Thomas GmbH + Co. Technik + Innovation KG

2025年4月2日，科学软件领域领军企业Dotmatics®（为生命科学研发提供连接科学、数据与决策的端到端解决方案）宣布，已与西门子股份公司签署最终收购协议，交易金额达51亿美元。Dotmatics首席执行官Thomas Swalla表示："在与Insight Partners共同经历了激动人心的旅程，实现显著增长和产品组合扩展后，我们很高兴开启与西门子的新篇章。通过将我们的新一代科学智能平台、行业领先的科学应用与西门子的数字孪生和AI技术相结合，我们将推动生命科学研发领域的新一轮创新浪潮。双方协同将帮助客户加速创新周期，助力科学家以空前速度实现突破性发现，共同塑造科学创新的未来。"西门子总裁兼首席执行官Roland Busch强调："收购Dotmatics是我们强化生命科学领域战略布局的关键举措，将助力西门子Xcelerator平台打造世界领先的AI赋能PLM软件组合。人工智能已成为各行业的变革力量，其在生命科学的应用日益重要。此次收购属于我们'ONE Tech Company'增长计划，将巩固我们在工业软件领域的领导地位，帮助客户加速创新。"此次收购将增强双方通过先进软件解决方案赋能科学家的能力，促进新一代协同创新，实现复杂数据的场景化应用，并利用AI加速研究进程。作为西门子成员，Dotmatics将受益于更广泛的全球资源、强大基础设施和客户网络，有力推进其"通过科学创新打造更健康、更清洁、更安全世界"的使命。生命科学是全球发展最迅速、创新最活跃的领域之一。西门子深厚的制造专长、工业仿真能力和AI优势，与Dotmatics的科学应用形成互补，将首次在生命科学领域构建端到端数字主线，实现从研究数据到生产执行的无缝衔接。Insight Partners董事总经理Jared Rosen回顾道："2017年我们首次投资Dotmatics前身时，就预见到其平台的巨大潜力及其技术对生命科学研发的深远影响。我们很荣幸与Thomas及管理团队密切合作，通过14次战略收购和Onsite平台资源支持其卓越成长。从Insight Partners到西门子的过渡是合乎逻辑的下一步，使Dotmatics能更好履行加速生命科学创新的使命。此次收购开辟了新途径，将科学发现与制造执行无缝连接，助力研发机构实现从分子到市场的快速转化。"关于Dotmatics作为连接科学、数据与决策的研发软件领导者，Dotmatics的企业级研发平台及GraphPad Prism、SnapGene、Geneious等应用提升效率、加速创新。全球超过200万科学家和14,000家机构信赖Dotmatics，共同创建更健康、更清洁、更安全的世界。公司全球团队逾800人，服务180余国客户，总部位于波士顿，设14个办事处及研发中心。参考资料：https://www.dotmatics.com/news/dotmatics-acquired-by-siemens-ai-life-sciences--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2023年薪酬最高的药企CEO们主要分为两类：他们要么是管理着全球最大的制药公司的负责人，要么是在上任第一年或担任新上市公司负责人时获得了巨额激励方案。 近日Endpoints News发布了T2023年全球药企TOP20 CEO排名。 2023年全球药企CEO年薪TOP20 以下是2023年薪酬最高的CEO名单： 第1名: Acelyrin的前CEO Shao-Lee Lin——8867.86万美元 2023年薪酬最高的生物制药公司CEO是前Acelyrin首席执行官Shao-Lee Lin。这家免疫学初创公司在2023年进行了该行业规模最大的IPO，筹集了逾5亿美元资金。随后不久，该公司授予其创始人Shao-Lee Lin与之相匹配的薪酬方案。在公开上市后，该公司董事会聘请了一家咨询公司，该公司发现Shao-Lee Lin的薪酬与其他同样刚IPO的其他生物制药公司CEO相比处于最低四分位。特别是，该公司发现Shao-Lee Lin所持有的股权价值落后于这一同行群体。 董事会的薪酬委员会于2023年8月授予了一次性补充奖励。其中三分之一为股权，将分期解锁，而剩余的三分之二则与公司的业绩目标挂钩，比如监管提交和商业准备等。这就是为什么Shao-Lee Lin的潜在财富目前仍停留在纸面上。在授予了这一股权后，Acelyrin的领先药物候选物在去年9月的一项后期研究中失败，导致其股价大幅下跌。Lin今年5月辞去了CEO一职，董事会表示，基于其表现的股权奖励（占其报告的2023年薪酬的大部分）将被全部取消。林的遣散费包括100万美元的一次性支付、加速解锁其未解锁股权的18个月以及将行使期权的期限延长至2025年3月31日。 Acelyrin的管线 第2名:Royalty Pharma的CEO Pablo Legorreta——8483.71万美元 与大多数生物技术公司CEO的薪酬取决于股票的价值不同，在Royalty Pharma，Pablo Legorreta的薪酬方案独树一帜。Legorreta创立了该公司，该公司从制药企业购买专利使用权，他获得了一种更为简单、直接的薪酬方案。与大多数CEO不同的是，Legorreta没有薪水、奖金和股票，而是每季度获得其专利投资现金收入的6.5%，以及公司证券投资季度价值的0.25%。 2023年，Legorreta从公司的常规业务中获得了5070万美元的报酬。他还从与Biohaven有关的支付中获得了3410万美元。