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“新型递药系统——膜剂”专栏未经授权，不得转载基于生理药动学模型研究马来酸阿塞那平舌下膜的体内吸收机制Investigation of in vivo Absorption Mechanism of Asenapine Maleate Sublingual Film by Physiologically Based Pharmacokinetic Model陈 芳1，贾秋予2，王 兵1，相小强2，王 浩1*(1. 中国医药工业研究总院医药先进制造国家工程研究中心，上海 201203；2. 复旦大学药学院，上海 201203)摘    要采用GastroPlusTM 软件的口腔房室吸收转运(OCCAT) 模型和高级房室吸收转运(ACAT) 模型，结合马来酸阿塞那平舌下膜在Beagle 犬体内的药动学试验结果，构建并验证了马来酸阿塞那平的生理药动学(PBPK) 模型。通过参数敏感性分析，定量考察了原料药在水中的溶解度和体外溶出度(Z 因子值) 对生物利用度的影响，模拟和预测药物在体内溶出和吸收的动态过程。结果表明，阿塞那平在口腔中的吸收可见延迟和反向扩散现象；当溶解度大于6.2 mg/mL、体外溶出度符合在水中2 min 时溶出70％以上的条件时，药物吸收不受溶解度和溶出度的限制。在PBPK 模型分析和预测的基础上，可对舌下膜制备工艺中的固体分散技术进行简化。Beagle 犬体内药动学试验结果表明，工艺过程变更前后所得舌下膜的AUC0→ ∞ (P=0.869)、cmax(P=0.902) 和tmax(P=0.356) 未见显著性差异。因此，通过PBPK 模型有助于建立马来酸阿塞那平舌下膜的溶解度和体外溶出限度标准，并用于指导制剂研发及工艺过程的简化。关键词舌下膜；生理药动学模型；马来酸阿塞那平；口腔黏膜吸收以下为文章节选生理药动学(physiologically based pharmacokinetics，PBPK) 模型是一种根据生理学、解剖学和生物化学的知识模拟药物经循环系统向器官、组织转运并在组织中分布和代谢的过程，同时以物质平衡原理处理药动学数据，能够描述动物或人体血浆、组织和器官中化合物浓度- 时间曲线的整体模型[1]。近年来PBPK 建模和模拟越来越多地被应用于药物开发、制剂开发、质量风险评估和体内生物等效性虚拟评估等领域，逐渐成为建立药品关键质量属性与体内过程之间关系的有力工具[2]。马来酸阿塞那平(asenapine maleate，1) 是一种非典型抗精神病药，具有中枢神经系统抑制以及抗组胺和抗5- 羟色胺活性的作用，口服绝对生物利用度小于2％ [3]。1 原料药的水中溶解度约为3 mg/mL[4]，在水中2 min 的溶出率小于80％ [5]。国外上市了1 舌下片Saphris®，药物经舌下黏膜吸收，能避免首过效应，绝对生物利用度约35％ [6]。该产品中药物以无定型状态存在，在水中1 min 溶出率可达到80％以上。本课题组前期研究[5] 中将1 与载体材料PVP K30 制成固体分散体，使药物以无定型态存在，溶解度增加至172.1 mg/mL；再开发成舌下膜制剂，在水中2 min 时可溶出80％以上；该制品能在口腔中迅速溶解、释放、吸收，并且在Beagle 犬体内的药动学行为与市售舌下片一致。但固体分散体的制备过程耗时，还需采用有机溶剂。本研究建立了1 的PBPK 模型，通过参数敏感性分析，定量考察1 的水中溶解度和体外溶出度对其口腔吸收的影响，寻找处方筛选和工艺优化的质量目标，为简化1 舌下膜的生产工艺提供理论依据。↑长按二维码阅读全文作者简介：陈 芳(1979—)，女，研究员，博士生导师，从事速释制剂和黏膜给药制剂的研究。通信作者：王 浩(1967—)，男，研究员，博士生导师，从事新型制剂的开发和工程化研究。E-mail：wanghao99@hotmail.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

4月18日，FDA批准了罗氏Alecensa（阿来替尼）新适应症上市，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤完全切除后术后的辅助治疗。本次批准主要是基于一项III期ALINA研究数据。该研究共纳入了257例患者，他们按1:1随机分配，在肿瘤切除后分别接受每日2次阿来替尼或铂类化疗。研究者评估的主要疗效终点指标包括II-IIIA期NSCLC患者亚组的无病生存期（DFS）和总研究人群（IB-IIIA期）的DFS。阅读下文，了解更多新药研发获批信息4月19日药品受理信息来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台4月19日，CDE公示了42条药品受理信息（按受理号区分），从“药品类型”上看，“化药”共有25款，“治疗用生物制品”共有10款，“预防用生物制品”共有2款，“中药”共有5款。 从“申请类型”上看，“补充申请”共有17款，“新药”共有9款，“仿制”共有11款，“进口”共有3款，“进口再注册”共有2款。 从“注册分类”上看，“1类药品”共有7款，“2.2类药品”共有2款，“2.4类药品”共有1款，“3类药品”共有5款，“3.1类药品”共有1款，“3.3类药品”共有2款，“3.4类药品”共有1款，“4类药品”共有7款，“5.2类药品”共有2款，“6类药品”共有1款。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001