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关注并星标CPHI制药在线近日, 吉利德科学公司(Gilead Sciences)和Merus宣布达成一项研究合作和许可协议,将共同开发靶向新型肿瘤相关抗原(TAA)的三特异性抗体。两家公司将利用Merus专有的Triclonics平台以及吉利德在肿瘤学的专业经验,来共同研究和开发多个独立的临床前研究项目。 根据协议条款,Merus将领导两个项目的早期研究活动,并可选择开展第三个项目。在完成选定的研究活动后,吉利德将有权利获得合作开发项目的许可权。如果吉利德自合作项目中行使其选择权,吉利德将负责此类项目的额外研究、开发和商业化活动。Merus将收到5600万美元预付款,以及吉利德对Merus的2500万美元投资。在所有潜在项目中,Merus还有资格获得高达15亿美元的款项,包括潜在的开发和商业化里程碑付款等。 三特异性抗体:"小荷才露尖尖角" 随着单抗药物不断拓展的疾病领域,肿瘤复杂的生物学特性、血脑屏障等等因素都限制了抗体疗法的效用。因此,研究人员对抗体疗法进行不断的研究和开发,以克服这些障碍,更大程度的释放抗体药物的潜力。三特异性抗体(三抗)就是这些研究中有潜力的一种。 目前,三特异性抗体主要用于肿瘤治疗,三个特异性靶点的抗体结构域中,至少有一个靶向结合T细胞或NK细胞,至少有一个靶向结合肿瘤相关抗原(TAA),它既可以作为免疫细胞衔接器,桥接免疫细胞与肿瘤细胞,也可以只靶向免疫效应细胞或肿瘤细胞来发挥其肿瘤杀伤特性。三特异性抗体有利于将药物重定向至肿瘤局部,增加结合特异性,提升药物靶向肿瘤细胞的准确性及有效性,降低脱靶毒性。三特异性抗体由于具有三个抗原结合位点,其靶向策略非常灵活,具有免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断这三种机制。 由于三抗显示出对多种疾病的潜力和更高的特异性,吸引了多家国际制药巨头的青睐,投身于该领域的研发。此外,MNC通过与三抗技术公司达成合作伙伴关系,收购管线等方式布局该领域,获取三抗技术,也进一步吸引了新的投资者。目前,全球三特异性抗体市场尚处于起步阶段,尚未得到产品批准。不过,预计三特异性抗体在预测期内将有较高的增长率。 在众多三特异性抗体药物研发管线中,Sanofi、Harpoon Therapeutics、Numab Therapeutics三家公司处于研发前列,最快的药物已进入临床二期阶段。目前,国内三特异性抗体药物研发仍处于初期阶段,布局企业较少,入局者包括基石药业、博锐生物、嘉和生物、泽璟制药、先声药业、启愈生物、惠和生物、恩沐生物等。 Merus独具特色的抗体平台和管线 Merus 是一家创立于2003年,总部位于荷兰临床阶段的免疫肿瘤公司, 专注于开发创新的全长多克隆抗体,基于Multiclonics技术平台(包括Biclonics和Triclonics平台),目前已经有7条管线处于临床阶段。 2021年1月19日,Merus与Lilly旗下的Loxo oncology达成合作协议,Merus利用其双特异抗体平台 Biclonics®为Loxooncology开发三款靶向CD3的双特异抗体,该交易总金额高达16亿美元。除与Lilly合作外,Merus还与incyte和国内的贝达,先声医药达成合作协议。 Biclonics®采用了共同的轻链防止双特异抗体的轻链和重链的错配,同时为了防止两个重链形成同源二聚体,两个重链的CH3进行氨基酸突变形成正负电荷(DEKK突变:一条重链上为D351,E368突变,另外一条重链上K351,K366突变),经过正负电荷改造后,双特异抗体的纯度可以达到99%;经过改造后,双特异抗体Fc的Tm值降低到69.5°C,而ZW(zymework)和EW-RVT-平台的抗体Fc的Tm值在80左右,接近天然的抗体。 在Biclonics®平台的基础上,Merus科学家又开发了可以结合三个靶点的Triclonics™平台,该平台结合靶点的形式可以是2+1或者是1+1+1。与双特异抗体平台相似,该平台同样采用了共同轻链防止重链与轻链的错配;为了防止重链错配,采用了DEKK突变。本次与吉利德的合作是基于Triclonics™平台展开的第一个对外合作。图片来源:Merus官网 Merus的研发管线包括多个双抗,其中EGFR/LGR5双抗Petosemtamab (MCLA-158)、HER2/HER3双抗Zenocutuzumab (MCLA-128)、EGFR/c-MET双抗(MCLA-129)进展较快,均处于临床1/2期阶段。 图片来源:Merus官网Petosemtamab (MCLA-158)MCLA-158抗体,也称为Petosemtamab,是一种双特异性抗体,靶向EGFR和LGR5。它临床前完全采用了类器官模型进行药物筛选,在早期阶段利用类器官快速筛选出潜在诊断标志物(Biomaker) KRAS突变并获得FDA批准临床实验,是目前基于类器官数据获批的领先药物。MCLA-158作为一种强效的癌类器官生长拮抗剂,在一些癌症临床前模型中,它可以阻止癌细胞的转移和生长,包括转移性结直肠癌、晚期头颈部鳞状细胞癌、食管腺癌和胃腺癌。MCLA-158于2018年在欧洲国家获得了CTA审批与FDA的IND审批,在2023年首次获得了FDA 授予其用于头颈部鳞状细胞癌患者快速通道的资格,目前处于临床2期,并有望和Keytruda®联用开展一项前线临床3期研究。Zenocutuzumab (MCLA-128)Zenocutuzumab是一款可以同时与HER2和HER3受体相结合的双特异性抗体,它可以阻止HER2和HER3形成二聚体,从而阻断神经调节蛋白的信号传导,因此它可能对NRG1阳性癌症特别有效。在临床前研究中,zenocutuzumab通过有效地抑制HER2/HER3二聚体的形成,从而抑制致癌信号通路、遏制肿瘤细胞的增殖和存活。此外,这种抗体还具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的作用,从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤。去年7月,zenocutuzumab已获得美国FDA的突破性疗法认定,用于治疗先前接受过系统性治疗后仍出现进展的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者,这些患者没有令人满意的替代治疗方案。此次突破性疗法认定的授予得到了正在进行中的1/2期临床试验eNRGy和早期准入计划(EAP)的数据支持,这些试验正在评估zenocutuzumab单药治疗NRG1阳性癌症的安全性和抗肿瘤活性。来自eNRGy试验和EAP的数据在2021年和2022年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布。ASCO摘要显示,在71名可评估的NRG1融合阳性癌症患者中,zenocutuzumab达到34%的客观缓解率(ORR),中位缓解持续时间为9.1个月。在非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌患者中均观察到缓解病例。MCLA-129MCLA-129 是一种 ADCC 增强型双特异性 IgG1 Biclonics®抗体,特异性的靶向 EGFR 和 c-Met,不仅能够克服 c-Met 信号依赖性 EGFR-TKI 的耐药机制,且与单独靶向 EGFR 的药物相比毒性更低。临床前试验表明,与同为 EGFR/c-Met 双抗的埃万妥单抗相比,MCLA-129 的 ADCC/ADCP 活性效果相当或者更优。在 NSCLC 的 I/II 临床试验中也获得积极的结果,RP2D 为每 14 天 1500 mg,目前正在探索多剂量扩展队列的临床试验。MCLA-129由贝达药业引进国内,目前MCLA-129联合甲磺酸贝福替尼胶囊用于晚期非小细胞肺癌患者的1期临床研究正在进行中。参考来源:企业官网Camilla De
Nardis, Linda J. A.Hendriks et al, A new approach for generating bispecific
antibodiesbased on a common light chain format and the stable architecture of
human immunoglobulinG1. JBC 2017Antonio Tapia-Galisteo et al. when three is not a crowd: trispecific
antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics (2023)【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
2023年,国内1类化药首次IND注册申报,共计311个品种,年增长37%,创下历史新高,交出满意年度答卷。(详情查看:《国内1类化药的「命运齿轮」开始转动》)与此同时,进口1类化药IND情况如何?与中国制药巨头同台竞技的跨国药企们,又是哪些?为此,笔者特别盘点了进口1类化药IND「年终总结」,以飨读者。注:文末附2023年首次受理的1类化药进口IND品种表。01近3年我国1类化药进口IND品种注册受理趋势通过查询药智数据,承办时间分别选择2021、2022、2023全年,药品类型选择“化药”,注册分类选择“1类”,任务类型选择“IND”,申请类型选择“进口”,按品种统计结果显示:1)2021年的申报量为118个、已批准品种112个、申报企业共72家;2)2022年的申报量为106个、已批准品种102个、申报企业共58家;3)2023年的申报量为90个、已批准品种77个、申报企业共46家。具体如下图所示。图1 2021年-2023年,我国1类化药进口IND品种注册受理趋势(按品种统计)数据来源:药智数据022023年1类化药进口申办方及IND品种特点按品种统计,2023年申报企业排名靠前的有阿斯利康、勃林格殷格翰制药、礼来制药、辉瑞制药、百时美施贵宝、罗氏制药、诺华制药、拜耳制药、默沙东、Incyte Corp等,大都为全球大型制药公司。另,如上所述2023年的品种数量为90个,其中已有4个品种纳入突破性治疗,分别为VSA001注射液(在低脂饮食和其他降脂疗法的基础上,可以降低家族性乳糜微粒血症综合征成人患者的甘油三酯水平)、VSA003注射液(用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者,或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者)、Lanifibranor片(拟用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者)、Vamorolone口服混悬液(用于治疗2岁及以上患者的杜氏肌营养不良)。再,2个品种为放射性药物,分别为ITM Solucin GmbH&Grand Pharmaceutical(China)开发的镥[177Lu]依多曲肽注射液和Telix International Pty Ltd&Grand Pharmaceutical开发的碘[131I]-IPA注射液。图2 2023年国内进口1类IND受理品种企业排布(按品种统计)图片来源:药智数据032023年首次受理的1类化药进口IND品种介绍首次受理品种,相对来说更具创新代表性。为了更全面详细的介绍2023年首次受理的1类化药进口IND品种,首先将上述品种进行数据库查重,确认为2023年首次国内申请,后进行全网搜索公开信息,细化品种信息,由此更能表现进口化药IND品种的类别、方向和差异化特点。NO1~BRM421滴眼液GPN00136(BRM421),为全球创新的小分子多肽滴眼液产品,通过加速角膜缘干细胞的分裂增殖,促进眼表修复以治疗干眼症。远大医药曾发布公告,集团用于治疗干眼症的小分子多肽药物GPN00136(BRM421)的II期临床试验申请,是一项单臂、开放标签的II期临床研究,拟入组不超过40例的中重度干眼症患者,旨在评估BRM421治疗中重度干眼症患者的有效性和安全性。