Royalty Pharma在2022年被辉瑞收购之前，Royalty已经获得了该公司的特许权和股权。去年，由于偏头痛喷雾剂Zavzpret获得了FDA的批准，且药物的口服途径的研发也取得了进展，辉瑞公司向Royalty支付了5.25亿美元。Royalty Pharma的薪酬委员会表示，基于Legorreta卓越表现，因此他的薪酬“合理且适当”。 第3名：Bausch + Lom的CEO Brent Saunders ——4530.91万美元 制药业最活跃的交易商之一Brent Saunders在2023年回到其前雇主后，获得了该行业最大的一笔报酬。Saunders去年2月开始担任CEO后，获得了650万美元的签约奖金。董事会表示，这笔奖金是“为前雇主和其他董事会提供服务而放弃的报酬”。根据Bausch + Lom的业绩，Saunders还获得了近220万美元的年度奖金。Saunders上任后很快就在眼科专业领域留下了自己的印记，在上任仅几个月后就以17.5亿美元的价格从诺华收购了治疗干眼症的药物Xiidra。 Saunders在2023年的薪酬总额约为3600万美元，其中大部分来自股票和期权奖励。虽然Bausch + Lom在行业中并不处于领先地位，但根据他的合同，该公司的市值约为53亿美元，Saunders预计将继续获得丰厚的薪酬，其中包括计划在2024年发放的1400万美元额外股权奖励。Bausch + Lom发言人表示，Saunders的薪酬中，除去签约奖金的部分，超过96%的部分被视为“与公司业绩挂钩”，也就是说，这部分薪酬是“与业绩挂钩的”。“这笔签约奖金和最初的股权奖励是为了招募一位经验丰富的CEO，他对Bausch + Lom有着详细的了解，在业内也备受推崇，”发言人补充道。 第4名：Vir Biotechnology的CEO Marianne De——3949.15万美元 Marianne De Backer在生物技术领域拥有一项极具挑战性的工作，她负责领导Vir Biotechnology进行重大战略变革。该公司在疫情期间蓬勃发展，开发出一种治疗COVID-19的抗体疗法，但此后一直难以维持这种高度。 该公司前CEO George Scangos于2023年退休，Vir Biotechnology聘请了拜耳和强生并购交易方面的资深人士Backer，来书写公司未来的新篇章。董事会为此提供了价值近4000万美元的薪酬，其中包括1340万美元的股票奖励和2160万美元的股票期权。 据代理声明称，De Backer获得了500万美元的现金签约奖金，分两年支付，用来弥补因放弃原公司薪酬而造成的损失，同时也考虑到了她将家人从德国搬到旧金山所带来的不便。此外，该公司还为De Backer报销了与搬迁相关的费用437,179美元以及税务抵扣额。该公司的一位发言人表示，De Backer的大部分薪酬都是“与她被聘用相关的一次性费用”，并补充说，搬迁补偿是市场惯例。 Vir Biotechnology 管线 第5名：Madrigal Pharmaceuticals的CEO Bill Sibold - 3226.84万美元 Sibold加入De Backer和Saunders的行列，一跃成为薪酬丰厚的首席执行官。Sibold是赛诺菲的老员工，曾帮助推出了大获成功的Dupixent。去年9月，他加入了Madrigal，指导这家价值60亿美元的生物技术公司推出了首个获FDA批准的NASH药物Rezdiffra。 他3200万美元的薪酬方案中，大部分是股权，包括四年内分四批解禁的925万美元股票，以及未来五年内若股价达到一定水平即可解禁的925万美元股票。 在提交给股东的文件中，Madrigal Pharmaceuticals表示，公司不会透露具体的股价门槛“因为我们认为提前披露这些门槛可能会对我们的业务造成重大的竞争伤害”。董事会表示，竞争对手的生物技术公司可能会利用这些门槛“通过提供签约奖金或更容易实现的补偿方案来降低PSUs的价值，诱使我们的CEO离职” 第6名：Iqvia的CEO Ari Bousbib — 2915.18万美元 Ari Bousbib自2016年以来一直担任数据药物分析巨头Iqvia的首席执行官，并一直是薪酬最高的CEO之一。去年，他获得了近3000万美元的收入，其中包括180万美元的基本工资、480万美元的奖金和市值超过2100万美元的股票期权。董事会在评估Ari Bousbib的奖金时考虑了多项因素，包括财务指标，如收入、自由现金流和净杠杆比率。董事会还注意到员工留任率的改善，指出Iqvia的12个月离职率从2021年的20%降至2022年的17%，再降至去年的11%。 第7名：Johnson & Johnson的CEO Joaquin Duato - 2839.72万美元 尽管肥胖症药物热潮让礼来和诺和诺德（Novo Nordisk）超越强生成为行业最有价值的公司，但强生首席执行官Joaquin Duato的薪酬仍超过了它们。 Joaquin Duato Duato于2022年接替Alex Gorsky担任首席执行官，他获得的股权约占其薪酬总额的一半。其中大部分股权与强生公司过去三年相对于同行的每股收益和总股票回报率挂钩。 第8名：Eli Lilly的CEO David Ricks——2656.57万美元 David Ricks 在2023年的薪酬总额增加了500万美元，这得益于Eli Lilly在肥胖症治疗领域取得的惊人成功。这是Ricks自2017年担任首席执行官以来获得的最大一笔薪酬。其中，他的基本年薪为160万美元，股权收入为1880万美元，奖金为440万美元。