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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发,7月相约苏州,联系电话18116036798多肽是由多个氨基酸通过脱水缩合形成肽键连接而成的一类化合物,其连接方式与蛋白质相同,但多肽的分子量一般远小于蛋白质,且大于小分子,多肽和蛋白质在结构上只是肽链长短之别,二者没有严格的区分,多肽药物是多肽在医药领域的具体应用,主要通过化学合成、基因重组或从动物植物中提取目标多肽制备,其分子大小介于小分子化药与蛋白质药之间(500
#GLP-1 #多肽 #分离纯化 #临床前 #研发实例分享会议时间:2024年3月7-8日会议地点:成都主办单位:药融圈、艾捷博雅,百事兴多肽药物具有靶点明确、成药性好等优点,现今已成为新药研究的热点之一。GLP-1药物作为降糖减肥的重要药物类别,近年来备受关注并取得了显著的发展。目前GLP-1药物市场正处于快速增长的阶段。面对非常内卷的GLP-1赛道,国内企业该如何快速占据市场、抓住红利?如果规避潜在的开发难点和商业化规模生产时的工艺风险? 2024年3月7-8日药融圈联合艾捷博雅和百事兴于成都共同组织GLP-1及多肽药物开发论坛,共同探讨GLP-1类药物以及多肽行业的发展趋势及研发难点。*报名通道限时免费,现在就报名抢占席位会议日程(话题可能存在变动,以现场为准)3月7日GLP-1药物开发论坛08:50-09:00论坛主席致辞蔡学钧,前BMS,全球研发副总裁09:00-09:30超级明星新药,GLP-1的前世和今生景书谦,鸿运华宁,董事长09:30-10:00GLP-1药物药效学评价庄永杰,凯斯艾生物,创始人&董事长10:00-10:10茶歇10:10-10:40开发新一代GLP-1疗法:挑战与机遇刘东舟,华东医药,CSO;创新药全球研发中心,总经理10:40-11:10TBD汪群杰,艾捷博雅,董事长11:10-11:40TBD 陈小新,众生睿创,董事&联合创始人&总裁11:40-12:10圆桌讨论:GLP-1大火的启示:多肽药物的功能的衍生有哪些机会?主持人:汪群杰,艾捷博雅,董事长汪兆伟,百事兴,创始人&董事长陈伟,甘李药业,研发副总裁景书谦,鸿运华宁,董事长刘东舟,华东医药,CSO;创新药全球研发中心,总经理陈小新,众生睿创,董事&联合创始人&总裁12:10-13:30午餐13:30-14:00GLP-1,除了减重,还能卷什么?左亚军,仁会生物,总经理14:00-14:30基于GPCR蛋白质结构的新药研究和开发林熹晨,硕迪生物,首席科学官&总裁14:30-15:00GLP-1类药物在代谢疾病中的研发进展温晓芳,道尔生物,副总裁15:00-15:30GLP-1在新药研发领域的挑战与策略彭双清,美迪西,首席科学官15:30-15:50茶歇15:50-16:20GLP-1R激动剂的前言进展及未来探讨张龙,德睿智药,联合创始人16:20-16:50GLP-1药物开发实例耿月兵,南京赛诺生物,创始人16:50-17:20GLP-1的全球研发进展及竞争格局嘉宾行程确定中3月8日多肽药物开发论坛09:00-09:30多肽类分子库高通量实体筛选体系及其特色应用开发高剑,禾泰健宇,创始人&董事长09:30-10:00TBD刘日勇,派金生物,常务副总10:00-10:20茶歇10:20-10:50TBD李新宇,深圳健元医药,副总经理10:50-11:20抗感染多肽新药从头设计与临床开发陈育新,普莱医药,创始人&董事长&CEO11:20-11:50多肽药物的发展及其应用田园,泰尔康,BD总监12:10-13:30午餐13:30-16:10高潜力医药企业论坛(日程确定中)惠泰生物埃路微新 胜普泽泰 论坛嘉宾(排名不分先后,按照姓名首字母A-Z)蔡学钧前BMS,全球研发副总裁三十多年来,蔡学钧博士是国际制药公司资深高药物研发科学家,在诸多公司担任全球研发副总裁,中国及亚洲地区研发中心负责人,并且在中国第一位建立了市场准入和创新医学事务。