NO2~VSA001VSA001,是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物,可通过有效且持久地沉默载脂蛋白C3的信使RNA(APOC3 mRNA)来降低APOC3蛋白水平表达。2023年5月,维亚臻宣布VSA001注射液在北京大学第三医院顺利完成首例受试者给药,这是一项随机、双盲、安慰剂对照的1期临床试验,旨在评估VSA001在中国成年健康志愿者中的安全性、耐受性以及药代动力学和药效动力学特征。2023年7月,维亚臻又宣布VSA001注射液在中南大学湘雅二医院顺利完成3期临床试验首例患者给药。NO3~Milvexian片Milvexian,为新一代口服凝血因子XIa抑制剂。Fierce Biotech曾指出,这款疗法有望成为重磅抗凝血疗法。2023年5月,强生和百时美施贵宝公司宣布Milvexian获得美国FDA快速通道资格,用于3期研究项目评估的所有三种适应症:缺血性卒中、急性冠状动脉综合征和心房颤动。据强生新闻稿,项目旨在研究Milvexian是否可以通过减少血栓形成事件而不增加出血风险来提高治疗这三种疾病患者的获益-风险概况。NO4~VSA003VSA003,是一款靶向血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的小干扰核酸(siRNA)药物,通过LDLR非依赖性及依赖性的双重降脂机制,降脂效果不受LDLR功能影响,可有效降低HoFH患者LDL-C水平。2024年1月29日,维亚臻生物技术(上海)有限公司宣布,其在研小核酸类创新药VSA003注射液已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物品种名单,该药物拟用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。NO5~碘[131I]-IPA注射液碘[131I]-IPA注射液,是远大医药的一种基于放射性核素-小分子偶联技术用于治疗多形性胶质母细胞瘤的治疗性放射性药物,可自由通过血脑屏障进入大脑,并靶向胶质母细胞瘤过度表达的L型氨基酸转运蛋白1(LAT-1)精准辐射癌细胞,促使其凋亡以达到治疗效果,有望成为胶质母细胞瘤治疗领域中的一种开拓性的治疗手段。目前,该品种已获美国FDA孤儿药认定,在欧洲和澳洲开展的I/II期临床试验也在顺利进行中。NO6~PF-07248144片PF-07248144,是辉瑞在研的一款选择性KAT6抑制剂,目前正在全球开展1期临床试验,于我国已获得临床试验默示许可,拟定适应症为:与PF-07220060(一款CDK4抑制剂,此前已多次在中国获批临床)和内分泌治疗联合,用于晚期或转移性实体瘤的治疗。NO7~镥[177Lu]依多曲肽注射液镥[177Lu]依多曲肽注射液(ITM-11),是ITM Solucin GmbH&远大医药(中国)有限公司研发的1类新药放射性治疗药物,是一款基于放射性核素偶联技术靶向治疗GEP-NETs的RDC药物。ITM-11将无载体177Lu与生长抑素类似物偶联,通过与GEP-NETs表面高水平表达的生长抑素受体(SSTR)结合靶向杀伤肿瘤细胞,为肽受体放射性核素疗法(Peptide Receptor Radionuclide Therapy,PRRT),是RDC药物治疗方式之一。当前已获国内CDE临床试验默示许可,同意开展“适用于不可手术、进展性、生长抑素受体阳性的胃肠道或胰腺来源高分化神经内分泌肿瘤”的临床研究。NO8~KM-001KM-001,是Kamari Pharma在研的一种治疗瘙痒的新型药物,其作用机理是通过抑制TRPV3的活性来调节其参与的生理过程和疾病发展。国内,KM-001已有两项1期临床试验,旨在评估其治疗慢性单纯性地衣和点状掌跖角化病/先天性厚甲症患者中的安全性和疗效。试验将通过测量疾病严重程度、皮肤病变面积等指标来评估药物的疗效,并记录药物的不良事件和安全性。这些临床试验结果将有助于评估KM-001乳膏在治疗这些皮肤疾病中的潜在价值,并为KM-001乳膏的临床开发提供更多的科学数据支持。NO9~Lanifibranor片Lanifibranor片,是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,可同时激活PPARα、PPARδ和PPARγ,这些受体在调控脂质代谢、炎症反应和纤维化过程中发挥重要作用。该药物通过作用于这三种PPAR亚型来调节脂肪代谢,减轻肝脏炎症和纤维化。此前,美国FDA已授予Lanifibranor用于治疗NASH的突破性疗法认定和快速通道资格。2022年9月,正大天晴与Inventiva公司签订许可协议,获得了Lanifibranor在大中华区的独家许可。2023年7月24日CDE官网公示,正大天晴药业集团股份有限公司的1类新药Lanifibranor片拟纳入突破性治疗品种,拟用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者。NO10~ZavegepantZavegepant,是第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂,通过可逆性地阻断CGRP受体,从而抑制CGRP神经肽的生物活性,可以实现缓解与预防偏头痛发作。2023年3月美国FDA已批准Zavegepant用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗,这是第一个也是唯一一个CGRP受体拮抗剂鼻腔喷雾剂。NO11~LY3502970胶囊LY3502970胶囊,是礼来开发的一款新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂,最初由Chugai开发。2022年10月,礼来公布了I期临床研究的积极结果,每日一次LY3502970治疗组显示出与GLP-1R激动剂注射制剂相当的安全性、强效的降糖疗效以及显著的减重效果。NO12~Zibotentan胶囊Zibotentan胶囊,是阿斯利康申报的1类新药,拟和达格列净片联合治疗肝硬化伴门静脉高压症患者。