薪酬委员会根据Ricks的营收、每股收益和管线进展等因素确定了他的奖金。 David Ricks David Ricks的股权奖励与公司实现某些财务目标挂钩，比如提高公司的每股收益、股价，以及在2025年前超越同行股价表现。一位Eli Lilly的发言人表示，薪酬委员会在确定高管薪酬时会考虑“个人贡献、公司2023年的表现、同行数据、独立薪酬顾问的建议、股东反馈以及委员会自身的判断”。 第9名：Fortrea Holdings的CEO Thomas Pike — 2632.21万美元 去年夏天，实验室服务巨头Labcorp分拆出Fortrea，使其成为一家独立的合同研究机构。该公司聘请了前Quintiles高管Thomas Pike来领导这家新公司，Thomas Pike的第一年薪酬价值约2600万美元。根据Fortrea的代理声明，其中超过2400万美元是以股权形式提供的，“旨在提供相当于三年研究经费的等值价值”。大部分股权是在Fortrea完成分拆后的8月份以限制性股票和期权的形式授予的。根据文件，Thomas Pike在2024年没有获得股权，预计在2025年也不会获得任何股权奖励。 第10名：Teva的CEO Richard Francis- 2570.69万美元 Richard Francis在Teva的第一年就获得了超过250万美元的报酬。Francis的合同包括一笔三年内分期支付的500万美元签约现金奖金，以及根据实现公司目标（如削减债务和恢复增长）和在职三年的情况解锁的1900万美元股票。 Richard Francis 第11名：AbbVie的CEO Richard Gonzalez - 2566.20万美元 尽管Richard Gonzalez本月辞去了艾伯维首席执行官的职务，但他在职的最后一年包括一笔350万美元的奖金——比2022年低11%，比2021年低29%。董事会认为，较小的奖金是在权衡了Gonzalez “出色的执行力”与该公司畅销药物“修美乐”(Humira)专利悬崖导致的收入损失。 Richard Gonzale 随着他的副手Rob Michael接任首席执行官一职，Gonzalez似乎成功地为艾伯维制定了Humira之后的计划。该制药公司的股价在过去一年上涨了25%。该公司正依靠Skyrizi和Rinvoq等生物制剂以及收购Cerevel Therapeutics和ImmunoGen等生物技术公司来填补Humira留下的空缺，同时将公司进一步推向神经学和癌症领域。 第12名：Arcellx的CEO Rami Elghandour——24,964,306美元 Arcellx是近年来为数不多IPO的亮点之一，这家细胞疗法初创公司的股价自2022年初上市以来上涨了200%以上。Rami Elghandour的薪酬从2022年的1400万美元跃升至2023年的近2500万美元。去年的薪酬主要以限制性股票和期权的形式发放，其中96%为股权。约1400万美元来自一次性授予的基于业绩的股票，Rami Elghandour原本计划在IPO后获得这些股票。但为了确保公司有足够的股权储备，让每位员工都能获得股权奖励，Rami Elghandour拒绝了这笔奖励。发言人称，薪酬委员会在2023年重新授予了这些股票。Rami Elghandour只有在Arcellx市值超过50亿美元的情况下才能获得所有限制性股票。目前，该公司的市场价值约为29亿美元。  Arcellx的管线 第13名：Amgen的CEO Bob Bradway——2264.37万美元 在过去的四年里，Bob Bradway每年的薪酬超过2000万美元，2023年的薪酬是他自2012年担任首席执行官以来最高的。董事会向Bob Bradway授予了430万美元的奖金，主要基于财务指标，如收入和净利润。在过去的三年里，他每年都获得了价值1590万美元的股票期权。董事会决定从2024年开始将股票期权提高到每年1800万美元，“以表彰他对市值1670亿美元的巨头的成功领导”。 Robert Bradway 第14名：Gilead的CEO Daniel O'Day——2260.77万美元 长期担任罗氏（Roche）领导的Daniel O'Day在吉利德的工作已满五年，但成果参差不齐。加州制药公司的股价与他加入时基本持平，Daniel O'Day在一些大型并购上的押注也未能奏效。 Daniel O'Day 最值得注意的是，吉利德在2020年以210亿美元收购了immunometics，由于该交易背后的关键抗癌药物在临床中遭遇挫折，吉利德已经承担了超过50亿美元的减值费用。但O'Day在2023年仍获得了顶级薪酬，价值2260万美元。其中包括170万美元的基本工资、400万美元的奖金以及逾1500万美元的股票和期权。其中一半的股票和期权要求达到股票和营收目标。另一半是随着时间的推移而解锁的股份和期权。 第15名：Neumora Therapeutics 的CEO Henry Gosebruch——2199.92万美元 在并购银行领域工作了20年后，Gosebruch于2015年加入雅培（AbbVie），并于去年离开该公司，担任初创企业Neumora的CEO。Gosebruch获得了250万美元的签约奖金和价值超过1800万美元的股票期权。Neumora去年秋天上市，这家价值14亿美元的生物技术公司正在开发一系列神经学治疗方案。其最先进的项目正在进行一项抑郁症的三期临床试验。该公司的一位发言人表示，Gosebruch的薪酬主要是长期股权激励，旨在使他的目标与“为股东创造价值”相一致。