他曾经在辉瑞,默沙东,阿斯利𡐓,基因泰克/罗氏,安进,百时美施贵宝,並在美国和香港地区建立了专注于小核酸研究的初创生物科技公司。他所领导的团队曾成功在中国,日本,澳大利亚,印度,美国及亚洲诸多国家上市了超过35个创新药品和新适应症等。蔡博士专注于临床开发,药政科学,市场准入和政策等专业工作,並为行业培养了大量优秀人才,超过几十位同事担任不同重要领导工作。陈伟甘李药业,董事&研发副总经理陈小新众生睿创,董事&联合创始人&总裁陈小新,广州中医药大学医学博士、中山大学生物与医药工程博士,正高级工程师,国家重点研发计划项目负责人、广州开发区高层次人才、东莞市特色人才,现任广东众生睿创生物科技有限公司联合创始人、董事、总裁,四川大学生物治疗国家重点实验室研究生产业导师、中南大学基础医学院博士研究生兼职导师。曾任上市公司众生药业创新药事业部总监、研发中心副总经理,具有16年新药研发经验,领导完成了10多个一类创新药和2个改良型新药的IND申请并全部获批临床,主导了全球首个拟肽类3CL单药抗新冠病毒一类新药来瑞特韦片的研发直至获NMPA附条件批准上市,负责研发全球首个III期临床试验获得积极结果的流感病毒RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂昂拉地韦片已经向NMPA递交NDA,获得一类新药生产批文1个。作为项目总负责人,陈小新博士主持国家重点研发计划、国家重大新药创制项目等数十项国家、省级科研项目,累计竞争性纵向经费总计1.1亿元;作为主要发明人,获得包括PCT专利在内的发明专利授权100余项;发表学术论文30余篇。陈小新博士现担任中国医药生物技术协会纳米生物技术分会委员、中国医药创新促进会药物研发专业委员会委员(第四届)、全国纳米技术标准化技术委员会纳米生物医药标准化工作组委员、湾区新药汇副秘书长,同时也担任“囯家科技部、广东省科学技术厅项目评审专家”。陈育新普莱医药,创始人&董事长&CEO加拿大阿尔伯塔大学(University of Alberta)医学院生物化学博士,美国科罗拉多大学(University of Colorado Denver)生物化学与分子遗传学系博士后,曾任吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室教授/博士生导师/学术带头人,国侨办第一届科技创新委员会委员,中国生化制药工业协会多肽分会专家委员会委员、多肽分会理事。2009年创建江苏普莱医药生物技术有限公司,于国际顶尖科研期刊发表SCI收录论文60余篇,承担多项国家科技部“十二五”及“十三五”“重大新药创制”科技重大专项。陈育新博士多年来从事抗感染多肽与抗癌多肽药物研究工作,在国际上首次提出并完善针对抗菌肽作用机理的理论—“Membrane Discrimination Mechanism”。研发多款first-in-class抗菌肽及抗癌肽创新药,并已进入国际、国内III期、II期及I期临床试验。高剑禾泰健宇,董事长&总经理高剑、博士、教授级高级工程师。中科院上海有机化学研究所生命有机国重室博士,省市级特聘专家。曾先后任职于多家国内领先的药物开发企业研发负责人、联合创始人等,专注于靶向多肽创新药物分子筛选与临床前研究开发以及多肽类药物产业化开发实施。于2021年创办杭州禾泰健宇生物科技有限公司并担任董事长兼总经理,公司聚焦多肽类创新活性分子生物筛选核心技术体系的打造与特色应用开发。耿月兵赛诺生物,总经理景书谦鸿运华宁,董事长&CEO景书谦博士,鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司创始人,董事长兼CEO。美国加州大学生物学博士,国家杰出青年基金获得者,曾任军事医学科学院教授、北京师范大学资深外籍教授、博士生导师。有30多年的生物制药行业经历,曾先后就职于美国Salk研究所、百时美施贵宝(BMS)和安进(Amgen)公司,其中包括15余年在美国安进公司新药研究和开发的经验。曾主持或参与8项国家级课题,申报50余项国际、美国和中国发明专利,在国际核心期刊发表论文40余篇(其中Cell5篇、Neuron2篇、EMBO1篇)。