Shanghai Antuo Biomedicine Co., Ltd.

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 截至 2024 年，全球已有 19 款小核酸药物获批上市，包括 11 种 ASO 药物、6 种 siRNA 药物和 2 种核酸适配体药物。治疗领域主要集中在进行性肌营养不良症（DMD）、罕见的血脂异常、脊髓性肌肉萎缩症（SMA）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等罕见病领域。 全球共有 108 种小核酸药物进入临床管线，适应症包括肿瘤疾病、遗传疾病、感觉器官疾病、心血管疾病、消化及代谢疾病等，其中肿瘤和遗传性疾病是临床管线中最有代表性的适应症。 市场规模增长迅速：全球小核酸药物总销售额从 2016 年的 0.1 亿美元增长至 2023 年的 43.2 亿美元，未来市场规模持续扩大。 2024 年，这一领域更是热闹非凡，一系列关键事件如浪潮般涌起，为行业发展注入了强劲动力。 药物获批上市 Geron 公司的 Rytelo（imetelstat）：用于治疗低危骨髓增生异常综合征（lr-mds）患者的输血依赖性贫血。 Ionis 的 Tryngolza（olezarsen）：用于治疗成人家族性乳糜微粒血症综合征（fcs）。 重大合作 瑞博生物与勃林格殷格翰合作：1 月 3 日，瑞博生物宣布与德国勃林格殷格翰合作开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，交易总额超 20 亿美元。 舶望制药与诺华合作：1 月 8 日，舶望制药宣布与诺华就 RNAi 疗法达成两项独家许可合作协议，交易潜在总价值达 41.65 亿美元。 融资事件 昂拓生物 A 轮融资：上半年完成 3.55 亿元的 A 轮融资，正在搭建高效的 siRNA 技术平台和双向调控蛋白表达的 aso 技术平台。 时夕生物天使 + 轮融资：6 月 28 日，时夕生物宣布完成数千万元天使 + 轮融资，将用于该公司核心项目的研发、临床申报和团队补充。 研发进展 Fitusiran 注射液受理：5 月 7 日，Fitusiran 注射液的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，有望实现中国率先上市。 Vutrisiran 补充新药申请：11 月，Alnylam Pharmaceuticals 宣布 FDA 已接受该公司针对 Vutrisiran 的补充新药申请（snda）进行审查，FDA 设定了 2025 年 3 月 23 日的行动日期目标。 2024 年小核酸领域的这些事件，无论是药物获批带来的临床突破，还是合作、融资等带来的资源整合与资本注入，都深刻地影响着行业的走向。国内小核酸虽然起步较晚但发展迅速，有将近 100 家药企布局小核酸研发。这些研发项目多处于早期，聚焦常见慢性疾病，如瑞博生物、圣诺医药等企业在递送平台、研发管线等方面各有优势，博雅辑因、瑞风生物等企业在基因编辑技术方面取得进展，部分产品进入临床阶段。 参考资料：公开资料

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（2024年12月30日~2025年1月4日），有11款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。通过梳理，这些产品包括了小分子、抗体、siRNA药物、TCR-T细胞疗法、抗体偶联药物（ADC）等类型。本文将根据公开资料介绍这些产品的基本信息（按CDE网站默示许可更新时间排序）。 施维雅（Servier）公司：S095029 作用机制：抗NKG2A单抗 适应症：MSI-H/dMMR胃食管交界处癌/胃癌 施维雅（Servier）公司申报的1类新药S095029获批临床，拟开发治疗局部晚期不可切除性或转移性MSI-H/dMMR胃食管交界处癌/胃癌。根据ClinicalTrials官网登记的临床试验信息可知，S095029为一款抗NKG2A单抗。施维雅公司正在国际范围内开展一项1b/2期研究，评估S095029作为局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR胃-食管交界处/胃癌患者联合治疗的一部分的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。 博奥明赛生物：BM230冻干制剂 作用机制：NK Engager产品 适应症：HER2相关实体瘤 博奥明赛生物申报的1类新药BM230冻干制剂获批临床，拟开发治疗HER2相关实体瘤。根据博奥明赛官网披露的管线资料可知，BM230为一款NK Engager产品，具体作用机制尚未披露。