他们补充称，该公司致力于使高管薪酬“合理且具有竞争力”。  Neumora Therapeutics的管线 第16名：Pfizer的CEO Albert Bourla——2156.21万美元 随着疫情的消退，Albert Bourla的薪酬也随之下降，从2022年的3000万美元降至去年的约2200万美元。最值得注意的是，辉瑞董事会决定不向Albert Bourla或其他高层辉瑞高管发放2023年的奖金。Albert Bourla在过去两年中曾获得765万美元和800万美元的奖金。“尽管我们的非冠状病毒产品在财务上的表现基本达到了预期目标，但由于冠状病毒产品需求低于预期，导致公司未能达到年度财务目标，”代理声明称。“尽管对管线和ESG（环境、社会和治理）调整因素的表现产生了积极的调整因素，但委员会在与独立薪酬顾问协商后，采用全面的方法，决定不向”公司的领导团队“发放奖金。” 具体来说，辉瑞董事会将2023年的业绩目标设定为“低于2022年的业绩表现”。 Albert Bouurla 具体来说，辉瑞董事会为该公司设定了2023年688亿美元的营收目标，但辉瑞全年的营收仅为593亿美元。此外，其每股收益和现金流也远远未能达到董事会的目标。即使没有奖金，Albert Bourla也是该行业薪酬最高的高管之一。他的基本年薪接近180万美元，再加上价值超过170万美元的新股权奖励。辉瑞的代理声明还预测，Albert Bourla 2024年的薪酬总额将达到2340万美元，其中包括价值1800万美元的股票。一位辉瑞发言人表示，董事会和薪酬委员会认为该股票奖励“是一个适当的基于业绩的激励机会，并认可Albert Bourla博士的领导能力和对辉瑞长期战略的关注”。 第17名：AstraZeneca的CEOPascal Soriot - 2152.52万美元 Pascal Soriot是这份名单中唯一一位欧洲籍高管，但他的入选并非没有争议。Pascal Soriot曾多次公开表示，他的薪酬水平偏低，尤其是与美国同行相比。阿斯利康董事会在其最新的薪酬报告中也讨论了这一地域差异，指出公司40%的高层领导和40%的营收都来自美国。薪酬委员会表示，他们正试图提高Pascal Soriot的最大奖金潜力和股权奖励额度，以向公司管理层提供更具竞争力的薪酬方案。对于2023年，Pascal Soriot的薪酬接近1700万英镑（约合2150万美元）。董事会在其计划将Pascal Soriot未来的薪酬提高到近1900万英镑的计划中，面临着顶级股东顾问机构的反对。尽管一个顾问小组称其“过高”，但阿斯利康的一些最大股东却支持这一举措，认为Pascal Soriot “薪酬过低”。最终，今年春天多数股东投票赞成Pascal Soriot的薪酬方案。该公司的一位发言人指出，阿斯利康在过去三年中为股东带来了40%的总回报，超过了同行公司和整体股市的表现。  Pascal Soriot 作为外国投资者，阿斯利康在计算其薪酬总额时，考虑到Pascal Soriot长期股权奖励的股价上涨因素，与本榜单中其他公司相比，其薪酬总额的计算方式有所不同。 第18名：Vertex Pharmaceuticals 的CEO Reshma Kewalramani - 2059.44万美元 2023年，在生物技术公司Vertex赢得其基于CRISPR的治疗镰状细胞病和地中海贫血症的药物Casgevy的批准后，Reshma Kewalramani带领Vertex超越了囊性纤维化。 Reshma Kewalramani Kewalramani的薪酬出现了正常的增长，从不到1600万美元跃升至2000多万美元。她获得了150万美元的基本工资、400万美元的奖金和1500万美元的股票奖励。董事会还计划在2024年给予进一步的提升，今年披露了将授予价值1710万美元的股权包的计划。其中部分与一年期和三年期的财务和非财务目标有关。该公司未透露除“基于多个临床里程碑”之外的持续非财务目标，出于竞争原因。 第19名：Merck的CEO Rob Davis——2027.33万美元 自2021年接替Ken Frazier以来，Rob Davis首次获得超过2000万美元的收入。他的2023年薪酬方案较2022年增长12%，主要原因是增加了价值1400万美元的股票。 Robert Davis 默克董事会计划在2024年再次为Rob Davis加薪，批准了一份价值1550万美元的目标股权方案，较2023年增加了200万美元。 第20名：McKesson的CEO Brian Tyler -2022.13万美元 Brian Tyler是McKesson的终身员工，于2019年加入这家分销巨头，成为首席执行官。他在公司2023财年（2022年4月到2023年3月）获得了2000万美元的薪酬。Tyler的基本工资为近150万美元，股票奖励为1350万美元，奖金为310万美元。董事会根据每股收益、运营利润和自由现金流等因素来确定其奖金。 最后补充另外3位本应该列入薪酬排名的CEO： Roivantd的CEO Matt Gline: 4897.88万美元 Matt Gline并不是唯一一个获得巨额期权的人，他获得了价值4,720万美元的期权，其高管Eric Venker和Mayukh Sukhatme也获得了类似的奖励。Roivant在其提交的文件中表示，这些期权奖励“旨在覆盖多年期”。这家总部位于纽约的生物技术公司使用不同的财政日历，导致它在夏季晚些时候提交了委托书，并错过了许多年度薪酬汇总。 