据阿斯利康公开资料,Zibotentan是一款小分子内皮素受体选择性拮抗剂,拟与达格列净组成联合疗法,用于治疗慢性肾脏病和肝硬化。NO13~Iberdomide胶囊Iberdomide,是一款靶向Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)的蛋白降解疗法,也是一款基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶类化合物。根据百时美施贵宝官网,Iberdomide目前有两项适应症已经进入3期临床试验阶段,在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中,Iberdomide与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用,已经表现出良好的抗癌活性。NO14~ASP1570片ASP1570,是安斯泰来开发的一种新型DGKζ抑制剂,具有增强DAG下游信号通路的潜力,可以激活T细胞,而不受PD-1信号通路的影响,从而增强肿瘤杀伤作用。临床前研究表明,ASP1570可恢复被多种免疫抑制信号(PD-1,转化生长因子β,前列腺素E2和腺苷)抑制的T细胞功能,并诱导MC38(抗PD-1敏感)和B16-F1(肿瘤浸润淋巴细胞匮乏,抗PD-1不敏感)小鼠模型中的肿瘤生长抑制。NO15~AZD4573AZD4573,是一种适用于静脉给药的CDK9抑制剂,设计用于人体中短暂的靶向结合。该产品对CDK9的短暂抑制提供了一种间接下调关键细胞存活蛋白(如Mcl-1)以杀死肿瘤细胞的机制。在生物化学测定试验(FRET)中,AZD4573对CDK9具有高效抑制作用,且对所有其他测试的CDK和激酶具有选择性。在小鼠异种移植研究中,AZD4573在MM、AML和NHL模型中引起持久的消退。根据Clinical Trials官网,阿斯利康已登记开展了多项AZD4573的临床试验,其中包括:已完成的一项在复发或难治性血液学恶性肿瘤受试者中进行的1期试验;正在开展的AZD4573联合Acalabrutinib治疗晚期血液恶性肿瘤患者的1/2期研究;以及AZD4573单药或联合抗癌药物治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤或经典霍奇金淋巴瘤患者的2期研究。NO16~LY3437943LY3437943,是礼来在研的一款GIPR/GLP-1R/GCGR三靶点激动剂。此前披露的临床前数据表明,在肥胖糖尿病小鼠模型中,LY3437943表现出比GLP-1RA更强的血糖控制和体重减轻作用。2021年ADA披露了LY3437943在健康受试者中首次进行人体给药研究的数据,研究显示单次给药后LY3437943的平均终末半衰期为134~165h,支持每周1次给药;同时,观察到其安全性、耐药性特征与其他肠促胰素药物类似。NO17~VamoroloneVamorolone,是一款“first-in-class”类固醇药物,它与普通类固醇药物的区别在于,能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路;在保持类固醇对杜氏肌营养不良症疗效的同时,减少副作用的产生。2023年10月美国FDA批准了Vamorolone口服混悬液40 mg/mL的上市申请,用于治疗2岁及以上杜氏肌营养不良患者。NO18~RO7434656RO7434656注射液,是罗氏在研的反义疗法,是一款靶向补体因子B(CFB)的反义疗法,旨在从源头上阻止IgA肾病患者因补体活化导致的肾损伤;国内临床试验申请获得默认许可,适应症为IgA肾病。NO19~RedasemtideRedasemtide,是一种处于研发阶段的再生诱导药物,通过使用一种药物而不是使用活细胞,来再生因损伤或疾病而受损的组织。2021年12月,日本药企盐野义公布了再生诱导药物S-005151(Redasemtide)治疗急性缺血性卒中(AIS)患者2期临床试验的阳性结果。该试验中,Redasemtide治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似,证实了Redasemtide的良好耐受性。NO20~EplontersenEplontersen,为一款一月一次可由患者自己皮下注射的在研反义寡核苷酸药物,其采用的反义寡核苷酸配体偶联(LICA)技术,可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生产,从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。此药已获得美国FDA授予孤儿药资格。2023年12月阿斯利康宣布美国FDA已批准反义寡核苷酸(ASO)疗法Eplontersen(商品名:Wainua)上市,用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白(TTR)介导的淀粉样变性的多发性神经病(ATTRv-PN)。NO21~EYP-1901EYP-1901,是将伏罗尼布和Durasert技术相结合,形成的一种新的治疗方案,可在门诊注射使用,实现至少6个月的药物释放。该技术可以使药物以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放,延长注射治疗周期,提高患者治疗依从性,减轻医疗负担,并最终改善患者临床效果。2022年2月,贝达子公司Equinox曾与EyePoint签署了《独占许可协议》,独家授权EyePoint在中国区域外以局部给药方式开发伏罗尼布;后者在其递送技术基础上开发了EYP-1901。2022年5月,贝达与EyePoint签署《扩大许可协议》并修订了《独占许可协议》,取得在中国区域开发和商业化EYP-1901的独家权利。NO22~AficamtenAficamten,是一种在研口服、选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂,旨在减少每个心动周期期间活性肌动蛋白-肌球蛋白桥联的数量,从而抑制与肥厚型心肌病相关的心肌过度收缩。