Guangzhou Lide Biotechnology Co., Ltd.

在CD47靶点上吃尽苦头的吉利德终于选择了放弃。2024年4月25日，吉利德2024Q1财报报告会上更新了管线进展，其中近年来处于争议中心的CD47抗体Magrolimab彻底遭到了放弃，Magrolimab所有6项临床全部移出研发管线，放弃继续开发。CD47的命运多舛作为在巨噬细胞上发现的第一个免疫检查点，CD47在所有癌症细胞表面的高表达赋予了其广谱抗肿瘤潜力。而在红细胞表面的广泛表达，也让靶向CD47药物的血液毒性变得的十分凶险。CD47的这一分布的特殊性，让研发之路变得异常艰难。如何在保护红细胞的同时最大程度地杀伤肿瘤细胞是CD47药物开发成败的最难以把控的问题。2017年，Arch Oncology宣布终止CD47单抗Ti-061的一项实体瘤I/II期临床试验，原因是该临床的首位入组患者在接受治疗的两天后死亡，主要死亡原因为红细胞凝集。2018年7月，Celgene也宣布终止了CD47单抗CC-90002的Ⅰ期临床，也是出现了血液毒性严重不良反应（包括红细胞和血小板数量下降）。靶向红细胞而引起严重的溶血副作用是这些临床失败的主要原因，几年内，行业内对CD47药物的成药价值产生了严重质疑。直到2019年，领先玩家Forty Seven的magrolimab在ASH会上的不俗表现令大家再度找回对CD47的开发信心，magrolimab+阿扎胞苷的组合在急性AML/MDS中表现出优异和可持续的疗效，且血液毒性可控，采用了“起始剂量”后接“治疗剂量”短暂的改善了安全性问题。CD47的研发活动也开始复苏，并且引领了一批大药企业入局，有关CD47的大额授权交易也开始兴起。2020年，吉利德斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven，一跃成为CD47的头部企业。2020年9月，艾伯维19.4亿美元引进天境生物CD47抗体Lemzoparlimab非大中华区开发权益。2021年8月，辉瑞22.6亿美元收购公司Trillium。2021年4月，思路迪超4.7亿美元引进ImmuneOncia TherapeuticsCD47抗体中华区独家权益。打击接踵而至，再陷僵局但CD47存在的潜在安全隐患问题并没有得到彻底消除，Magrolimab进入Ⅲ期临床后遭逢变数。2022年1月，FDA因为Magrolimab联合阿扎胞苷临床试验中出现可疑意外严重不良反应(SUSAR)在各研究组间存在明显的不平衡而将其搁置。之后就是Magrolimab传来的接连不断的临床试验停止的消息。2023年7月21日，因为疗效不足终止magrolimab的一项MDS III期临床试验（ENHANCE）。2023年8月，吉利德又宣布FDA暂停了magrolimab在AML上的部分临床试验。2024年2月7日，终止在AML进行的Ⅲ期临床试验ENHANCE-3。2024年2月15日，吉利德宣布暂停Magrolimab治疗实体瘤的临床入组。除了领头羊带来的震荡之外，Arch Oncology、ALX Oncology这些曾经一同冲锋在这个赛道的企业也接连开始释放削减和放弃CD47项目的消息。2022年6月-8月期间，艾伯维先后终止了与天境生物合作的CD47抗体Lemzoparlimab的两项Ⅰ期临床试验，分别针对多发性骨髓瘤和MDS/AML（骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病）。2022年8月，再鼎医药取消了其CD47单抗ZL-1201的II期试验计划，降低在其产品管线中的优先级。2023年1月，Arch Oncology公司宣布终止在抗CD47抗体上的研发工作。2023年8月，ALX Oncology终止其Evorpacept的两项临床试验，分别MDS和AML。先锋企业的接连撤离，让整个CD47赛道密布阴云，前景黯淡。总结靶向CD47所致的生物安全性问题使其研发路程历经波折。但回看国内企业在挖掘CD47成药可能性上非常努力。国内有多种涉及不同技术类型的CD47产品，包括CD47单抗、CD47双抗，SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体、SIRPγ融合蛋白等，其中宜明昂科，信达生物等多家企业布局了不止一款在研产品。宜明昂科的的四大核心管线全部围绕CD47。参考出处https://endpts.com/gilead-leans-on-cymabay-liver-drug-trodelvy-readouts-and-long-active-prep-yet-to-come-this-year/吉利德：彻底放弃CD47/医药笔记声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓··

在CD47靶点上吃尽苦头的吉利德终于选择了放弃。2024年4月25日，吉利德2024Q1财报报告会上更新了管线进展，其中近年来处于争议中心的CD47抗体Magrolimab彻底遭到了放弃，Magrolimab所有6项临床全部移出研发管线，放弃继续开发。CD47的命运多舛作为在巨噬细胞上发现的第一个免疫检查点，CD47在所有癌症细胞表面的高表达赋予了其广谱抗肿瘤潜力。而在红细胞表面的广泛表达，也让靶向CD47药物的血液毒性变得的十分凶险。CD47的这一分布的特殊性，让研发之路变得异常艰难。如何在保护红细胞的同时最大程度地杀伤肿瘤细胞是CD47药物开发成败的最难以把控的问题。2017年，Arch Oncology宣布终止CD47单抗Ti-061的一项实体瘤I/II期临床试验，原因是该临床的首位入组患者在接受治疗的两天后死亡，主要死亡原因为红细胞凝集。