ProKidney的前CEO Tim Bertram: 4613.36万美元 在2022年，ProKidney通过Chamath palihapitiya领导的SPAC上市。当时的首席执行官Tim Bertram获得了4600万美元的薪酬，其中包括超过4400万美元的股权。去年11月，Bertram离开了这家生物技术公司，当时ProKidney的股价自SPAC以来下跌了85%以上。目前尚不清楚Bertram可能还持有多少股权，但他2022年的大部分薪酬都是以10.33美元执行价的期权形式支付的。目前，该股交易价格约为2美元，期权价格严重缩水。这家生物技术公司目前正在对其治疗慢性肾脏疾病的主要药物进行三期试验。 ProKidney的管线 Acrivon Therapeutics的CEO Peter Blume-Jensen:2168.52万美元 Blume-Jensen的薪酬主要来自该公司IPO后授予的股权奖励。他获得了期权和限售股的混合组合，这些股票将在四年内逐步解禁。自IPO以来，Acrivon Therapeutics的股价已下跌约60%。 总结 总的来说，药企的CEO高额薪酬也同时反映了他们在公司发展和业绩中的重要作用，薪酬结构和组成也比较灵活，体现了激励方面，除了基本工资还包括各种期权奖励等。从目前top20数据来看，CEO年薪都超过了2000万美元，其中Biotech公司薪酬相对跨国药企来说弹性大些，排名靠前3000-8000万美元，大的跨国药企在2000万-3000万美元左右。 参考资料： https://endpts.com/biopharmas-20-highest-paid-ceos-of-2023-earning-20m-pay-packages/ https://investors.acelyrin.com https://www.royaltypharma.com https://www.jnj.com -END- 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。

几个世纪以来，人类一直在寻找免受致命疾病侵袭的方法。从实验和冒险，到在前所未有的大流行中全球推广疫苗，疫苗和免疫接种历史悠久。 01  19世纪前：疫苗由来“vaccine（疫苗）”一词取自拉丁语中的 "牛"（vacca），源于牛痘接种预防天花，在中国的寓意也别具一格。至少从15世纪开始，人们就试图通过故意让健康人接触天花来预防疾病，这种做法被称为variolation（源自天花的名称 "la variole"）。而一些资料显示，这种做法其实早在公元前200年就已出现。1721年，Mary Wortley Montagu夫人将天花接种技术从土耳其带到了欧洲，并主动为自己的两个女儿接种。1774年，Benjamin Jesty提出人类感染牛痘（一种可传播给人类的牛痘病毒）也可以预防天花的假说，并对其进行了试验。1796年5月，疫苗名人堂首席——英国医生Edward Jenner（詹纳/琴纳）在这一发现的基础上，给8岁的James Phipps接种了从挤奶女工手上的牛痘疮中提取的物质。Jenner接着开展了针对Phipps的攻毒试验，试验大获成功。Phipps成为第一个接种天花疫苗的人，也有幸成为载入“疫苗史册”者。经过两个世纪的努力，人类具备了消灭天花的契机。1967年世界卫生组织WHO宣布了强化消灭天花计划，旨在通过监测和疫苗接种在30多个国家消灭天花。1980 年，世界卫生大会根据WHO全球消灭天花认证委员会的建议，宣布全球消灭天花。 02  巴斯德与狂犬疫苗随着近代化学的发展，1872年Louis Pasteur（路易·巴斯德）创造了第一个实验室生产的疫苗——鸡霍乱疫苗。而彼时巴斯德不仅患有中风，而且两个女儿也刚死于伤寒。1885年，一位几乎绝望的母亲，带着被疯狗咬伤多处的9岁小男孩Joseph Meister找到巴斯德。尽管巴斯德不是医生，但他仍然不顾风险为病人 Joseph Meister进行13次注射，每次注射的狂犬病毒剂量都更大。巴斯德通过在暴露后接种狂犬疫苗成功预防了狂犬病，给人类注射病原体仍然是一种新的和冒险的方法，在当时备受争议。 最后Meister却奇迹般的活了下来，成为第二个载入“疫苗史册”的陪跑者，他后来也知恩图报成为巴斯德的守墓人。 03  “以毒攻毒”的白喉/破伤风疫苗1894年，Anna Williams博士分离出白喉细菌的一种菌株，该菌株对抗白喉毒素的开发至关重要。同期德国微生物学家Behring（贝林，血清疗法创始人）依照巴斯德治疗狂犬病的方法，制备了破伤风抗毒素。此后，贝林又使用类似方法制备了白喉抗毒素，成功挽救了一名以身试药的白喉患儿。这些发现和成就，使得贝林在1901年获得首届诺贝尔生理学或医学奖。 04  疫苗圈的“gou大户”：流感疫苗1918-1919年，西班牙流感大流行导致全球约2000-5000万人死亡，至今流感仍然作为全球最重要的公共卫生问题，新冠在其面前也只能“称弟”。西班牙大流感期间，每67名美国大兵中就有1人死亡，这使得流感疫苗成为美国军方的当务之急。美国军事医学院在1918年测试了200万剂流感疫苗，但预防效果并不确定。1945年，第一种基于鸡胚生产的流感灭活疫苗被批准用于军事用途，随后在1946年被批准用于民用。这项研究由医生Thomas Francis和Jonas Salk（索尔克）领导，他们后来都与脊髓灰质炎疫苗密切相关。对于病毒界来说，流感病毒可谓是最成功的病毒之一，流感疫苗至今仍然是疫苗界的顶流。基于细胞系的、重组技术的流感新疫苗近些年相继取得突破…… 05  国际旅行必种：黄热病疫苗19世纪初海地独立战争期间，一种神秘且快速蔓延的“瘟疫”让拿破仑的将士们始料未及，部队陆续有人出现身体逐渐泛黄、头疼发热的症状，最终重病身亡。