4、小程序观看:点击下方文字,找到本次课程进行报名观看。点击我,观看直播吧~5、如果您在报名或听课过程中遇到问题,请及时联系我们:电话:180 0138 3271药渡小助手微信号:yaoduzhushou邮箱:xuanya.wang@pharmacodia.com公司介绍药渡经纬信息科技(北京)有限公司(简称“药渡”),成立于2013,是国内领先的医药研发垂直领域专业数据信息情报服务公司。我们构建了强大的医药大数据聚合系统,具备深度趋势预测和机会推荐的数据挖掘能力,以医药竞争情报数据、深度分析咨询服务、研发资源和品牌推广服务等赋能医药行业客户药物研发创新能力和行业竞争力。
1月3日,跨国药企勃林格殷格翰宣布,与苏州瑞博及其瑞典子公司Ribocure达成合作协议,共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的小核酸创新疗法。这一合作将把瑞博在siRNA药物领域早期研究和临床开发的领先经验与勃林格殷格翰致力于改善心血管、肾脏和代谢疾病(CRM)患者生活质量的承诺紧密结合在一起。根据协议,瑞博除了将收到一笔预付款外,在此次多靶点合作项目中,瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成,总交易金额超过20亿美元。脂肪性肝炎和siRNA疗法据估计全球有超过4.4亿人患有NASH,这是一种由肝脏脂肪蓄积引发的炎症性肝病。随着时间的推移,NASH会导致肝纤维化和组织瘢痕化,很多患者还会进一步出现肝硬化及相关严重并发症,包括肝衰竭或肝癌。目前尚无获批用于治疗NASH的药物,NASH患者迫切需要有效治疗的新选择,防止NASH进展并维持和恢复肝功能。小核酸是指包括小干扰核酸(siRNA)、反义核酸(ASO)、微小RNA(miRNA)和核酸适配体(Aptamer)的寡核苷酸分子。小核酸药物由核苷酸组成,是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别。主要的小核酸药物是siRNA药物和反义核酸药物,二者主要作用于细胞质的mRNA,通过碱基互补识别和抑制靶mRNA,实现对蛋白表达的调控,达到治疗疾病的目的。瑞博的小核酸药物产品主要是siRNA药物、ASO药物和核酸适配体药物。siRNA是一类双链的短RNA分子,能够结合AGO蛋白组装成RNA诱导沉默复合体(RISC),其一条链被降解,另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的信使核酸(mRNA)、阻断靶蛋白的表达,从而达到治疗相关疾病的目的。siRNA抑制蛋白表达的机制称为核酸干扰(RNA interference),其发现被授予2006年诺贝尔生理和医学奖。相关工作被《科学》杂志评为2001年全球十大科学进展和2002年全球十大科学进展之首。瑞博的技术和产品瑞博生物致力于小核酸制药关键技术的持续创新。目前公司肝靶向递送技术和二代修饰技术已经完全成熟,支撑了4个品种进入临床阶段。小核酸药物修饰技术是提高小核酸药物的高效性、长效性、安全性等方面非常重要的核心技术。未经完善修饰的小核酸极易降解,或活性大打折扣、或伴有不同程度的脱靶效应和/或免疫原性。RSC2.0小核酸化学修饰技术是瑞博基于对siRNA降解机制、序列活性、与脱靶规律的系统研究,形成的核酸修饰平台技术。目前该技术目前已经获得美国、加拿大、澳大利亚等重要法域专利局的授权,瑞博生物是在全球范围内少数获得修饰技术平台化专利授权的公司之一。基于GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)配体的小核酸肝脏递送技术是目前全球小核酸制药最主要的支撑平台。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的特异性配体,ASGPR对GalNAc基团具有较高的亲和力和迅速内化能力。GalNAc与siRNA的缀合分子与肝细胞表面的ASGPR特异结合后进入肝细胞细胞内涵体,siRNA能够从内涵体中逃逸进入细胞质,从而实现肝细胞特异性siRNA靶向递送。RIBO-GalSTARTM是瑞博生物自主创新研发的小核酸肝靶向递送技术,已经获得中国、美国等重要法域专利局对该技术的专利授权,并已被运用于多种肝靶向的核酸药物的研发(其中四款产品已经进入临床阶段,进展最快的已经进入II期临床。目前瑞博在肝病领域的管线一共有三个,其中用于治疗乙肝和丁肝的RBD1016进展最快(临床2期)。该药是首个基于瑞博RIBO-GalSTARTM 肝靶向递送技术开发的旨在治疗乙型肝炎的GalNAc缀合siRNA药物,非临床研究显示RBD1016具有Best-In-Class的潜力。临床研究中RBD1016获得了良好的安全性和预期的GalNAc-siRNA药代特征,在乙肝患者上的药效数据显示RBD1016对于HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg产生较为一致的长效抑制作用。而用于治疗NASH的两款候选药物RBD1073和RBD5083都处于临床前阶段。多次购买核酸药物和瑞博的合作并不是勃林格殷格翰第一次购买小核酸药物,6年前,勃林格殷格翰与Dicerna签订了另一项小核酸药物协议,Dicerna的主要候选药物也针对非酒精性脂肪性肝炎。根据协议,Dicerna将获得勃林格殷格翰 2.01 亿美元的预付款及里程碑付款,另外还有最终的销售提成。Dicerna的专有RNAi技术平台(命名为GalXC™)以推动开发下一代以RNAi为基础的疗法作为目标,该疗法可沉默肝脏疾病的驱动基因。基于GalXC的疗法由人体细胞内RNAi天然起始点Dicer酶实现。利用GalXC技术平台,Dicerna可将N-乙酰半乳糖胺糖直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA(DsiRNA)分子的延长区域,从而达到多种共轭传递结构,灵活、高效地结合目标配体的同时稳定RNAi双链。同一年,勃林格殷格翰与在RNA激活治疗领域具有顶尖技术的MiNA Therapeutics公司共同宣布,双方就基于MiNA小激活RNA(saRNA)治疗平台对治疗包括非酒精性脂肪肝在内的肝纤维化疾病的新型化合物的研究达成了合作与授权协议。合作及授权协议覆盖多达三项目标研究,潜在交易价值除去专利权税外高达3.07亿欧元。saRNA 已被证实可以激活特定基因的转录,并形成具有治疗潜力的蛋白质上调。勃林格殷格翰与 MiNA 旨在通过这项全新合作来识别目标以恢复非酒精性脂肪肝患者的肝细胞代谢功能并阻止纤维化组织的形成。勃林格殷格翰将借助此次合作快速设计、分析和研发新型化合物,并为公司其他非酒精性脂肪肝相关产品管线的结合创造潜在机会。参考来源:1.瑞博官网2.https://www.biospace.com/article/boehringer-inks-potential-2b-deal-with-ribo-targets-nash-with-sirna-therapies-/3.https://www.prnasia.com/story/194119-1.shtml?bsh_bid=1870885686本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···
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