李新宇深圳健元医药,副总经理李新宇,深圳市健元医药科技有限公司副总经理,1995年就读于沈阳药科大学,药物化学专业。2002年毕业后一直工作在多肽产业界,曾就职于深圳翰宇、杭州诺泰、广州龙沙,从事多肽药物研发、注册申报,多肽产业化新技术开发应用等工作。2010年加入深圳健元,带领团队已申报CFDA包括一类新药在内的多肽药物原料药、制剂合计9个产品13个品规,主持多项多肽新药、仿制药开发项目。深圳市地方级领军人才,十七届广东药学会药物化学理事会委员、深圳国家高技术产业创新中心专家、深圳市南山区科技局专家、深圳市科技金融专家、深圳市生命科学与生物技术协会专家、清华大学深圳研究生院技术转移中心评审专家。林熹晨硕迪生物,首席科学官&总裁林熹晨博士1997年本科毕业于北京大学化学系,于2002年在宾夕法尼亚州州立大学取得有机化学哲学博士学位。林熹晨博士于2002年加入葛兰素史克(GSK)美国研发中心,负责开发呼吸疾病新药开发。2008年回到上海组建化学团队,历任化学总监,全球神经免疫疾病研发部负责人。他带领研发团队,研发成功多个临床化合物,覆盖神经免疫疾病和自身免疫性疾病领域。2016年,林熹晨博士加入诺和诺德(Novo Nordisk), 作为亚太地区研发创新负责人领导推动了公司的外部研发创新战略和各种合作。2019年7月,林熹晨博士离开诺和诺德,参与创立了硕迪生物(Structure Therapeutics),并任首席科学官兼总裁。硕迪生物致力于开发新型口服疗法,以治疗慢性代谢疾病和肺部疾病,并于2023年2月3日成功登陆美国纳斯达克证券交易所(股票代码GPCR)。林熹晨博士发表了近四十篇学术论文,也是四十多项药物专利发明人。他还多次受邀在大学以及国际会议上做学术报告和参加圆桌论坛,以及在上海交通大学药学院授课。刘东舟华东医药,CSO;创新药全球研发中心,总经理刘东舟博士具有20多年海外创新药研发工作经验,在药物发现、转化医学、临床前研究和临床开发积累了丰富的经验,并贡献了一系列的授权专利、学术论文发表、及科研成果包括医药产品上市等。刘博士曾在美国GSK工作了12年,担任过临床研发总监和临床开发负责人;之前分别在美国惠氏/辉瑞公司和森林实验室/艾尔建各工作5年,担任首席科学家及部门负责人。2019年回国,曾在Raynovent Biotech担任总裁;2020年加入华东医药担任首席科学官兼创新药全球研发中心总经理,负责创新药研发工作并与团队在不到3年时间内自主研发了近20个创新药产品管线并有数个项目开始申请临床批件(IND)。刘博士曾在美国北卡大学教堂山分校药学院、美国肯塔基州路易斯维尔大学医学院等进行医学/药学/生物技术博士后研究; 南开大学获得化学学士及免疫学/生物化学博士;美国纽约州立大学石溪分校获EMBA学位。曾发表过130多篇研究文章/摘要/主题演讲,30余项PCT专利申请(4项授权)。 刘博士是海外高层次人才认定专家;浙江“领军型创新团队”带头人;多项省市重点科技项目负责人等。刘日勇派金生物,常务副总彭双清美迪西,首席科学官军事医学科学院药理学博士、北京大学预防医学博士后、美国密西根州立大学药理学博士后。军事医学科学院研究员、博士生导师,中国毒理学会副理事长。长期从事新药创制临床前研究,承担国家GLP技术平台建设,主持与承担国家科研课题40余项, 包括973课题、863项目及国家“重大新药创制”科技专项等。发表科研论文300余篇(SCI论文100余篇),主编参编专著13部。获国家、省部级科技奖12项。获国务院政府特殊津贴、军队杰出人才岗位津贴、中国科协“全国优秀科技工作者”荣誉称号、中国毒理学杰出贡献奖。培养硕士、博士及博士后90多名。兼任国家食品药品监督管理局新药审评专家、医疗器械审评专家、环保部新物质审评专家及ETAP副主编等学术职务。田园泰尔康,BD总监英国赫特福德大学金融学硕士;深圳市泰尔康生物医药科技有限公司 BD总监;熟悉投融资、生物医药产业链、生物医药项目合作与融资;擅长市场拓展及资源整合;多年海外市场开拓经验;多年金融从业经验。