博奥明赛专注于自主创新生物大分子药物的开发，该公司已经拥有十多个在研的全新生物大分子药物，包括多个创新的全人源纳米抗体（VH）以及在肿瘤微环境中特异性激活NK细胞的双（多）特异性纳米抗体。 盟科药业：MRX-5片 作用机制：新型苯并硼唑类抗生素 适应症：非结核分枝杆菌引起的感染 盟科药业1类新药MRX-5片获批临床，该产品拟用于治疗对本品敏感的非结核分枝杆菌（NTM）引起的感染。根据盟科药业新闻稿介绍，MRX-5是一种新型苯并硼唑类抗生素，拟用于治疗分枝杆菌属，特别是由NTM引起的感染。非结核分枝杆菌种类繁多，NTM病的发病率和患病率持续增长。MRX-5属于新型治疗NTM感染新药，对常见的NTM具有良好的抗菌活性，且在动物试验和人体试验中显示出良好的安全性和药代动力学特性。该产品已经获得美国FDA授予孤儿药资格。 倍特药业：BPR-30221616注射液 作用机制：针对ATTR靶点的siRNA药物 适应症：ATTR-CM 倍特药业1类新药BPR-30221616注射液获批临床，拟开发治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。根据倍特药业新闻稿介绍，BPR-30221616注射液是一款针对转甲状腺素蛋白（ATTR）靶点的siRNA药物，它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生而达到治疗目的。该产品有望大幅降低给药频率，其高效性、长效性和安全性已经在多个临床前模型上得到了验证。 康诺亚：CM559注射液 作用机制：生物制品新药 适应症：阿尔茨海默病 康诺亚申报的1类新药CM559注射液获批临床，拟开发治疗阿尔茨海默病。目前尚未从公开资料查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款生物制品新药。 昂拓生物：ART101注射液 作用机制：靶向AGT mRNA的siRNA药物 适应症：高血压 昂拓生物申报的1类新药ART101注射液获批临床，拟开发用于治疗高血压。根据昂拓生物公开资料，ART101是该公司自主研发的siRNA药物，通过靶向抑制肝脏AGT mRNA的表达，减少AGT蛋白生成，进而实现降压效果。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的前体，血液循环中的AGT主要来自于肝脏，抑制AGT的产生可有效阻断RAAS系统，调控血压。 赛诺菲：SAR442970注射液 作用机制：靶向TNFα和OX40L的纳米双抗 适应症：原发性局灶节段性肾小球硬化或原发性微小病变肾病 赛诺菲（Sanofi）申报的1类新药SAR442970注射液获批临床，拟用于治疗成人和16岁及以上青少年原发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）或原发性微小病变肾病（MCD）。公开资料显示，SAR442970是一款靶向TNFα和OX40L的双特异性纳米抗体（VHH），基于Nanobody技术开发而成。 恒瑞医药：SHR-4375注射液 作用机制：生物制品新药 适应症：实体瘤 恒瑞医药申报的1类新药SHR-4375注射液获批临床，拟开发治疗实体瘤。目前尚未从公开资料查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款生物制品新药。 星汉德生物：SCG142自体T细胞注射液 作用机制：HPV特异性TCR-T细胞疗法 适应症：HPV16或HPV52相关恶性肿瘤 星汉德生物申报的1类新药SCG142自体T细胞注射液获批临床，拟开发治疗HPV16或HPV52相关恶性肿瘤。根据星汉德生物新闻稿介绍，这是其新一代人乳头瘤病毒（HPV）特异性TCR-T细胞治疗产品，拟用于治疗HPV感染相关的恶性肿瘤，包括宫颈癌、口咽癌、头颈癌、阴道癌、外阴癌和阴茎癌等。基于该公司的新型嵌合开关受体多能T细胞增强模块创新技术，SCG142与传统TCR-T细胞疗法相比，可使T细胞在克服抑制性肿瘤微环境的同时，进一步增强CD8+和CD4+ TCR-T细胞的增殖和肿瘤杀伤作用，这对于实现实体瘤的突破性疗效至关重要。 明慧医药：注射用MHB009C 作用机制：生物制品新药 适应症：晚期恶性实体瘤 明慧医药申报的1类新药注射用MHB009C获批临床，拟开发用于治疗晚期恶性实体瘤患者。目前尚未从公开资料查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款生物制品新药。 先声药业：注射用SIM0505 作用机制：靶向CDH6的ADC 适应症：晚期实体瘤 先声药业旗下先祥医药申报的1类新药注射用SIM0505获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。根据先声药业公开资料可知，这是一款靶向CDH6的ADC，先声药业拟开发其用于治疗卵巢癌和肾癌等恶性肿瘤。CDH6在卵巢癌和肾癌中高表达，在胆管癌、胃癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤患者中表达也增加，而在正常组织中表达较少，并且抗体与其结合后ADC复合物能够迅速被内吞，因而CDH6被认为非常适合作为ADC靶点。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Jan 4，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

