Beijing Jinsaizeng Medical Technology Co., Ltd.

用可靠的修饰技术、最极致的纯度控制、最严苛的疗效验证，去重新定义中国创新药的高度。 中国长效生长激素市场，格局已变。 当前，多款长效生长激素相继迈入上市的最后冲刺阶段，跨国制药巨头和本土企业同台竞技，10年有且仅有一款产品上市的形势被打破。 竞相获批，能提升生长激素多样性的可及。但对于创新生物制品来说，上市只是一个起点，真正的较量，还在后头。 疗效、质量、安全性如何？ 能否惠及更多患者？ 有没有充分的、属于中国患者的临床用药反馈？ 三道命题，贯穿生长激素全生命周期。 对此，“后来者”们的征途才刚刚开始，唯先行者——国产首个、全球首支聚乙二醇（PEG）化长效生长激素，经过10年的市场检验，将安全性做到了领先国际：严重不良反应发生率低于0.01%，在全球所有同类产品中最低。 这充分验证了中国药企在生物制剂领域的研发实力，但回溯其漫长旅程，每一轮考验都如同穿越荆棘丛生的无人区。 01 不做同质化： 从第一次主动选择开始 原则上，主流长效生长激素技术的原理不难理解：用不同的“金钟罩”，将生长激素修饰或保护起来，延长药物在体内的存留时间，去规避短效素制剂（每日一次注射治疗）漏针现象严重、依从性欠佳的问题。 但到底选什么样的“金钟罩”？这是首道难题。 全球长效生长激素的研发早期较为缓慢。罗氏基因泰克凭生长激素打响名声，其于1999年推出的贮库技术产品虽实现商业化，但因技术缺陷于2004年退市。辉瑞、诺和诺德的PEG化产品，梯瓦的融合蛋白药物等，也都因未能克服临床安全性、有效性瓶颈而终止研发。放在10多年前，全球没有任何成功先例可参照，市场大多呈观望态度。 这时候，中国药企金赛药业，在让国人有了自己的生长激素（短效）后，率先投入到了国产长效制剂的研发中。 公司创新人金磊，早年任职于基因泰克，对生长激素长效化研发的复杂性有深度理解、且有较扎实的技术积累。但技术选择，仍必须审慎且创新。 通过对多种技术方案的反复权衡，金磊团队最终锁定PEG化学修饰方向。虽然早期技术受限于PEG纯度与均一性，但该方向已验证了“每周一次给药”的临床可行性，这为金赛提供了科学支撑。 确定技术路线后，分子结构设计又成为核心挑战。金赛药业原核工艺部负责人王俊才向E药经理人表示：“并非所有‘长效’都意味着更优，必须平衡半衰期延长与安全性。” 在系统筛选直链、分支型，20kD、40kD等多种PEG构型，并深度剖析国际成功案例后，罗氏长效干扰素“派罗欣”成为重要参照——其采用 ‌U型40kD PEG修饰‌，在丙肝治疗中展现出卓越的安全性与疗效，给予了金赛关键启示。 在此基础上，金赛又作出了进一步优化：在生长激素氨基上选择修饰‌，形成高度均一的分子结构。临床试验显示，该设计使药物半衰期适度延长至32小时，可支撑每周给药，且药效优于短效制剂，U形PEG形成的空间位阻又使药物免疫原性变得极低。 能够看到，全球第一支PEG化长效生长激素金赛增的诞生，实际上是创始团队基于深刻理解、在数次试验筛选优化后的必然产物。 但创新方案的落地只是起点。‌生长激素与‌PEG的纯度，杂质控制水平，影响了用药安全边界，在其背后，看不见的工艺壁垒直接造就了长效生长激素本质的性能分野。 怎么做？ 02 纯度与安全性革命：没有捷径 领先者的宿命，注定是自我革命。 2014年，历经10年注册临床的金赛增，终于作为国产自研的全球首款生物药、以及长效生长激素市场的率先破局者，上市了。上市后，如何获得充分的患者和市场信任，是继技术抉择后的第二道极致难题。毕竟市场上，依旧没有成功先例可参考。 那就以终为始。 长效生长激素，首要是确保疗效与安全。 CDE发布的《生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则》指出，临床试验中需充分关注不良反应，如外周水肿、注射部位反应、脂肪萎缩等，尽量全面收集安全性信息。 