汪群杰艾捷博雅,董事长师从法国科学院院士Professor Robert Corriu;1993年加入化学诺贝尔奖获得者欧拉教授(Professor Gorge A.Olah)在美国洛杉矶洛克化学研究所(南加州大学)的研究团队,进行博士后研究。主持建立了最新的液相谱色谱柱国家标准,参与建立10余项国家标准和1项国际标准。主持完成10余项国家和天津重大科技项目;先后4次获得天津市科学技术进步奖, 1项国家科技进步二等奖等。汪兆伟百事兴,创始人&董事长创建了成都百事兴科技实业有限公司,主要从事氨基酸、医药中间体的研发、生产与销售。筹集了1000多万元对公司进行了一期技术改造,按照国家GMP标准建造生产车间5000余平米,新建引进国内外先进氨基酸生产线两条,医药中间体生产线一条,为公司创新打下坚实的基础,产品年产量也由原来的五六十吨增加到现在的五六百吨。公司产品质量、纯度名列行业前茅,部分产品填补了国内空白,国内市场占有率超过60%,外贸远销欧美、日韩、东南亚等地区,获得了外商客户的一致好评。为了实现创新发展,形成迅速的成果转化能力,积极引进优秀技术人才,打造创新团队,聘请武汉大学生命科学院氨基酸研究资深教授、海归博士后组成公司创新工作室,营造上下同心、全员创新的氛围,已取得明显效果。每年推出1-3个创新产品,取得国家专利2-3项。韦沂均惠泰生物,CEO温晓芳道尔生物,副总裁温晓芳,硕士,本科毕业于南京农业大学,2005年硕士毕业于海南大学。具有19年生物药临床前研发经验和10多年知识产权从业经验。曾任职于江苏泰康生物医药有限公司,负责糖尿病、抗肿瘤和眼科药物研发。现任浙江道尔生物科技有限公司VP,负责生物大分子药物的临床前研发工作,研发领域包括多靶点糖尿病/肥胖/NASH类药物和抗肿瘤大分子类单抗、双抗等项目,并成功推动多个项目进入临床阶段。张龙德睿智药,联合创始人张龙博士,拥有15年以上的新药研发及团队管理经验;曾先后就职于齐鲁制药和信达生物,历任山东省小分子靶向药物重点实验室副主任、新药研发总监等职务;目前为德睿智药的联合创始人/中国区总裁,主导公司的新药研发、平台建设及团队管理工作;曾主导或参于设计了9款小分子候选新药进入临床,主导了十一项1类新药的IND/NDA申报和地产化开发,其中2款癌症治疗药物已经获批上市,2款药物目前完成NDA申报,即将获批上市。已申请国内外新药发明专利60余项,获得授权专利40余项(包括欧、美、奥、日等国家授权)。杨林埃路微新,创始人埃微路新公司创始人杨林博士,曾于美国北卡罗莱纳大学肖啸教授的实验室从事腺相关病毒(AAV)载体的定向进化研究,于2014年加入四川大学生物治疗国家重点实验室,并于2020年创立成都埃微路新生物技术有限公司。杨林博士的早期工作首次将体内选择应用于AAV载体的定向进化,有效地提高了其在心肌中的转导效率和靶向性,并成功地用于扩张性心衰的基因治疗。为了更深地挖掘AAV在人体基因治疗中的应用并拓宽其适用范围,杨林博士的团队正着手通过定向进化改造AAV并在灵长类动物中靶向特定器官和逃逸人源抗体。杨林博士的代表性文章发表于知名期刊美国科学院院报上(Proc Natl Acad Sci USA 106, 3946-3951),参与多项美国专利的申请,并与海外药企建立起合作关系。庄永杰凯斯艾生物,创始人&董事长凯斯艾生物科技(苏州)有限公司创始人,日本秋田大学医学博士、美国斯坦福大学心血管病理专业博士后。入选南京“321”人才,苏州市姑苏领军人才、苏州工业园区科技领军人才。归国前,曾担任美国KAI Pharmaceuticals, Inc临床前药学高级总监,拥有超过30余年临床生理病理及试验生理病理研究经验,20余年生物制药公司研发和管理经验。在人类和动物生理学以及组织病理学领域有着深入的研究,尤其擅长心血管疾病、慢性炎性疾病、肝脏疾病、肺部疾病、肾脏疾病、代谢疾病和癌症的体内临床前药理学研究的。在人类病理诊断,动物生理学和病理学,体内药理学和分子药理学方面积累了丰富的经验和技术,开发了多种动物疾病模型以及外科技术,已发表SCI论文40余篇。左亚军仁会生物,总经理左亚军,上海仁会生物制药股份有限公司总经理。