作者｜自由译员Isabelle 10月7日，2024年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓，获奖的是美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvken，获奖理由是二人在发现microRNA方面的贡献。microRNA是管理体内细胞功能的分子。 斯德哥尔摩大学进化基因组学教授Love Dalén称：“两位科学家的研究……对理解细胞工作的方式以及有机体的发育方式至关重要，这是一项开创性的发现，或多或少影响了生物学和医学的所有领域。” 核酸药物领域，包括mRNA、siRNA、ASO、miRNA等。mRNA在新冠期间十分瞩目，本文暂不表。针对其他几种核酸药物，简要梳理国内外各自研发进度。   01 miRNA进展   医药笔记汇总，截至目前，约有十几款miRNA药物（部分为靶向并抑制miRNA，另一部分则为miRNA类似物）进入临床阶段，适应症覆盖实体瘤、亨廷顿病、NASH、心衰、丙肝等，   02 RNAi 国外主力玩家   RNAi属于小核酸药物，自1998年被发现以来，已经走向了市场。 FDA批准的6款RNAi药物 从上文的表格我们就可看出，有一个公司是RNAi的绝对主力，就是Alnylam：第一款FDA批准的RNAi药物就出自Alnylam，前三款FDA批准的RNAi药物也出自Alnylam，甚至前五款RNAi药物都是由Alynlam孕育的。这家公司引领了RNAi革命。 管线中最值得期待的是vitrisiran治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 (ATTR-CM)，目前这种疾病全球只有辉瑞的tafamidis可以治疗。8月30日，欧洲心脏病学年会宣布：“Vitrisiran对我们临床所见的代表性患者人群非常有效，且耐受性很好，无论患者是否接受过tafamidis治疗，疗效都很稳定。我们的研究结果表明，vitrisiran有可能成为新的护理标准。” 9月10日，Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.宣布美国FDA对研究性plozasiran授予突破性疗法认定，Arrowhead计划今年年底之前向FDA递交新药上市审批，并计划在此之后寻求全球其他监管机构的监管批准。Plozasiran旧称 ARO-APOC3，是一种同类首创RNA干扰 (RNAi) 疗法。 Arrowhead当前最重要的管线是plozasiran，针对三种适应症，已分别进展至三期和二期临床阶段。Olpasiran（前AMG890和ARO-LPA）旨在减少脂蛋白a的关键成分载脂蛋白a的生成，载脂蛋白a在基因上与心血管疾病患病风险增加有关，与胆固醇和低密度脂蛋白水平无关。2016年9月，安进购买了开发和商业化olpasiran的全球独家授权。   03 ASO   除了RNAi，小核酸药物的另一种主要形式是反义寡核苷酸ASO。Alnylam和Arrowhead聚焦的是RNAi，而Ionis则是专注于ASO。 Ionis与MNC的合作非常广泛，集中在神经、病毒感染、肾病、肝炎领域，自己独立开发的管线集中在亚历山大病、FCS、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、SHTG等。 国内在ASO布局者较少，新兴Biotech包括，昂拓生物等。   04 MNC的布局   诺华介入小核酸领域非常早，早在1998年，诺华就与Ionis合作，获得了全球第一款ASO药物Fomivirsen的全球权益。如今，诺华在这个领域已上市的重点产品是Zolgensma和与Alnylam合作的Leqvio®（即inclisiran），分别治疗脊髓性肌萎缩和高脂血症及心血管疾病。 重点管线是TQJ230 (pelacarsen)，预计明年提交上市申请。 诺华在过去几年还在小核酸领域有过数次BD，其中不乏大手笔： 2019年11月，以97亿美元收购了The Medicines Company，后者的核心产品就是inclisiran； 2023年7月，以10亿美元收购了DTx Pharma，获得后者的专有技术FALCON平台和领先候选药物DTx-1252； 2023年8月，与Ionis签订协议，向后者提供6000万美元预付款，以供开发和商业化pelacarsen； 2024年1月，与舶望制药达成合作，涉及多条小核酸药物管线，合作总金额高达41.65亿美元。 