最终，四万法军仅剩下三千余名法军仓皇逃离——瘟疫催生了世界上第一个黑人独立国家：海地，这种瘟疫后来被命名为“黄热病”。1920s，古巴医生卡洛斯·芬莱率先发现了黄热病的传播与蚊子有关，美国军医瓦尔特·里德通过实验确定了黄热病的传播与伊蚊的关系。1937年，Max Theiler、Hugh Smith 和 Eugen Haagen 三位科学家利用鸡胚进行上百次亚培养后，开发出了黄热病疫苗（减毒）。该疫苗于1938年获得批准，当年就有超过100万人接种，Theiler因此获得诺贝尔奖。 06  儿童救星：百日咳疫苗百日咳对新生儿相关的死亡风险极高。1679年，因为百日咳患者在咳嗽时试图闭合声门时产生的特征性的声音，英国医学之父Thomas Sydenham将百日咳最早命名为whooping cough。 1906年科学家分离出百日咳致病细菌，此后不久便有科学家开发出了百日咳疫苗（全细胞灭活）。当时的疫苗获批无须开展RCT试验验证保护效力，因此许多质量参差不齐的百日咳疫苗相继在美国上市。直到1939年，细菌学家 Pearl Kendrick 和 Grace Eldering 通过一系列的现场对照试验证明了百日咳疫苗的功效，百日咳疫苗得以广泛推广和应用。 07  备受争议的疫苗临床试验在疫苗研发的探索试验中，我们除了崇敬科学家们的探索精神外，还要缅怀既往为疫苗试验献身的弱势群体。1940s-1960s的二战期间及冷战早期，许多弱势群体在缺乏伦理监管的情况下疫苗临床试验献身——健康囚犯注射含有肝炎病毒的血清；早产的非洲裔美国籍婴儿接种实验性的脊灰疫苗；美国黑人被欺骗接种实验性的梅毒疫苗；智力发育不全的儿童接种未经检验的风疹疫苗……在没有当事人知情同意的情况下许多疫苗实验和临床研究被开展，他们没有Phipps和Meister这么幸运能否载入“疫苗史册”，但同样与研究他们的科学家一样为疫苗事业做出巨大贡献。 08  轰轰烈烈的消灭脊灰运动20世纪脊髓灰质炎变得十分常见，经水传播的病毒使全美上下“畏水如虎”。毕竟当时全球最有权力的美国总统富兰克林·罗斯福，39岁时就因感染了脊髓灰质炎导致瘫痪余生，全美也由此掀起了研制脊髓灰质炎疫苗的热潮。1952-1955 年， Jonas Salk研制出了第一款有效的脊髓灰质炎疫苗，并开始进行试验。次年，Salk在自己和家人身上进行了疫苗试验，并于1954年进行了大规模临床试验，其中130多万儿童接种了疫苗。然而其中仍有曲折：1955年卡特制药公司生产的脊灰减毒活疫苗因含有活体致病病毒，导致数百人瘫痪；1960s当局发现用于制备Salk脊灰疫苗的猴肾细胞被猿猴空泡病毒污染，未知风险让美国当局忧心忡忡。1960年，美国医学家Albert Sabin（阿尔伯特·萨宾）研制的第二款脊髓灰质炎疫苗获准使用。Sabin研制的脊灰疫苗是减毒活疫苗，它可以通过口服、滴入或涂在糖丸上。此后灭活的脊灰疫苗也被研发投入使用（IPV、Sabin株IPV）……口服脊髓灰质炎疫苗 （OPV）首次在苏联和东欧进行测试和生产，捷克斯洛伐克成为全球第一个消灭脊髓灰质炎的国家。1988年，世卫组织发起了全球根除脊髓灰质炎倡议。1994 年小儿麻痹症在美洲被根除，2002 年在欧洲被根除，到2003年仅有6个国家流行小儿麻痹症。中国在2000年与WHO西太地区其他国家一同宣布成为无脊灰地区。 09  WI-38细胞系的建立由于动物细胞系生产的疫苗因监管不力频繁因污染和安全风险被质疑（如猴肾细胞被猿猴空泡病毒污染），美国科学家Leonard Hayflick（海弗里克）提出了使用人类细胞生产疫苗的设想。1960s初期，在维斯塔研究所工作的Hayflick建立了首个基于人类细胞生产疫苗的WI-38细胞系（即大家熟知的人胚肺细胞，或人二倍体细胞）。WI-38细胞系直接生产的疫苗接种人数超过3亿，其他使用该专利方法生产的疫苗超过60亿剂，包括风疹、狂犬病、水痘、麻疹、脊灰、甲肝、带状疱疹等疫苗。在该细胞系制备方法尚未获美国当局专利批准前，制药公司巨头默克就已经靠WI-38细胞系生产的风疹疫苗狂赚数十亿美刀。尽管现在的非人类动物细胞系（Vero细胞系等）的安全性和可靠性已经得到严格控制，但人们甚至专业人士似乎仍然更信赖“人二倍体细胞”生产的疫苗。此外，海弗里克还有一项重要贡献——发现并命名肺炎支原体。这种非典型肺炎的病原，曾经被认为是病毒感染，但他最后证明其实是支原体，这是一种最简单的细胞微生物。 10  划时代产品：重组乙肝疫苗1942年，33万名美国大兵因接种黄热病疫苗遭到乙肝病毒感染，原因是黄热病疫苗使用了被乙肝病毒污染的血浆作为稳定成分，而这些血浆是由感染了乙肝病毒的献血者捐献的。1965年Baruch Blumberg博士在澳大利亚土著人血液中发现了乙肝病毒，4年后他与微生物学家Irving Millman合作，利用经过热处理的乙肝病毒，匆忙研制出第一款乙型肝炎疫苗。随着对乙肝病毒结构认识的深入，1986年通过重组转染酵母的方法生产成功的二代乙肝疫苗获批上市（至今在役），重组乙肝疫苗也拉开了全球基于基因重组技术研发和生产第二代疫苗研发的序幕。1990s科学家又通过使用转染的哺乳动物细胞（如CHO细胞）生产乙肝疫苗，其表达产物具有更强的免疫原性。上世纪下叶，中国作为乙肝大国，国人谈“乙”色变。1994年，美国默克公司将重组转染酵母生产二代乙肝疫苗的技术以数百万美元“廉价”转让给中国，缩减了中国“乙肝大国”摘帽的时间。 