2002年进入创新生物药领域,专注新药研发与产业化。曾主持国家十一五、十三五“重大新药创制”科技重大专项,上海市战略新兴产业重大项目等十数项国家级和市级重点项目,带领团队成功研发上市氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1类药物贝那鲁肽注射液,分别实现中国糖尿病和减重领域创新药零的突破。左亚军曾先后荣获上海市五一劳动奖章、上海产业菁英高层次人才“产业领军人才”、上海市优秀共产党员、全国五一巾帼标兵等荣誉称号,并当选为上海市第十二次党代会代表。会议报名今年会有哪些嘉宾出席?后续内容持续更新,敬请期待。和新药研发专家面对面交流, 赶紧戳小程序报名 ↓往期精彩回顾·高潜力企业展示·第第二届大湾区(广州)生物医药创新者峰会日程发布·第三届上海新药创新者峰会快速查·第五届大湾区(广州)生物医药创新者峰会即将开幕商务合作更多现场展位火热抢订中,可为CRO/CDMO等企业提供多形式的宣传展示:论坛承包、主题宣讲、会场展位、项目路演、立屏展架、会刊彩页、挂牌资料袋宣传、晚宴冠名、笔记本、茶歇赞助宣传等商务合作福利、收费标准等详情请咨询:周慧芬 15858667450(微信同号)张 玲 15005862516(微信同号)曹永静 15520811395(微信同号)金玲玲 15158066904(微信同号)王 欢 13588474548(微信同号)高 飞 17280794904(微信同号)李亚玲 18215607723(微信同号)政府合作咨询:周女士 15317559317
2023年11月15日,中国医学科学院多肽研究创新单元王锐院士/学部委员团队在线发表了关于“Microcolin H”的全新研究论文,揭示了海洋多肽分子Microcolin H在肿瘤治疗中的作用靶点和分子机制。前沿技术突破市场新希望就研究亮点来讲,上述研究主要解决了以下三个问题:以单次大于200mg的产量实现了Microcolin H分子的全合成,有效解决了该类天然产物的物质来源问题;在细胞层面研究发现Microcolin H对于胃癌,肺癌,胰腺癌,肝癌等多种肿瘤细胞具有纳摩尔级的抑制活性;通过运用化学蛋白质组学技术发现Microcolin H的直接作用靶点为磷脂酰肌醇转运蛋白α/β(PITPα/β)。多肽Microcolin H作用于PITPα/β诱导细胞自噬发挥抗肿瘤活性图片来源:药物研究所官网某种程度上来讲,上述基础研究虽仅是多肽行业技术的细节上突破,Microcolin H也多是停留在科研层面,目前商未经临床和商业市场验证。但也正是这些逐步出现的新技术突破或技术革新,才逐渐为多肽肿瘤治疗的应用带来了更多大胆的设想,作用不言而喻。而事实也证实,近年来的多肽肿瘤市场确实如预期一般,以其独特优势,正在快速发展。优势明显多肽抗肿瘤领域前景巨大多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽,通常由10-50个氨基酸组成。相较于小分子化药,多肽具有更高的活性和更强的选择性,在治疗复杂疾病方面优势明显,且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物,其代谢产物为氨基酸,对人体一般没有副作用或副作用很小;相较蛋白质药物,多肽药物稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势也是目前多肽类药物备受关注的主要原因之一。多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较药物传统小分子化药多肽药物蛋白质药物相对分子量一般不高于500500-10,000一般高于10,000稳定性好较好差生物活性较低高高特异性弱强强免疫原性无无或低有纯度高高较低成本低高更高举例阿司匹林利拉鲁肽单克隆抗体原子个数:21相对分子量:180原子个数:531相对分子量:3,751原子个数:>25,000相对分子量:~150,000图片来源:天风证券研报在已上市多肽药物中,占比前三的治疗领域依次是肿瘤(30%)、消化道(14%)以及糖尿病(13%)。