细胞动力科技公司公布了Aficamten在症状性梗阻性肥厚型心肌病患者中进行的关键3期临床试验SEQUOIA-HCM的积极结果。结果表明,与安慰剂相比,使用新一代选择性心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten可显著提高患者的运动能力,并且在所有10个预先指定的次要终点中也观察到具有统计学意义和临床意义的改善。NO23~OlorofimOlorofim,是F2G公司开发的一款全新机制的抗真菌感染药物,通过抑制嘧啶合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶来杀死真菌细胞。Olorofim是唯一被FDA授予突破疗法资格的抗真菌药物,代表了过去20年来开发的第一个新型抗真菌药物。2022年5月,盐野义与F2G公司达成合作,以4.8亿美元的总交易额获得该产品在欧洲和亚洲的商业化权益。NO24~TAK-676TAK-676,是武田开发的一种新型合成STING激动剂,与瘤内注射STING激动剂相比,TAK-676可降低血清降解并增强渗透性,允许全身性静脉给药。此外,在放疗后使用TAK-676可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答,并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。武田已在美国开展多项I期临床研究,旨在探索放疗后TAK-676联合帕博利珠单抗在实体瘤患者中安全性和初步抗肿瘤活性。NO25~ABX464Obefazimod(ABX464),是一款口服、具有“first-in-class”潜力治疗溃疡性结肠炎的小分子药物,它能够通过上调一种独特的RNA剪接产物和抗炎因子miR-124的表达,进而抑制许多炎症反应介导物的生产,并在临床试验中显示出使UC患者缓解和“治愈”炎症病变的能力。CDE官网公示,Abivax公司申报的1类新药Obefazimod获得临床试验默示许可,拟用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎患者。NO26~SisunatovirSisunatovir,是一种辉瑞开发的口服融合抑制剂,旨在通过抑制由F蛋白介导的病毒与宿主细胞的融合,以阻断RSV复制。临床前试验显示:Sisunatovir具有出色的安全性和极具吸引力的治疗指标。在1期临床试验中,Sisunatovir达到了目标人体暴露水平,且未发生任何严重不良反应。2022年4月,辉瑞斥资5.25亿美元通过收购ReViral将Sisunatovir纳入囊中。2022年12月,辉瑞与联拓生物达成战略合作,又从联拓生物手中获得Sisunatovir在中国大陆、香港、澳门和新加坡地区的开发和商业化权利。NO27~MK-0616MK-0616,是由默克公司发现和开发的一种在研的、可能是首个口服PCSK9抑制剂,旨在降低低密度脂蛋白胆固醇。MK-0616是一种大环肽,可结合PCSK9并抑制PCSK9与LDL受体的相互作用,旨在通过抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。CDE官网公示,默沙东在中国启动了一项针对成人高胆固醇血症的名为“MK-0616”的口服PCSK9抑制剂的III期临床试验,这是默沙东“MK-0616”国际多中心临床试验的中国研究。NO28~INCB099280INCB099280,是一种选择性的小分子口服PD-L1抑制剂,已在实体瘤患者中显示出良好的临床活性和安全性。根据Clinical Trials官网,目前INCB099280正在开展多项临床试验,包括:联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗某些实体瘤的1期研究;治疗晚期皮肤鳞状细胞癌患者的2期研究;治疗免疫检查点抑制剂阴性的选定实体瘤的2期研究等。NO29~ZipalertinibZipalertinib,是一种新型的、不可逆的口服EGFR抑制剂,具有广谱EGFR突变活性(包括EGFR 20外显子插入突变);与野生型EGFR相比,对EGFR 20外显子插入突变型的抑制具有高选择性,这表明与目前批准或正在开发的大多数EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比,Zipalertinib可能具有更宽的临床治疗窗口。NO30~ODM-208ODM-208,是Orion公司发现和开发的一款CYP11A1特异性口服非类固醇抑制剂,用于治疗激素依赖性的癌症,比如前列腺癌。通过抑制CYP11A1酶的活性,ODM-208可以抑制所有类固醇激素和可能激活雄激素受体(AR)信号通路的激素前体的产生。这与AR配体结合域(LBD)激活体细胞点突变的患者尤其相关,体细胞点突变是mCRPC中对激素治疗的抵抗机制之一。默沙东正在和Orion公司合作开发,该产品目前正在2期临床试验中用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。NO31~LOXO-435LOXO-435,是礼来开发的一款有效且具有高度亚型选择性的FGFR3抑制剂,对FGFR3 gatekeeper抗性突变具有活性。LOXO-435可避免因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性,即出现高磷酸血症和其他慢性不耐受的不良事件。目前,该产品正在国外开展尿路上皮癌I期临床研究,全球尚没有FGFR3抑制剂获批上市。国内进入临床的同靶点药物有Recifercept(重组FGFR3,辉瑞)和SAR442501(FGFR3单抗,赛诺菲)。NO32~CFT8919CFT8919,是一种BiDAC降解剂,旨在有效和选择性地对抗EGFR L858R,从而治疗NSCLC患者。贝达药业通过一项近4亿美元的合作,获得了在大中华区开发、制造和商业化CFT8919的权益。CDE官网公示,C4 Therapeutics递交的1类新药CFT8919片已获得临床试验默示许可,拟开发用于治疗携带EGFR突变的局晚期或晚期非小细胞肺癌患者。