11  联合疫苗：DTP&MMR疫苗1947年，全细胞的百白破联合疫苗研制成功，但直到1981年，更安全有效的无细胞百日咳疫苗才被Sato研制成功。美国医学博士Thomas Peebles从11岁的小学生David Edmonston分离并培养出了麻疹病毒，然后Thomas的老板——“现代疫苗之父”John Franklin Enders从Thomas培养的“Edmonston-B”毒株中开发了麻疹疫苗，并被用作大多数减毒活疫苗的基础影响至今。1971年，Maurice Hilleman（莫里斯·希尔曼 ）博士将麻疹疫苗（1963 年）与1967年开发的流行性腮腺炎疫苗和1969年研发的风疹疫苗合并为一款联合疫苗——麻风腮疫苗。此后，随着儿童疫苗接种剂次的增多，多联疫苗的研发成为应有之义。在百白破疫苗和麻腮风疫苗的基础上，制药企业对免疫程序相近的疫苗进行了再次升级——四联疫苗（如麻腮风+水痘疫苗、百白破+Hib疫苗）、五联疫苗（如百白破+脊灰+Hib疫苗）甚至六联疫苗（如乙肝+百白破+脊灰+Hib疫苗）都被研发出来并上市应用，极大节约了接种成本、提高了接种效率和接种及时率。 12  全球扩大免疫规划运动1974年，世卫组织制定了扩大免疫规划（EPI，现为基本免疫规划），以在全球范围内制定免疫规划，EPI最初针对的疾病是白喉、麻疹、脊髓灰质炎、破伤风、肺结核和百日咳。2024年是WHO发起EPI倡议的50周年，目前EPI疫苗已经从最初的预防6种疾病增加到了13种：结核病（卡介苗BCG）、白喉、百日咳、破伤风、乙型流感嗜血杆菌（Hib）、乙型肝炎（HepB）、脊髓灰质炎、麻疹、风疹、肺炎球菌性疾病 （PNC）、轮状病毒 （Rota）、人瘤病毒（HPV） 和COVID-19（成人）。（还有一些疫苗仅推荐用于特定环境，包括黄热病、脑膜炎、日本脑炎、霍乱）中国从1978年开始实施计划免疫，最初的组合包仅有4款疫苗：卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗，俗称“4苗防6病”。1998年改计划免疫为免疫规划，2002年将乙肝疫苗纳入国家免疫规划。2008年将甲肝疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、麻腮风疫苗纳入国家免疫规划，成为“10苗防11病”，这个EPI组合包使用至今。（也有一些疫苗推荐用于特定环境，与WHO不同：出血热疫苗、炭疽疫苗、钩端螺旋体疫苗3款）对比WHO的组合包发现，我国EPI组合包多了甲肝疫苗、乙脑疫苗、麻腮风疫苗和流脑疫苗，但却少了Hib疫苗、肺炎球菌疫苗、轮状病毒疫苗和HPV疫苗4款疫苗。 13  肺炎疫苗：从多糖到蛋白结合1978年，一种可预防14种不同菌株的肺炎球菌肺炎的多糖疫苗获得许可，1983年该疫苗被扩大到可预防23 种菌株（即23价肺炎球菌多糖疫苗）。2000年儿科开始引进7价多糖蛋白结合的肺炎球菌疫苗（Prevnar7），并认为该疫苗预防作用要优于多糖疫苗，此后陆续上市13价、15价、20价等更新的能够覆盖更多血清型的肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗。随着国产13价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗的上市，我国也真正进入了肺炎结合疫苗时代，20价、21价等覆盖更多血清型的蛋白结合疫苗均在“追赶式”地研发中。 14  墙内无奈墙外芬芳：Hib疫苗Hib会导致肺炎、脑膜炎、败血症或其他严重疾病，如果细菌扩散到鼻窦或中耳，则可能导致鼻窦炎或中耳炎。1985年，第一种预防由b型流感嗜血杆菌（Hib）引起的疾病的疫苗获得许可。通过接种Hib疫苗，1995 年时美国Hib引起的病例数就已经降低了99%。 2014年在国外医学网站Medscape发起的“1980年之后研制上市的最重要疫苗”名单里，Hib疫苗排名第二（前5位依次为：乙肝疫苗、Hib疫苗、HPV疫苗、肺炎疫苗、其他）。然而由于中国缺乏Hib所致疾病负担的高质量评估数据，在将Hib疫苗纳入国家免疫规划时障碍重重，中国也是全球唯一未将Hib纳入国家免疫规划的国家（此前尚有泰国陪跑）。 15  HPV疫苗与加速消除宫颈癌运动1974年，Harald zur Hausen（楚尔·豪森）博士首次提出了HPV长期慢性感染会导致子宫颈癌的假设。而此前，学界普遍怀疑是单纯疱疹病毒HSV-2导致的宫颈癌。1995 年，Anne Szarewski（安妮·萨雷夫斯基）带领一个团队概述了人类乳头瘤病毒（HPV）在宫颈癌检测和筛查中的作用，研究人员开始了HPV疫苗的研制工作，Szarewski 后来成为开发二价HPV疫苗的主要研究人员。2006年，首个预防性HPV疫苗（Gardasil）获得批准，次年二价HPV疫苗Cervarix获FDA批准，HPV疫苗接种成为消除宫颈癌工作的重要组成部分。2020年WHO发布《全球加速消除宫颈癌战略2030》，2021年中国首个、全球第四个HPV疫苗（Cecolin）通过WHO资格预认证，全球消除宫颈癌进入加速期。 16  年轻的轮状病毒疫苗轮状病毒是导致幼儿严重腹泻的最常见病因，1998年美国批准了首个口服轮状病毒疫苗。尽管该疫苗在美国、芬兰等国的临床试验显示疫苗可轮状病毒A种所产生的严重腹泻比率降低高达80-100%，但由于担心可能会增加肠套叠的风险，1999年第一种轮状病毒疫苗在获得批准仅一年后就被撤回。2006年推出了风险较低的疫苗（即重配五价人牛重配轮状病毒疫苗），直到2019年，该疫苗才在100多个国家被广泛应用。