由此可见,抗肿瘤是目前多肽药物的主要应用场景之一。上市多肽类药物治疗领域分布数据来源:药智数据、肽研社四大机制机制与靶点并进目前市面上关于多肽类药物抗肿瘤作用机制研究主要围绕四大方向:诱导肿瘤细胞凋亡;具有免疫治疗作用;诱导肿瘤细胞坏死;抑制肿瘤血管形成;且由于其作用机制的多样性和特异性,从而也可以实现多肽改造和融合,实现多肽的高效、靶向、特异的抗肿瘤作用。表1:抗肿瘤药物的作用机制作用机制作用靶点代表分子国内代表企业诱导肿瘤细胞凋亡P53、Caspase-3、IL-24等乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ中奥生物激活抗肿瘤免疫应答PD-1、PD-L1、CTLA-4等D-PPA[NYSKPTDRQYHF]汉鼎医药诱导肿瘤细胞坏死MEL细胞、HL-60PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽-抑制肿瘤血管形成Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2多肽AR7、多肽HBP等藤栢医药、赛升药业数据来源:药智数据、公开资料整理诱导肿瘤细胞凋亡机制上靶向肿瘤细胞的凋亡途径是癌症预防和治疗的有效策略,能够诱导肿瘤细胞凋亡的多肽是开发新型抗癌药物的重要候选者。其作用靶点主要集中于P53、Caspase-3、IL-24等,代表分子有乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ、多肽sIL-24等。以乌贼墨多肽SHP为例,其可通过激活P53基因,调节Bcl2等细胞凋亡相关基因的蛋白表达,从而抑制人前列腺癌细胞DU145的增殖并诱导细胞凋亡。而西兰花多肽组分Ⅱ则可提高细胞Bax/Bcl2蛋白比值,进而促进Caspase3活化,诱导神经胶质瘤细胞凋亡。激活抗肿瘤免疫应答方面以PD-1、PD-L1、CTLA-4为靶点的结合肽是目前研发的热点。以PD-L1结合肽D-PPA为例,亲水性D-型多肽(D-PPA)本身没有细胞毒性,然而,通过阻断PD-1/PD-L1相互作用,它可以抑制CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长动物存活。目前经美国FDA 批准的针对免疫检查点分子的阻断剂主要是抗体类药物,但抗体生产成本高且半衰期长,一旦出现免疫不良事件不能及时撤药,所以多肽类免疫检查点抑制剂药物的研发十分必要。此外,作用于TIGIT、LAG-3、TIM-3等靶点的阻断抑制性分子也带来了新的肿瘤治疗希望。这类分子药物能够重新激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性T淋巴细胞,打破机体已经建立起来的肿瘤免疫耐受机制。诱导肿瘤细胞坏死作用机制上该类多肽通常能够破坏肿瘤细胞膜,其比传统的化疗药物有着更高的选择性,且不会诱导多药耐药现象。作用靶点主要集中于MEL细胞、HL-60等,代表分子有PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽等。以人类乳铁蛋白的PFR 九肽为例,其能够抑制白血病细胞MEL 和HL-60 的增殖、上调细胞内钙离子水平和诱导细胞膜的破坏,诱导肿瘤坏死现象的发生,体内实验结果也表明PFR 肽有着较好的抗肿瘤效果和耐受性。抑制肿瘤血管生成作用机制上由于原发肿瘤的生长和转移依赖于血管再生,通过中断生长因子及其受体之间的相互作用来发挥有效的抗血管生成和抗肿瘤作用,原则上可以有效阻止肿瘤的生长和转移,与直接以肿瘤组织为靶目标的治疗方法相比,肿瘤新生血管生成抑制剂药物易于到达治疗的作用部位,不易产生耐药性,具有广谱性和毒副作用小等优点。其主要集中的靶点有Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2等,代表分子有多肽AR7、多肽HBP等,以多肽HBP为例,其机制上具有肝素结合活性其能够抑制血管生成相关因子ERK、FAK和Akt的表达水平,同时削弱HUVEC分泌侵袭因子MMP2和MMP9的水平,体内实验中多肽HBP对乳腺癌移植瘤的生长也有显著的抑制作用,这些结果均表明多肽HBP可作为抗血管生成类抗肿瘤候选药物进行后续研发和临床推进。