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科罗小平亦强调，儿童用药受个体差异影响，容易发生严重过敏不良反应，需进行长期的监测随访，以评估其疗效、成本效益比、疾病负担、生活质量和安全性，来了解长期使用生长激素对患者的影响。 但安全性，没有任何捷径可走。 临床验证上，如果病例数量有限，并不能完全反应真实世界的安全性。“临床样本覆盖超万名新患以上，统计学上才能谈意义。必须摆出充分的科学依据，临床验证时间周期越长，疗效、安全性的反应才越客观。”王俊才强调。 而提升临床用药安全性和积极的反馈效果，背后需持续开展工艺质量风险识别与改进控制，以扎实的工艺技术作隐形支撑。核心原因，一在于儿童群体的显著个体差异性，二在于生长激素本身特性——结构复杂，制备工艺精密，其发酵、纯化和制剂工艺都会影响蛋白结构与活性，且生产过程难以完全重复，导致批次间一致性控制成为难点。 回望金赛在长效生长激素上蹚过的路，王俊才认为没有故事可言，“因为多年来我们纯粹只专心做了一件事，提升纯度，不断改进工艺，保证用药足够安全。” ‌生长激素部分，是金赛的强项。依托自研的分泌型表达技术，金赛的短效生长激素原液纯度已接近100%，活性高于药典标准，为长效化研发奠定了充分基础。 但PEG部分，如果仅依靠寥寥供应商，难以符合高纯度要求。 值得一提的是，金赛增上市后，有过几次严重不良反应事件，通过溯源调查发现，国内唯一的供应商采用PEG杂质含量比过去明显高很多，为降低成本，供应商简化了纯化工艺，将四次纯化工序压缩为一次，导致杂质残留超标，且因成本压力拒绝全面改进工艺，仅承诺阶段性供应高纯度批次。 王俊才对那段经历记忆犹新。为保证质量供应，金赛与供应商展开了多轮技术洽谈。但对于化工中间体供应商而言，纯化工艺必须恢复多道工序，这将导致生产成本呈几何级增长。 更棘手的是，国内具备原材料PEG生产能力的企业本就凤毛麟角。研发金赛增初期，金赛研发团队便深有感触，当时整个中国市场竟找不到一家能生产医用级PEG的企业，唯一的途径是从国外极少的生产商处购买，“价格堪比黄金”。即便后来行业有所发展，具备高纯度药用聚乙二醇工业化量产能力的国内企业，多年也始终仅有一家。这种近乎垄断的供应格局，让企业根本别无选择。 为了突破供应商极限，确保纯度，金赛最终选择投入重金，进行自主突围——自产PEG，打通从PEG原料到PEG衍生物的全流程覆盖，并建成国际上规模最大的中试和生产基地，实现了全球最高纯度的PEG量产。 其间，金赛药业宁愿损失成本，也坚持在长效生长激素上进行全产业链能力的升级，力求快速突破生产质控上的三大难关：工艺复杂性、质量均一性与规模化稳定性。 尤其是对工艺的持续改进，和在设备上的敢于创新。通过首创针对PEG质控的GFC-CAD多维度联用检测体系、离子交换层析、梯度重结晶等纯化手段，金赛实现了PEG纯度100%，而供应商通常仅为≥95%的PEG纯度标准；构建全球最大的分子排阻纯化设备，在第三纯化步骤已达到终产品标准（宿主蛋白低于检测限）基础上，创新性增加分子排阻层析作为吸附层析的补充。而这一步骤，直接使每批生长激素收率损失20%，2015-2025年直接成本投入3亿元人民币。 纯度和工艺精进，终于为金赛增的安全性验证，提供了有力保障：过去十年（全球开展时间最长）15万中国患儿临床应用（同类产品里样本量最大）的真实世界数据显示，金赛长效产品严重不良反应率控制在了0.01%以下，实现了产品质量的稳定。 不妨做个对比。海外市场，目前另有三款长效生长激素获批，其中，据FDA数据，Ascendis Pharma的Skytrofa（2021年获批）出现过敏报道率为2%，辉瑞Ngenla（2023年获批）出现过敏报道率为1%。 可谓做到了极致。 03 步履不停：拓宽创新价值边界 没有稳定的投入和长远的战略坚守，很难诠释这样的“极致”。 截至目前，金赛增的用药患者已经达15万，这一规模足以印证其创新突破价值和市场认可度。 