截至7月31日 其中，bepirovirsen是在乙肝领域进展最快的小核酸药物。 相关BD： 2023年12月，GSK与Wave Life Sciences达成战略性合作，共同推进寡核苷酸药物的开发。 今年6月，GSK收购Elsie Biotechnologies，加快寡核苷酸平台和管线药物开发。此前，GSK已分别于2023年7月和今年2月与Elsie达成协议，行使非独家许可的选择权，探索Elsie的发现平台和P (V) 化学技术。  这些管线中，最值得期待是Leposidiran。去年的试验结果显示，在第337天，单次注射608mg的lepodisiran组Lp (a)水平中位下降幅度为97%。 相关BD： 6月3日，QurAlis宣布就QRL-204与礼来达成全球独家许可协议。QRL-204是潜在同类最佳剪接转换ASO，用于修复ALS、额颞型痴呆 (FTD) 和其他神经退行性疾病中UNC13A的功能。 9月4日，Haya Therapeutics宣布与礼来达成合作，借助自由RNA平台，发现新型调控基因组靶点，治疗肥胖以及相关代谢疾病。 9月5日，礼来与Genetic Leap达成协议，利用后者的RNA靶向AI平台，针对礼来选定的靶点开发基因药物。   05 国内主力军   国内的小核酸界一直有“三剑客”之说，分别是指：瑞博生物、圣诺医药、舶望制药。如今，市场悄悄地在改变。 9月18日，苏州瑞博生物技术股份有限公司自主研发的IgA肾病小核酸药物，获欧盟临床试验许可，这是瑞博生物第九条进入临床的管线。 瑞博生物已进入临床的八条管线 去年12月15日，瑞博生物宣布与齐鲁制药签订技术许可协议，将抗PCSK9小核酸新药RBD7022在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。 今年1月，瑞博生物还与勃林格殷格翰宣布将共同开发治疗NASH/MASH的小核酸创新疗法。  舶望制药共有5条管线，其中心血管疾病的2条授权给了诺华。成立仅三年多，舶望制药就成就了国内biotech在RNAi领域的首笔重大海外授权交易。 成立三年半，1条二期，4条一期，2笔授权，1条IND，总共28条管线，这个推进速度相当惊人。 时值资本寒冬，瑞博生物和船舶制药都成功依靠BD获得了稳定的现金流，而“三剑客”的最后一位——圣诺医药，就没有这般幸运了。 2021年12月30日，圣诺医药在港交所上市，成为“国内RNA疗法第一股”。然而，自2024年年初至今，股价暴跌超八成。7月，又遭理财爆雷，屋漏偏逢连夜雨。 目前，圣诺医药共有5条进入临床的管线。 加上10条临床前管线，圣诺医药现在总共也就15条管线，其中进展最快也最有希望的是STP705。 回顾该公司2021年的年报，当时仅STP705和STP707进入临床的管线数量就已经超过了现在的临床管线总数。  圣诺医药在2021年的年报中的23条管线 “警报”早已拉响，2023年年报中，圣诺医药就提及“为确保有充足的现金储备，本集团已优先将资源分配至潜力巨大的项目，并已暂停或放缓其他项目的开发……本公司已决定将财务资源用于研发治疗isSCC的STP705及STP122G。” 8月，圣诺医药宣布与Gore Range Capital合作成立Sagesse Bio，将RNAi疗法推向美容医学领域。该合作将为圣诺医药带来高达3300万美元的里程碑付款和相应股份，希望圣诺医药能够“造血”成功。 06 追赶的后继者们  现在国内的小核酸药物市场早已不是“三剑客”三分天下的时代了，越来越多的玩家正斩获突破，罗列下今年上半年的一些动态。 今年3月24日，中美瑞康宣布首款小激活RNA (saRNA) 药物RAG-01一期临床试验完成首例受试者给药。saRNA是我国领跑的赛道。中美瑞康正是由学术界首位发现激活RNA现象的科学家李龙承博士带领RNA激活原创团队成立的，公司的saRNA技术在国内外均位列前茅。5月，RAG-01获得FDA的快速通道认定用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌，成为首个获得该认定的saRNA药物。 4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得NMPA的临床试验批准。此前，该药物已于2月获得FDA的二期临床试验默许。 4月27日，施能康宣布旗下首款siRNA产品SNK396一期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。该药物是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的某特定靶点siRNA候选药物，施能康公司具有完整自主知识产权，能够安全、高效地将siRNA递送到肝细胞中，利用RNA干扰的自然过程，直接在mRNA层面干预肝脏靶点蛋白合成。 