多肽在肿瘤治疗中的应用图片来源:中信建投研报多肽药物可以作用于肿瘤细胞自身的靶点,通过多种机制杀伤肿瘤细胞。但多肽药物更广阔的开发空间并不局限于作用靶点和机制上,在药物开发技术层面也大有可为。肿瘤多肽的未来肽修饰之下的优化策略虽然,多肽药物的优势很明显,疗效、安全性和耐受性俱佳,但其局限性也很明显,蛋白酶水解、体内半衰期短、理化稳定性较差就是其中最主要的几个方面。而针对上述局限,多肽肽修饰技术之下,多个领域的技术问题都得到较好的解决,并且未来更是有望技术迭代升级之后,创造更多备受期待的进步。顺应性方面,目前多肽类药物主要的递送方式为静脉注射、肌肉注射、皮下注射等,相较口服给药,顺应性有所不足。故口服给药一直是多肽药物研究者努力的主要方向之一,抗肿瘤多肽更是如此。但是,多肽口服药生物利用度低的特点却始终困扰其技术进步,因此寻找合理有效的口服递送策略也是多肽药物发展面临的难题。而肽修饰技术之下,通过非共价键结合,改变多肽构象,实现保护多肽免受胃肠道酶降解的同时,还能增强膜的通透性,促进多肽的吸收。有效解决了口服多肽药生物利用度低的问题,诺和诺德的司美格鲁肽口服片Rybelsus(索马鲁肽)就是最具代表性的例子。半衰期方面,同样是肽修饰技术,同样是索马鲁肽,其采用了化学修饰来提供稳定性,通过在26 位氨基酸处进行脂肪酸酰化修饰,提高疗效的同时也增强了抗酶降解能力,并且提高了血浆稳定性,显著延长半衰期。另外,多肽偶联药物(PDC)作为一种新型抗肿瘤药物递送方式,也是目前多肽药物的研究热点。其同样具备共价修饰配体肽的优势,该配体肽可以靶向肿瘤部位的特定细胞表面受体或生物标记物,发挥持久的功效,从而赋予整体理想的药代动力学特征。这样可以足够数量的药物被输送到癌症部位,同时尽量减少与健康组织的接触,降低毒性。2021年2月27日,首款多肽偶联药物melflufen (Melphalan flufenamide,PEPAXTO®)获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。由于melflufen是高度亲脂性的,可以抵抗蛋白酶水解,使其容易被靶向癌细胞摄取。一旦内化,melflufen分子可以被在多发性骨髓瘤细胞中高度表达的氨肽酶切割,并释放烷化剂毒性药物,进而在肿瘤细胞中引起DNA损伤和细胞凋亡。目前来讲,肽修饰的广泛研究已经被证实可以克服渗透性差、口服生物利用度差和体内稳定性差等限制。而随着技术的进步,越来越多更新颖的肽修饰技术也在不断出现,如近两年声名鹊起的“环化技术”,其可以通过多种策略实现,如头到尾、主链到侧链和侧链到侧链环化。肽环化有助于增加蛋白水解稳定性和细胞渗透性,同时允许模拟和稳定肽的二级结构。未来,多肽抗肿瘤的研发过程中的各种技术难题,或许都大概率将利用肽修饰技术优化。蓝海已至国内抗肿瘤多肽百花齐放我国多肽药物研发也在稳步推进,多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。但这其中,更多的集中在抗感染(抗艾滋病)、糖尿病(GLP-1)领域,抗肿瘤领域的多肽药物研发稍显不足,但仍有部分药企极具前瞻性的布局了该领域,且即将兑现。不完全统计,我国多肽抗肿瘤活跃研发管线有30余款,其中临床Ⅲ期6款,临床Ⅱ期4款,管线中后期(Ⅱ期之后)占比30%左右;临床I期4款,临床前20余款,管线前期(Ⅱ期前,不含Ⅱ期)占比70%以上,相对海外仍处于探索阶段。国内在研多肽肿瘤临床阶段分布情况数据来源:公开数据整理(人工统计,错误望指正)第一梯队(临床III期):恒瑞医药、盛诺基医药、复星医药、先通医药、施美康药业恒瑞医药拥有多个多肽偶联药物管线,镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是一款“诊疗一体化”产品,该药原研自诺华的Lutathera,由恒瑞医药2017年以39亿美元收购获得,用于治疗成人胃肠胰腺神经内分泌肿瘤,目前国内已经进入临床Ⅲ期;其余均为肿瘤诊断产品。