放眼至全球，获批在5年及以上的长效生长激素，只有诺和诺德Sogroya（已申报，但暂未在中国上市）和金赛药业的金赛增，金赛增的上市时间又比Sogroya早了6年。 国内市场，目前仅有金赛增和另一款产品获批，两者上市间隔10年之久，也足见监管部门对儿童生长激素类产品的审慎态度。 值得注意的是，不同于竞品现几乎仅限于生长激素缺乏症（GHD），金赛增还是目前‌全球唯一获批GHD、特发性矮身材（ISS）、‌特纳综合征（TS）的长效生长激素，印证了监管部门和市场对其安全与质量的认可。 今年3月，金赛旗下两款核心产品——赛增（短效水剂）和金赛增均被收录于2025年版《中国药典》，这是对其基因工程药物标准化建设和药品质量与安全性的权威认证。 多维安全性认可背后，离不开金赛药业成立近30年来在生长激素上的深耕、沉淀，和在生产工艺上的不断优化、调整与精进，也离不开金赛增的技术路径——PEG化近30年的安全应用经验，尤其在儿科领域应用经验充分。 如今作为行业的“开拓者”，金赛药业仍在坚持一场长期主义下的长期征程，聚力于三件事来进一步提升安全边界： 一件事是出海。金赛很早就开始布局海外市场，公司长期国际化发展战略主线有利于金赛增率先突破成长天花板，迎国际“质量与安全认证”。 一件事是以金赛增为关键着力点，在儿童健康领域走深、走远，关注儿童全面健康，打通全程化管理路径。 另一件事，则是围绕用药患者感受，持续进行剂型改良，如研发超长效、无痛、微针注射等。 一位医药行业资深从业者曾向E药经理人表示，一个技术赛道取得长足进展与突破，离不开这一正循环的形成：新药的临床突破和安全应用促进患者、医生对诊疗的信心和积极性，反过来推动药企更主动地投入到新药研发上。 生长激素亦是如此。 多年来埋头深耕这一行业的的人希望看到什么？ 绝非“价格战”，也绝非任何无科学依据的概念炒作。突破创新技术壁垒，用时间和耐力去构筑安全和质量壁垒，才是生长激素企业真正的竞逐高地。而这一切的前提，又在于企业能否持有稳定的投入、资源整合能力和长期战略定力。 同时，让一款生长激素实现价值的最大化，还需依托于全程化管理路径的系统构建——通过适应证拓展来扩大受益人群，借助个体化给药工具的精准优化提升治疗效率，最后打通完整诊疗闭环。 好在，业内“先行者”正发挥着关键的示范作用——金赛增的“极致突围”，不仅不断在刷新生长激素产品的标准，更推动着这一技术赛道的价值长久升维和跃迁。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

▲点击图片，了解详情 作者：米朵 资本市场一直以来都似一块大磁铁，对医药企业有着“万有引力”，今日港股市场再迎“稀缺标的”——维昇药业。 凭借在内分泌治疗领域的领先布局，维昇药业历经4次递表的坎坷，最终通过香港主板成功挂牌上市，并摘得“生长发育第一股”桂冠。 生长激素赛道这几年逐渐升温，维昇药业也站上风口，如今登陆资本市场，能走多远呢？ 01 依托License in，坐拥“BIC”或“FIC”的潜力候选物 维昇药业成立于2018年，专注于内分泌领域创新药的开发及商业化，为生长激素缺乏症、甲状旁腺功能减退症、软骨发育不全等内分泌罕见病提供全新、专业和高效的治疗方案。 与其他IPO的企业相比，维昇药业的管线简单明了，只拥有一款核心产品及两款在研候选药物，且三款产品均从合作伙伴及控股股东之一Ascendis Pharma授权引入，但这三款在研药物却都具备了“BIC”或“FIC”的潜力。 维昇药业管线，图源：招股书 其中，核心产品隆培促生长素（Lonapegsomatropin）是一款每周一次的长效生长激素替代疗法，用于治疗儿童生长激素缺乏症（「PGHD」，一种生长激素不足导致的18岁以下患者中常见的矮小症），有潜力成为用于治疗儿童生长激素缺乏症（“PGHD”）的同类最佳候选药物，已经完成的全球Ⅲ期关键试验（该试验支持了美国食品药品监督管理局（“FDA”）及欧洲药品管理局（“EMA”）对其治疗PGHD的上市批准）所验证，其国内上市申请已于2024年3月获国家药监局受理。 