5月13日，NMPA药品审评中心 (CDE）将腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。 6月15日，迦进生物完成新一轮投资，独家投资方是张江生命健康产业孵化天使基金I期。迦进生物将利用本轮资金引入高水平人才，推进知识产权和管线建设，并完成首个产品的临床验证。旗下首个管线预计今年进入临床。 7月11日，靖因药业完成国内首款siRNA抗凝药物SRSD107注射液一期临床试验全部受试者的入组给药。 同日，浩博医药宣布自主研发的AHB-137被NMPA CDE纳入突破性治疗药物品种，拟用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。 7月19日，大睿生物宣布完成A+轮3500万美元融资，由LongRiver江远投资领投，参与投资方包括昭德投资、博远资本、中启资本和礼来亚洲基金等，所得资金将用于推进创新性siRNA代谢管线的临床进展及新一代RNA平台的研发。 8月6日，圣因生物顺利完成siRNA药物SGB-9768注射液国内Ⅰ期临床研究的首例受试者给药，SGB-9768由圣因生物自主研发，也是圣因生物今年完成首例受试者给药的第二款药物，第一款是8月2日完成的、与信达生物共同开发的、靶向AGT的siRNA药物SGB-3908。 8月19日，NMPA批准维亚臻在研1类新药靶向APOC3小核酸药物——VSA001注射液的国际多中心临床试验申请，公司将在中国开展降低SHTG的三期临床试验。 与国际市场类似，除了这些小核酸biotech，国内传统药企或综合性biotech也或积极布局小核酸，如正大天晴、恒瑞、石药集团等，或通过与小核酸biotech合作来试水，如华东医药、齐鲁制药、信达生物等。   写在最后   从1978年哈佛大学Zamecnik提出ASO概念，到1998年首款ASO药物上市，用了20年；从1998年Andrew Fire发现RNAi现象，到2018年首款siRNA药物上市，又是20年。 经过多年沉淀，核酸药物稳定性不佳和缺乏有效递送系统的问题已得到较大改善，近些年已驶入快车道。中国是全球核苷酸（含寡核苷酸和单体）最大的生产国，也许对应的是大市场。 参考资料： Financial Times “Arrowhead Pharmaceuticals Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Plozasiran” National Library of Medicine “Small Interfering RNA (siRNA) Therapy” European Society of Cardiology “Vutrisiran offers a new lifeline to patients with progressive heart condition” Alnylam、Arrowhead、Ionis、Novartis、GSK、Lilly、Haya Therapeutics、瑞博生物、舶望制药、圣诺医药、中美瑞康、施能康、靖因药业、圣因生物、维亚臻、海昶生物、腾盛博药、浩博医药、大睿生物官网 迦进生物官微 Business Wire “Elsie Biotechnologies Announces Collaboration with GSK to Accelerate Oligonucleotide Discovery Technologies” PR Newswire “Genetic Leap and Lilly Enter Collaboration to Accelerate Genetic Medicine Development with AI” PubMed ”Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial” 药融圈《国内小核酸企业管线数量TOP15》 药智网《诺华没有ADC，但有7个核药管线》 猎药人俱乐部《长坡厚雪，中国小核酸制药产业走到哪一步了？》 Biologics CMC《多图初探小核酸药物公司和管线布局》 CNN “Nobel Prize in medicine goes to two American biologists for work on the discovery of microRNA” BiG近期会议 10.11-12日，深圳，BiG自免研讨会！以原创科学、临床需求和项目合作为出发点，讨论创新疗法（双抗/ADC/细胞疗法/PROTAC等）在自免和炎症方向的重大进展和发展前景，共寻下一个自免神药！ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？