NO33~RZL-012RZL-012,其作用机制是首先使注射部位脂肪坏死,随后发生一过性炎症反应,最后纤维化组织替代先前的脂肪组织,逐渐愈合。该分子已在美国完成多项临床试验,减少颏下脂肪(SMF)适应症的多项II期临床研究结果证实了RZL-012疗效显著,且由于该化合物的化学特性,使其与脂肪细胞具有恰到好处的亲和力,在注射后疼痛轻微、恢复期短、疗效持久,可极大满足求美者和医生的临床需求。目前,复锐医疗已从以色列Raziel Therapeutics公司获得了该品种的大中华区开发权益并报CDE,临床拟用于“减少颏下脂肪凸起”的美学适应症。NO34~LY3537982LY3537982,是礼来开发的新一代KRAS G12C特异性抑制剂,已被证明在体外靶向KRAS G12C突变,从而抑制KRAS依赖性突变信号。在临床前模型中,它显示了作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合使用的活性。于我国国内,该品种的拟定适应症为:联合帕博利珠单抗或联合帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。NO35~TAK-279TAK-279(Zasocitinib),是一种口服高选择性TYK2抑制剂,与JAK1相比,对TYK2的选择性高出约130万倍。TAK-279有潜力成为一种重要的治疗方法,开发用于多种免疫介导的炎症性疾病。2022年12月,武田宣布将从Nimbus收购Zasocitinib(NDI-034858),预付款为40亿美元,并将在实现40亿美元和50亿美元的年净销售额后,分别支付两笔10亿美元的里程碑付款。NO36~BAY3283142BAY3283142,是一款可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,作用机制是激活sGC,产生cGMP,后者能放松血管,从而对慢性肾病有好处。拜耳此前已就该药完成了三项1期研究,于我国国内获批临床默示许可,拟开发治疗慢性肾脏病。NO37~BaxdrostatBaxdrostat,是一种新型的醛固酮合成酶抑制剂(ASI),拟开发用于难治性高血压的降压等适应症。该候选药可选择性靶向由CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶,同时对11ß-羟化酶的阻断活性的亲和力低得多。在临床前和1期研究中,Baxdrostat对醛固酮合酶抑制显示出具有100:1的选择性,并且多个剂量水平的Baxdrostat降低血浆醛固酮水平,但不降低皮质醇水平。2023年2月,研究人员在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了Baxdrostat治疗难治性高血压患者的2期临床试验数据。研究结果显示:接受Baxdrostat治疗的难治性高血压患者的血压出现了剂量相关的降低。NO38~AZD3470AZD3470,是一款特异性靶向甲基硫代腺苷(MTA)和蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)复合物的新一代PRMT5抑制剂,作为一类新兴的抗肿瘤药物,也是继PARP抑制剂之后下一波有潜力的“合成致死”疗法之一;该品种拟开发治疗MTAP缺陷型晚期/转移性实体瘤。公开资料显示,第一代基于SAM和(或)底物进行设计PRMT5抑制剂的毒性较大,安全窗口窄。因此,行业正在开发新一代PRMT5抑制剂,以期选择性抑制MTAP缺失的细胞而不影响正常的细胞,提高药物的安全性。NO39~HRO761HRO761,是诺华在研的一款靶向WRN的口服药物。根据研究人员在2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的临床前研究结果,每日口服HRO761在CDX和PDX模型中均显示出有效性,所有适应症的疾病控制率均为70%。HRO761还以剂量依赖的方式诱导WRN降解,激活DNA损伤反应并诱导p53靶基因。体外联合伊立替康可加深对HRO761的敏感性,并在MSI-H结直肠癌细胞系中获得更持久的应答。该品种拟用于单药或联合替雷利珠单抗或伊立替康,用于微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型肿瘤,以评估该产品的安全性、推荐剂量以及初步抗肿瘤活性。NO40~ZetomipzomibZetomipzomib(泽托佐米),是一种新型、一流的选择性免疫蛋白酶体抑制剂,治疗一系列免疫介导疾病的效果,包括狼疮性肾炎。临床前研究表明,选择性免疫蛋白酶体抑制可在多种自身免疫性疾病的动物模型中产生广泛的抗炎反应,同时避免免疫抑制。Zetomipzomib泽托佐米在治疗严重慢性自身免疫性疾病方面表现出良好的安全性和耐受性。NO41~CamonsertibCamonsertib,是Repare开发的ATR小分子抑制剂,通过检查点激酶1(CHK1)的磷酸化对复制应激(RS)进行反应,使其在S、G2和M阶段触发细胞周期阻滞,从而抑制由ATR激酶介导的修复通路,高效杀死肿瘤细胞。NO42~SAR441566SAR441566,是效力可与抗体媲美的口服TNFR1信号通路抑制剂,通过扭曲可溶性TNFα三聚体的构象,阻断TNFα与TNFR1的相互作用,然而它不会影响与细胞膜结合的TNFα的信号传导,从而降低感染风险并提高疗效。在治疗银屑病的1b期临床试验中,它在改善症状的同时表现出良好的安全性和耐受性,目前已在2期临床试验中用于治疗银屑病和类风湿性关节炎。NO43~CemdisiranCemdisiran,是RNAi治疗药物,针对补体途径的末端补体成分5(C5),与N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体结合,可用于治疗补体介导的疾病。在皮下给予Cemdisiran后,GalNAc配体部分与肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)特异性结合并被其吸收。