另外一款关键候选物那韦培肽，是一款C型利钠肽的长效前药，用于治疗软骨发育不全（一种短肢型矮小症，可导致严重的骨骼并发症及合并症），是潜在同类首创药物，已完成中国II期临床试验。 最后一款候选物帕罗培特立帕肽是一款每日一次的甲状旁腺激素替代疗法，用于治疗慢性甲状旁腺功能减退症（一种由甲状旁腺激素分泌减少或功能缺陷所引起的钙磷代谢异常综合症），目前在国内的III期临床试验双盲期也已完成，并达到主要研究终点，预计将于2025年上半年向国家药监局提交NDA，有望成为国内首款甲状旁腺激素替代疗法。 2 亏损收窄，基石投资加持 由于目前并无产品实现商业化，维昇药业承担着一定的资金流动性的压力，自成立以来每年均产生经营亏损，绝大部分经营亏损由研发开支、管理费用及其他收益及亏损净额所致，不过，纵观近三年的财务数据，维昇药业的亏损在收窄。 财务状况，图源：招股书 根据招股书，2022年维昇药业亏损2.88亿元人民币，主要因研发投入1.79亿元及管理费用1.77亿元；2023年，由于部分临床试验接近完成，研发开支降至5,769万元（同比减少68%），同时管理费用降至7,994万元（同比减少54.4%），全年亏损收窄至2.49亿元，同比缩减13.5%；2024年前九个月，亏损节奏进一步放缓，亏损1.29亿元，低于2022年同期。 虽然无产品商业化，还陷在亏损泥潭，但维昇药业的IPO基石阵容为其成功叩开港交所大门增分不少。本次引入的5名基石投资者，既有老股东维梧资本（Vivo capital）继续增持，也有药明生物、安科生物，苏州工业园区产业投资基金，以及新引入的财务投资者瑞凯集团。 根据招股书，5名基石计共认购7200万美元的发售股份，其中安科生物认购3000万美元，苏州工业园区产业投资基金子公司园丰认购1800万美元、现有股东维梧资本Vivo Capital认购1000万美元，药明生物旗下WuXi Biologics认购1000万美元，瑞凯集团Reynold Lemkins认购400万美元。 在港股IPO市场中，基石投资者的选择往往被视为企业价值与资本信心的指示灯，维昇药业本次IPO基石占比较高，且老股东持续追投，确实是对其管线优势及商业潜力的高度认可。 3 百亿级市场，维昇胜算多大？ 现阶段维昇药业的核心产品隆培促生长素最接近收获期，且是极具战斗力的独家武器。 隆培促生长素背靠的是数百亿级的人生长激素市场。据弗若斯特沙利文，中国的人生长激素市场规模从2018年的40亿元增长至2023年的116亿元，复合年增长率达到23.9%，预计到2030年增长至286亿元。 生长激素疗法可分为短效（hGH）和长效（LAGH）。使用短效生长激素的儿童每天都需要打针，因其过于频繁的给药对于患儿及其家庭的依从性要求非常高，从而导致其在市场上销售受限，而长效生长激素由于只需一周注射一次，降低给药频率，提高了依从性，正在成为许多患者及家长的新宠。 尽管当下短效hGH占据大部分人生长激素市场，但是由于长效剂型的优势，LAGH有望迅速发展，并逐渐成为主流治疗方案。据弗若斯特沙利文，中国LAGH的市场规模2018年的3亿元增至2023年的29亿元，复合年增长57.4%，预计到2030年增至211亿元。 纵观目前的人生长激素市场，竞争格局并不复杂，主要由长春高新旗下金赛药业主导，市占率超75%，剩余市场主要由安科生物粉针、联合赛尔粉针分割。而与维昇的隆培促生长素一样属于长效生长激素的只有金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液（金赛增）一款在售。据悉，在安全性相当的前提下，隆培促生长素的疗效不仅优于短效剂型，而且25周和52周的数据均优于金赛增，根据长春高新财报，2024年三季度累计总营收已达到103.88亿人民币，金赛药业的长效生长素的市场渗透率目前在30%左右。 隆培促生长素此前已经在欧美上市，且拥有良好的市场表现，2024年欧美销售额达2.02亿欧元（约15.36亿元），中国生长激素这几年都很火，市场远大于欧美。 