2023年，我国兰州所在单价轮状病毒疫苗的基础上又升级推出了三价重配轮状病毒疫苗，该疫苗也可对五种血清型产生保护。 17  姗姗来迟的脑膜炎疫苗早期开发的脑膜炎疫苗是灭活的全菌体疫苗，此后也尝试过参考破伤风、白喉类毒素的研发机制使用含灭活外毒素的脑膜炎球菌培养过滤物作为疫苗，但多次临床研究均未证实疫苗的有效性，且毒副作用较大而被放弃。随着抗生素的广泛应用，一度延缓了脑膜炎疫苗的研发，直至耐药株的大量出现，脑膜炎疫苗的研发才被重新提上日程。前期研发出了脑膜炎多糖疫苗，但因为荚膜多糖的多糖分子较小，难以诱导机体产生高水平的抗体反应。1980s随着Hib多糖蛋白结合疫苗的问世，在此技术的启发下，AC、ACYW135多糖蛋白结合疫苗才相继被研发出来。2005年ACYW135四价多糖蛋结合白疫苗获FDA批准上市，而我国直到2022年我国才姗姗来迟上市了唯一一款自主研发的ACYW135四价多糖蛋白结合疫苗（康希诺的曼海欣）。 18  又一千亿蓝海：带状疱疹疫苗19世纪末人们就发现，那些未接触水痘患者但接触了带状疱疹患者的儿童也会出现水痘症状，此后几十年里相继证实水痘和带状疱疹这两种疾病由同一种病毒——水痘-带状疱疹病毒（VZV）所致。2006年FDA批准全球首款带状疱疹疫苗（Zostavax，Merck公司研发），该疫苗为减毒疫苗，表现平平的保护作用使得一些制药企业并不满足。直到2017年，FDA批准了GSK研发的重组带状疱疹疫苗（Shingrix），相比Zostavax具有更高的免疫效果。随着Shingrix的上市应用，西方国家的免疫程序推荐，逐渐开始替换Zostavax。带状疱疹疫苗也被商业公司预测，有望成为继HPV疫苗后的又一千亿蓝海。 19  其他区域性/创新性疫苗01/ 1986-1988年，中国新疆暴发戊肝疫情，12万人患病，数百人死亡，疫情一度被认为是上海甲肝疫情的复现，直到1989年戊肝和戊肝病毒被命名。此后全球开始戊肝疫苗研发，然而直到2012年中国才获批全球首款重组戊肝疫苗（益可宁）。该款疫苗是第一款“我有他无”的国产疫苗，有望解决全球公共卫生问题的创新疫苗。2008年，安徽省阜阳市暴发了手足口病疫情：数千例儿童感染，数百名重症，数十个儿童死亡，此后手足口病席卷全国。2016年，中国自主研发的肠道病毒71型灭活疫苗上市（俗称“手足口疫苗”，目前全球唯一使用该疫苗的国家）。经过数年推广应用，我国重症手足口病发生率降至个位数，EV71型流行率大幅降低。然而，面对近年来仍以每年百万计的手足口病例数，单价手足口病已经不能满足防病所需，公共卫生领域急需多联多价的手足口病疫苗上市。02/ 2019年，疟疾疫苗试点项目在加纳、马拉维和肯尼亚启动。RTS/S 疫苗是第一种能够显著减少幼儿中最致命和最流行的疟疾菌株的疫苗，而幼儿正是死于疟疾风险最高的群体。2019年，世卫组织对高风险国家使用的埃博拉疫苗进行了资格预审，作为应对该疾病的一套更广泛工具的一部分。2021年建立全球疫苗储备，以确保应对疫情爆发。为应对全球潜在的猴痘流行危机，第三代天花疫苗获批用于预防猴痘，成为首个猴痘疫苗。 20  新冠大流行与新冠疫苗2020 年1月30日，世卫组织总干事宣布2019年新型冠状病毒（SARS-CoV-2）爆发为国际关注的公共卫生紧急事件。3月11日，世卫组织确认COVID-19为全球大流行疾病。有效的COVID-19疫苗以前所未有的速度研发、生产和分发，其中一些疫苗采用了新的 mRNA 技术。2020年12月，在发现首例COVID-19 病例后仅1年，首剂COVID-19疫苗开始接种。2021 年，COVID-19 疫苗继续在各大洲分发和接种，但疫苗分配的不公平问题同时困扰着WHO和低卫生资源地区。 21  “圈中新贵”：RSV疫苗1957年，病毒学家Robert M. Chanock在严重呼吸窘迫患儿的呼吸道分泌物中发现了呼吸道合胞病毒（RSV），1960s全球首支全病毒灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗问世。尽管这款灭活的RSV疫苗具有安全性，但不但没有对接种者产生保护，反而出现了疾病增强现象（ADE“抗体依赖性增强作用”），即接种疫苗反而导致接种者在感染该病毒后出现更加严重的症状。经过大概60年的研发，最终攻克这一难题：2023年，GSK和辉瑞的两款保护作用优异的重组RSV疫苗相继获批上市，呼吸道疾病预防领域又添一名重要成员。作为上市首年即破二十亿美刀的明星产品，两家跨国巨头因专利问题彼此有撕。\ 未来新疫苗 /登革热疫苗：在巴西开展的四价登革热疫苗RCT临床试验已进入尾声，研究结果发表在NEJM，2年的疫苗总有效率为79.6%（70.0，86.3）。诺如病毒疫苗：我国儿童和公共卫生工作者都深受诺如之害，诺如疫苗的呼声极高。目前，中国生物兰州所研发的重组诺如病毒双价疫苗III期临床试验完成首例入组，预期2025年7月完成临床试验；智飞的四价、康华生物的六价诺如病毒疫苗也都进入临床。此外金黄色葡萄球菌疫苗（临床寄予厚望）、HIV疫苗（折戟沉沙与任重道远）、治疗性癌症疫苗（新技术带来新希望，但叫针剂疗法可能更合适）以及其他多联多价的升级疫苗的上市也都一触即发……参考资料：https://www.who.int/news-room/spotlight/history-of-vaccination/a-brief-history-of-vaccination疫苗学（第5版）[M].人民卫生出版社，2011.图片源于网络、WHO官网。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。