在细胞内,siRNA与C5 mRNA结合,从而抑制C5蛋白的翻译和表达,补体系统作为宿主防御的保护机制在免疫中发挥核心作用,但其失调会导致多种人类疾病出现危及生命的并发症,包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎和膜性肾病等。NO44~EtavopivatEtavopivat,据诺和诺德官网介绍,正在被开发用于治疗镰状细胞贫血病(SCD)。作为一款在研、一天一次的选择性PKR激动剂,Etavopivat可通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2,3-DPG的含量,使得细胞能够携带更多氧气、增加腺苷三磷酸(ATP)产量,并减少溶血与镰状细胞的产生。在此前于海外开展的1期临床试验中,Etavopivat已展现良好的耐受性,并显示出具有改善红细胞健康、增加血红蛋白含量、减少病患复发性血管闭塞危象(VOC)症状与改善患者生活品质的潜力。该药曾获得美国FDA授予的快速通道资格、罕见儿科疾病认定与孤儿药资格,以及欧盟委员会(EC)授予的孤儿药资格。表1 2023年首次受理的1类化药进口IND品种注:表格数据为笔者手动统计,如有错误及纰漏,还请指正。参考来源:药智数据、各家企业官网、各家企业官微声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 绿色转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。2024年,对中国的CGT(细胞与基因疗法)行业来讲,是关键的一年。供给侧,得益于愈来愈规范和成熟的监管,全球一共10款上市的CAR-T产品,有六款在中国,在CGT领域,中国绝对算得上第一梯队。然而当大部分肿瘤产品还在纠结一两个月的OS数据时,CAR-T产品已经用真实世界里“肿瘤治愈”的案例来展现出新型治疗技术的革命性。虽然目前仍局限在某一两个具体的适应证领域里,但总归是在“攻克癌症”的道路上迈出了一大步。革命性的疗效背后是其颠覆传统的开发技术和制备工艺。这使得行业里经常会去尝试探讨的一个话题——“CAR-T降价进医保”,几乎成为一个伪命题。在面向成规模的高值医疗服务产品的支付上,中国的整个健康行业还没有什么经验。问题既然摆在了眼前,等待不是办法,总归有人要迈出第一步。作为国内第一款CAR-T产品的公司,复星凯特在两年的商业运营基础上,也第一次用“按疗效付费”的方式,尝试去撕开这类“高价值创新疗法”支付的口子。医药产品包含着天量的研发、注册投入,更何况是CAR-T这类定制化的产品,“按疗效付费”喊出来只是一句口号,但是执行起来不亚于一段长征。从公司角度看,这个动作背后是想通过一些不一样的保障方式,来提高大B细胞淋巴瘤患者的CAR-T产品使用渗透率,因为时间一拖,就很容易错过治疗窗口期。复星凯特想去找一些公司和患者双赢的余地。从行业角度来看,在目前CAR-T入局者开始增多的情况下,复星凯特可以通过自身积累的一些经验优势,去做一些能提高自己市占率的事情。更长远的,复星凯特这次针对CAR-T产品创新支付模式的尝试,一定程度上也为整个中国高值创新产品的支付模式,探索出一条新的出路。1创新支付的他山之石在中国暂时找不到支付出口的CAR-T,在其它国家正在尝试一些创新模式,这也是为什么如今国际上的CAR-T交易依然热度不减。在CAR-T协商进入美国医保的过程中,有企业主动向CMS(美国医疗保险和医疗补助服务中心)提出建立“基于结果(outcomes-based)”的定价模式。也就是说,只有当患者在接受治疗的一个月内有疗效反应,公司才可能获得获得CMS的医保报销。这一做法很快获得欧洲其它国家效法,并在2019年左右得到广泛普及。在法国,CAR-T被视为有特别疗效的新药而纳入报销范畴,在药品总销售额达到一定金额后,药厂的自由定价如若超过支付总额限定,则需要向支付方返利,这平衡了企业利益和公共利益,保障了药企用以进行后续研发的商业化盈利。简单来说,就是“让药企能通过CAR-T赚到钱,但不会形成暴利”。德国的模式与法国有些许不同:法国返利的基准来自于支付总额,而德国则基于疗效。德国保险公司与CAR-T企业制定了“生存时间决定价格”的协议,同意患者在经过治疗后如果死亡,药企将退还部分药费。在意大利和西班牙,CAR-T支付的创新性体现在分期付款上。在意大利,CAR-T产品作为新药被自动囊括进区域医保处方,受意大利国家创新基金资助。根据生存时间的三个里程点,药企将受到三次分期付款。而在西班牙,分期付款的评效标准不同。在意大利是看生存时间,而在西班牙是基于对治疗的完全响应和能够维持的疗效时间。如果要借鉴这些国家的创新经验,还要考虑中国市场的特殊之处。其一是国外的CAR-T创新支付模式中,支付方类型众多,数据采集系统发达,因此更加灵活。比如在英国,尽管起初国家卫生和临床技术优化研究所(NICE)对CAR-T的常规使用依然抱有疑虑,但肿瘤药品基金(CDF)对其持拥抱姿态,为患者治疗提供资助——患者治疗产生的真实世界数据,又会成为药企提交的疗效证据,进一步推动NICE和NHS等公共卫生系统对CAR-T的接纳。像CDF这样的第三方机构在一定程度上承担了CAR-T市场教育、数据收集、政策推动等功能。通过数据积累显示接受阿基仑赛治疗的患者总体生存率有明显改善,且具有良好的成本效益。2023年2月28日NICE决定批准NHS常规性使用Yescarta治疗弥漫大细胞淋巴瘤。相对而言,中国CAR-T企业能够合作的第三方机构则非常有限。这就需要药企包揽上述职能,和患者进行直接接触,在临床需求中自行发掘患者的处方动力。如今,随着产品安全性提升,其它治疗方式的疗效也上了一个台阶,CAR-T的优势差异就不该只停留在生存时间的标准上。大部分患者接受CAR-T治疗,是因为怀着完全治愈的愿望——在察觉到这一临床需求的转变后,药企的付费创新也应该与时俱进。另外,由于国外支付模式调整基于公共部门大数据,比如在西班牙使用卫生数据系统来降低新疗法的相关不确定性。而在中国,由于CAR-T药企尚未和医保信息部门达成合作,必须由公司自行探索细则,找到那一个让企业盈利、同时让患者满意的卫生经济学临界点。