2018年7月，Celgene也宣布终止了CD47单抗CC-90002的Ⅰ期临床，也是出现了血液毒性严重不良反应（包括红细胞和血小板数量下降）。靶向红细胞而引起严重的溶血副作用是这些临床失败的主要原因，几年内，行业内对CD47药物的成药价值产生了严重质疑。直到2019年，领先玩家Forty Seven的magrolimab在ASH会上的不俗表现令大家再度找回对CD47的开发信心，magrolimab+阿扎胞苷的组合在急性AML/MDS中表现出优异和可持续的疗效，且血液毒性可控，采用了“起始剂量”后接“治疗剂量”短暂的改善了安全性问题。CD47的研发活动也开始复苏，并且引领了一批大药企业入局，有关CD47的大额授权交易也开始兴起。2020年，吉利德斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven，一跃成为CD47的头部企业。2020年9月，艾伯维19.4亿美元引进天境生物CD47抗体Lemzoparlimab非大中华区开发权益。2021年8月，辉瑞22.6亿美元收购公司Trillium。2021年4月，思路迪超4.7亿美元引进ImmuneOncia TherapeuticsCD47抗体中华区独家权益。打击接踵而至，再陷僵局但CD47存在的潜在安全隐患问题并没有得到彻底消除，Magrolimab进入Ⅲ期临床后遭逢变数。2022年1月，FDA因为Magrolimab联合阿扎胞苷临床试验中出现可疑意外严重不良反应(SUSAR)在各研究组间存在明显的不平衡而将其搁置。之后就是Magrolimab传来的接连不断的临床试验停止的消息。2023年7月21日，因为疗效不足终止magrolimab的一项MDS III期临床试验（ENHANCE）。2023年8月，吉利德又宣布FDA暂停了magrolimab在AML上的部分临床试验。2024年2月7日，终止在AML进行的Ⅲ期临床试验ENHANCE-3。2024年2月15日，吉利德宣布暂停Magrolimab治疗实体瘤的临床入组。除了领头羊带来的震荡之外，Arch Oncology、ALX Oncology这些曾经一同冲锋在这个赛道的企业也接连开始释放削减和放弃CD47项目的消息。2022年6月-8月期间，艾伯维先后终止了与天境生物合作的CD47抗体Lemzoparlimab的两项Ⅰ期临床试验，分别针对多发性骨髓瘤和MDS/AML（骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病）。2022年8月，再鼎医药取消了其CD47单抗ZL-1201的II期试验计划，降低在其产品管线中的优先级。2023年1月，Arch Oncology公司宣布终止在抗CD47抗体上的研发工作。2023年8月，ALX Oncology终止其Evorpacept的两项临床试验，分别MDS和AML。先锋企业的接连撤离，让整个CD47赛道密布阴云，前景黯淡。总结靶向CD47所致的生物安全性问题使其研发路程历经波折。但回看国内企业在挖掘CD47成药可能性上非常努力。国内有多种涉及不同技术类型的CD47产品，包括CD47单抗、CD47双抗，SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体、SIRPγ融合蛋白等，其中宜明昂科，信达生物等多家企业布局了不止一款在研产品。宜明昂科的的四大核心管线全部围绕CD47。参考出处https://endpts.com/gilead-leans-on-cymabay-liver-drug-trodelvy-readouts-and-long-active-prep-yet-to-come-this-year/吉利德：彻底放弃CD47/医药笔记本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········

关注并星标CPHI制药在线吉利德在CD47靶点研发上吃尽苦头。2024年2月7日，吉利德宣布FDA将其旗下CD47单抗magrolimab所有针对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）的研究置于全面临床搁置状态。吉利德目前已停止magrolimab用于治疗AML的III期ENHANCE-3研究。       仅仅一周后，吉利德再次宣布，暂停Magrilimab治疗实体瘤研究患者入组。这些受影响的实体瘤研究包括：治疗头颈部鳞状细胞癌的II期研究（NCT04854499）；治疗实体瘤的II期研究（NCT04827576）；治疗三阴性乳腺癌的II期研究（NCT04958785）；治疗结直肠癌的II期研究（NCT05330429）。       CD47：下一个PD-1？       Magrolimab作为一款CD47单抗，曾被吉利德给予厚望。CD47是一种膜蛋白，广泛存在于多种细胞类型中。它能够与巨噬细胞表达的SIRPα相结合，从而释放出"别吃我"信号，阻止巨噬细胞对目标细胞的吞噬。       由于不少肿瘤细胞表面也会表达CD47，因此在与SIRPα结合后，能够抑制巨噬细胞的吞噬，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。       CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达，泛用性极广，一旦成药，则适应症开发拓展潜力巨大。       正是看到了这一潜力，CD47靶点成为各大药企热捧的对象。吉利德、辉瑞、艾伯维等均重金布局，CD47曾有"下一个PD-1"之称。       49亿美元打水漂       虽然CD47靶点潜力巨大，但是其研发历程却充满坎坷，其中最大挑战便是克服血液毒性。