盛诺基医药的SNG1005是一款穿透血脑的多肽药物偶联物,将紫杉醇与氨基酸短肽偶联得到,能够将紫杉醇特异性递送至脑部,目前已经推进到了III期临床。复星医药于2020年8月引进了Balixafortide(POL6326),这是一款从鲎中得到的天然多肽——polyphemusin的类似物,为双环肽类化合物,可以抑制肿瘤细胞的转移,增加肿瘤细胞对化疗的敏感性,并激活免疫细胞杀死肿瘤细胞。目前在国内的乳腺癌适应症处于临床III期。先通医药的镥[177lu]氧奥曲肽注射液是一款自主研制并投入临床研究的核素治疗药物,也是国内首个prrt治疗药物,用于治疗神经内分泌肿瘤,已进入临床Ⅲ期。施美康药业的氟[18F]阿法肽注射液不仅能够检测肿瘤的发展情况以及药物治疗反应,而且能够用于肿瘤的早期治疗,且对于人体有良好的安全性,已进入临床Ⅲ期。第二梯队(临床II期):藤栢医药、同宜医药藤栢医药的化学合成抗肿瘤多肽药物HYD-PEP06,属于1.1类新药。该药是一种由30个氨基酸组成的多肽药物,基于“一药双靶”设计,可全面抑制多种肿瘤细胞复发和转移,填补了化学合成类抗肿瘤多肽药物的空白,目前已进入临床Ⅱ期。同宜医药有两款PDC药物CBP-1008和CBP-1018,均正在中国和美国开展临床试验,其中CBP-1008是First-in-class的双配体药物偶联药物。第三梯队(I期及临床前):博瑞医药、爱泰浦生物博瑞医药BGC0228是由博瑞医药基于靶向高分子偶联技术平台自主研发的一款多肽偶联药物,临床试验已获批准,用于治疗晚期恶性实体瘤。爱泰浦生物的ATAP-M8是一款ATAP-iRGD-M8的多肽组合药物已获批进入临床,适应症为晚期实体瘤。此外,还有相当多初创Biotech的靶向多肽类创新分子药物尚未进入临床,包括中奥生物的ZA001、ZA002和ZA003、泰尔康生物的Tye-1001、Tye-1002、普莱医药的PL-AC343、PL-18和PL-AC330等等。表2:国内“部分”临床阶段多肽药物研发管线药企名称在研产品适应症临床阶段恒瑞医药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液胃肠胰腺神经内分泌肿瘤III期盛诺基医药SNG1005癌症脑转移III期复星医药Balixafortide乳腺癌III期先通医药镥[177lu]氧奥曲肽注射液神经内分泌肿瘤III期施美康药业氟[18F]阿法肽注射液肿瘤III期藤栢医药HYD-PEP06肿瘤II期同宜医药CBP-1008、CBP-1018恶性实体瘤II期爱泰浦生物ATAP-M8晚期实体瘤I期数据来源:药智数据结语首先,需要重点强调的一点是,抗肿瘤多肽无论是在上市多肽产品还是在研品种上,一直以来都是多肽新药研发的首位,热度非其他领域可比。目前,多肽抗肿瘤在机制上已基本形成四大体系,相关靶点与药品也初步得到了市场的验证。但与此同时,多肽类药物与生俱来的蛋白酶水解、体内半衰期短与理化稳定性较差等局限性也一直存在,但随着更多如“环化”之类的肽修饰技术的出现,确实很大程度上克服以上困难,也为多肽抗肿瘤领域的产品落地提供了良好的前提条件。不过,无论是多肽宏观层面,还是多肽抗肿瘤的微观层面,从基础研究、产品研发、技术迭代以及临床表现上,其仍“任重而道远”,尽管国内药企已在多肽抗肿瘤领域有所布局,但目前处于临床后期的多是PDC相关技术,与其说是多肽技术进步所致,不如说是吃了ADC的版本红利,更多实质上的多肽抗肿瘤药物目前仍处于临床前期,如临床II期的HYD-PEP06、临床前的ZA001、PL-AC343等等。并且,以目前国内与海外多肽抗肿瘤领域的布局相比,无疑目前其仍处于探索阶段,不过好在与其他传统创新药相比,多肽抗肿瘤新技术上的海外差距仍相对较小,国内本土药企正逐步加速追赶全球脚步,总体未来可以期待一手。来源 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