在考虑到中国CAR-T支付的种种难点后,复星凯特推出了针对中国市场的按疗效价值支付计划(Pay for Performance,PfP),以提升患者用药信心和简洁明晰的保障流程作为亮点。2按疗效付费的底气复星凯特联合国药控股旗下的患者服务平台宸汐健康推出CAR-T药品阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)按疗效价值支付计划(PfP),符合项目条件的患者免费入组成为项目会员后,可通过完成单采激活权益开启疗效报销保障权益。在用药后三个月内,患者可以凭借90天±10天的两份PET-CT报告等材料申请报销疗效保障权益理赔。如果治疗效果未达到完全缓解(CR),患者将最高获得一半的费用返还。按照此前奕凯达一针120万元的定价,这意味着患者完全缓解以外的情况下可以最高获得60万元的返还。实际的理赔流程也比较简单。在经过医学评估获得项目资格后,患者只需要上传激活材料和申请材料,就自动进入平台的审批程序,在确认符合标准后最高获得60万元返还。而之所以复星凯特能够在CAR-T产业极限控本的当下,依然做出这样对企业盈利而言极其大胆的决定,这其中必须存在两个前提。首先,就是企业对产品本身的疗效有一定的信心。奕凯达作为一种CAR-T产品,拥有最多和最大样本量真实世界研究数据和最长随访时间。北京协和医院血液科张薇教授表示,恶性肿瘤性疾病的治疗一直是困扰医疗领域的巨大难题,尤其晚期或复发难治的患者人群,治疗难,预后差,生存期短,能达到治愈的寥寥无几。以弥漫大B细胞淋巴瘤为例,在一线约有60%的患者可以治愈,而一旦进入复发难治,几乎所有患者将面临反复复发、最终死亡的局面。“CAR-T疗法的出现,为这类患者重新提供了难得的治愈机会。达到完全缓解(CR)将有助于患者实现长期生存,从而达到治愈的目标。”张薇教授说道:“ZUMA-1是迄今为止随访时间最长的针对大B细胞淋巴瘤的CAR-T研究,其数据显示,接受Axi-cel 治疗后3个月达到CR的患者中,64.1%的患者可以获得5年持续CR,这也意味着这些患者有机会达到临床治愈。”而按疗效付费的第二项前提,就是存在一套国际通行的CR标准。这不仅意味着可以避免由于主观判断引发理赔争议,同样也降低了让医生做出临床判断的培训成本。对于淋巴瘤而言,有较新的2014版Lugano评效标准作为参考,这也是目前国际公认的淋巴瘤疗效评价标准。它明确和规范了疗效缓解数据的标准和指南,便于患者间诊断结果间的比较。最后,从行业角度来说,当下CAR-T行业到了一个商业化的窗口期:技术端积累的隐形财富,需要在需求端找到归宿。张薇教授表示,按疗效支付的方式,也体现了企业方对广大中国大B细胞淋巴瘤患者的关爱,最大程度地提高奕凯达的可及性,为更多、更广泛的患者带来治愈的曙光。同时,按疗效支付方式也可能为CAR-T将来进入不同品类的医保提供了另外一种全新的思路。中国CAR-T临床研究的数量居全球第一,超越了整个北美地区并远远超过欧洲。据 Clinical Trials 官网显示,截至2023年2月7日,全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量超800 项,其中中国占了478项。如果需求端不开放,那未来诸多研发成果只会在过度拥挤中走向死亡。从更深的层面来说,技术端和需求端的脱节,也会让具有良好价值导向的高值产品无法落地,这不仅仅是CAR-T这一个领域的问题。医药行业的反摩尔定律已经在我们的时代初见端倪。目前,这个问题只是由CAR-T先碰到了,也应该由CAR-T企业先趟水过河——但行业该如何进行下一步的支付改革,是社会各方都应该深思的问题。3患者和企业的互惠共赢对于患者来说,复星凯特的PfP计划可以理解为“买疗效”。即使最终没有达到完全缓解,也能得到较好的疗效收益。因此,对于患者而言:即使CR无法实现,花60万买一个目前所有血液瘤治疗方案中毫无争议最有效的疗法,也是可以接受的。PfP计划对企业而言,也不仅仅意味着对产品疗效高价值的保障,而是可以解决产业发展的长期难点:一直以来,CAR-T患者市场无法拓展,导致临床招募的成本居高不下,进一步锁死高悬的药价,形成了死循环。从另一个角度来说,缺少病人后,研究者们没有丰富的资料来探索CAR-T治疗中至关重要的副反应发生机制,也无法对安全性事件进行有效控制和预防,提高了患者用药风险,降低了处方意愿,于是形成了另一个层次的死循环。在这个意义上,先打破患者由经济负担造成的处方犹豫,让市场对CAR-T产品建立更多的认知和信心,是复星凯特PfP计划的用意所在。患者多了,临床成本才能降低,药价才有下调空间,研究数据才能反哺产品改良,由此达成用药、研发、临床、商业的多方共赢。从目前来看,像PfP这样的支付计划是唯一的破局之法,几乎不存在其它替代方案。首先,成本下降无法通过生产端达成目标:CAR-T的个性化生产依然是行业主流,而更适合规模生产的通用型CAR-T产品在疗效机制上并没有取得突破性数据,疗效甚至还不如已经完全商业化的双抗产品。其次,血液瘤病种相对实体瘤而言较少,CAR-T产业如若想通过扩大适应症等方式做大患者盘子,也将很快触碰市场天花板。因此,这一场药企与患者之间的“谈判”迟早会到来,只是或早或晚的问题。对企业而言,必须用疗效说服更多的患者和医生,通过承担盈利风险的“让步”,来解决自身困境;对于患者而言,需要考虑治疗投入和效果之间的平衡,主动了解药品数据和支付方案等信息,并及时向药企反馈需求;对于医院和医生来说,需要给予药企更多证明自己的机会,才能形成更真实的比较证据,增强处方判断的正确性。中山大学药学院医药经济研究所所长宣建伟教授曾评价奕凯达的PfP计划“是综合临床价值、经济价值、社会价值和患者价值等多维度考量”的创新支付模式。对于建立行业标准,推动医疗行业向价值导向的转变而言,复星凯特可以说是开了一个头。尽管这个头能不能迎来满意的结局还需要时间验证,但作为第一个吃螃蟹的人,这份勇气实在可嘉。更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
100 项与 Clinical Trials Arena 相关的药物交易
100 项与 Clinical Trials Arena 相关的转化医学