由于红细胞等正常细胞表面也会大量表达CD47，而红细胞与CD47抗体间的结合会促使巨噬细胞攻击红细胞，从而产生贫血、血小板减少等严重不良反应。       作为CD47靶点的头部玩家，吉利德于2020年斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven，获得其核心产品Magrolimab（莫洛利单抗）。       为了降低血液毒性，Forty Seven将Magrolimab设计成了对Fc受体亲和力低的IgG4抗体，CDC（补体依赖的细胞毒性作用）、ADCC（抗体依赖性细胞毒性作用）、ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）效应弱，避免了红细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除。       尽管如此，Magrolimab在分子层面的设计仍不足以解决其脱靶导致的血液毒性问题。为了解决这一问题，Forty Seven在临床试验中采用了预激给药的方式，即通过低剂量（1mg/kg）Magrolimab诱导清除衰老红细胞，在一定程度上降低了贫血的副作用。       虽然在针对MDS和AML患者的Ib期临床研究中，Magrolimab取得了良好的疗效，但在后续的临床研发中并不顺利。       2022年1月，吉利德宣布部分暂停Magrolimab+阿扎胞苷（Azacitidine）联合治疗的相关临床研究。原因是研究者发现在不同试验组中报告的严重不良反应存在明显差异，FDA要求该联合疗法的临床研究部分暂停。同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了相关临床暂停。       2023年7月，吉利德宣布终止III期 ENHANCE研究，该研究旨在探索Magrolimab与阿扎胞苷联合治疗MDS的疗效，该研究终止的原因为计划分析结果无效。       2023年9月，吉利德宣布终止Magrolimab用于TP53突变AML的ENHANCE-2研究。吉利德认为，与标准治疗相比，Magrolimab不太可能在TP53突变的AML患者中显示出生存获益。       如今，Magrolimab在血液瘤和实体瘤临床试验的全部搁置，预示着吉利德这笔49亿美元交易或许打了水漂。       吉利德下一步如何走？       据吉利德发布的2023年财报，目前公司主要营收依然来自抗艾滋病（HIV）业务，该业务作为公司的基本盘，2023年营收181.75亿美元，同比增长6%，占公司总营收的67%。HIV核心产品Biktarvy（比克恩丙诺片）连续22个季度实现同比增长，2023年全年销售118.5亿美元，同比增长14%。       肿瘤业务虽收入增长迅猛，但去年收入仅有29.32亿美元，距收回当年收购KITE、Immunomedics所耗费的投入（超330亿美元）依然相距甚远。       2023年吉利德肝炎产品营收27.84亿美元，同比下降1%，其中丙肝（HCV）产品收入17.67亿美元，同比下降2%，乙肝和丁肝产品收入10.17亿美元，同比增长3%。       为了继续巩固肝病地位，吉利德于2024年2月13日与CymaBay Therapeutics达成协议，吉利德将以43亿美元收购CymaBay，并获得其在研核心产品seladelpar，以补充吉利德现有的肝脏产品组合。       Seladelpar是一款在研、潜在FIC的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARδ）激动剂。PPARδ在肝脏的多种细胞类型中表达，临床前数据表明，它对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种基因有调节作用。       Seladelpar已于2019年2月获FDA授予突破性疗法认定，用以治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者。       PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。Coherent Market Insights报告显示，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，未来10年复合增长率将保持在36.3%，到2026年达到85.93亿美元。       另外，研究还提示PPARα激动剂在血脂异常、肥胖、糖尿病三大疾病领域具备潜在成药性，该药物的PDUFA目标日期为2024年8月14日。       显然，吉利德已将Seladelpar作为下一个重磅药物进行布局，未来Seladelpar能否带领吉利德走出业绩下滑泥潭？我们将持续关注。       参考来源：       1. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.       2. Gilead Sciences Expands Liver Portfolio With Acquisition of CymaBay Therapeutics. Retrieved February 12, 2024 from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-expands-liver-portfolio-with-acquisition-of-cymabay-therapeutics.       3. 吉利德2023财报       【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~