不过，当前国内的长效生长激素赛道已经开始燃起硝烟，除了隆培促生长素，2024年以来，国家药监局还受理了另外3款长效生长激素产品的上市申请，分别是特宝生物的怡培生长激素注射液、诺和诺德的帕西生长素注射液以及天境生物的伊坦长效生长激素，值得一提的是，伊坦长效生长激素是首款且唯一一款融合蛋白长效生长激素。据悉，维昇药业的隆培促生长素有望于2025年下半年率先突围，获批上市。 结语 整体来看，当前长效生长激素的开发已逐渐突破技术瓶颈，正在逐步替代短效生长激素成为用药主流，且目前整个赛道已进入收获期，这一数百亿的蓝海市场正在逐步被开启，但蛋糕大的同时，竞争者也多，虽然维昇药业的生长激素商业化箭在弦上，但是能否快速“产奶”还不得而知。 不过，此次能顺利登陆资本市场，对于维昇药业而言，已经迈出了至关重要的一步，至于能走多远，拭目以待。 参考资料： 1、招股书 2、《维昇药业-B（02561.HK）开启招股，基石占比近8成，预计于3月21日登陆港交所主板》IPO聚焦 3、《百亿生长激素市场变局！天境生物长效新药报产，长春高新迎考》医学经济报 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 百济神州也“NewCo” 2 百济神州，正在走安进曾经的路 _ 3 头对头击败奥希替尼，这款大药将起飞？ _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

12月9日，天境生物官方宣布，伊坦生长激素（eftansomatropin alfa，TJ101）治疗儿童生长激素缺乏症(PGHD)的生物制品上市申请(BLA)已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)受理。 据其新闻稿，作为国内申报阶段和已上市产品中首款且唯一一款融合蛋白长效生长激素，该创新疗法有望为儿童生长激素缺乏症患者带来安全、有效且更具便利性的治疗方案 在2023年半年报中，天境生物曾提到伊坦生长激素对比Norditropin（诺泽）治疗儿童生长激素缺乏症的III期研究达到非劣效性主要终点。 伊坦生长激素是Genexine开发的一款长效生长激素，通过刺激肝脏中胰岛素样生长因子1（IGF-1）的产生，对各种细胞和组织发挥生长刺激作用。 2021年11月10日，天境生物与济川药业举行战略合作签约仪式，就前者的伊坦生长激素（eftansomatropin alfa，TJ101）达成产品开发、生产及商业化战略合作。据悉，此项合作总金额高达20.16亿人民币，交易金额创下了近年中国生物医药市场及全球儿科医药领域同类新高。 此次完成的III期研究（代号：CTJ101PGHD301）是一项开放标签、阳性药物对照的临床试验，共纳入336例3-10岁儿童生长激素缺乏症患者，旨在对比伊坦生长激素（1.2mg/kg，每周1次）和诺泽（0.034mg/kg，每天1次）的有效性和安全性。研究的主要终点为第52周受试者的年化身高生长速率（AHV）。 结果显示，伊坦生长激素组患者的AHV为10.76厘米/年，Norditropin组患者的AHV为10.28厘米/年，达到非劣效性要求（P<0.0001)。安全性方面，伊坦生长激素耐受性良好，未见报告治疗相关不良事件导致的停药事件。 目前，国内已有多款生长激素获批上市，包括尤得盼（LG Chem）、安苏萌（安科生物）、诺泽（诺和诺德）和金赛增（金赛药业）等。金赛增是一种聚乙二醇重组人生长激素，注射频率为每周1次。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi） 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 10月 | 20家生物医药裁员汇总 2 国产首款四价HPV疫苗拟纳入优先审评 3 3. 7亿美元!今年规模最大的生物医药融资诞生