100 项与 AveXis EU Ltd. 相关的临床结果
0 项与 AveXis EU Ltd. 相关的专利(医药)
基因治疗将外源正常基因通过“载体”工具递送至靶细胞,纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病。该疗法不会伤害正常细胞,也不会像化疗有副作用,可以在正常工作、生活的前提下进行治疗。
而作为递送基因疗法的有力工具,AAV是目前在研基因疗法项目中应用最为广泛的病毒载体。
目前,全球已上市8款AAV基因疗法。分别是:uniQure的Glybera,Spark/Roche的Luxturna,Avexis/Novartis的Zolgensma,PTC的Upstaza,BioMarin的Roctavian,CSL/uniQure的Hemgenix,Sarepta/Roche的Elevidys,Pfizer的Beqvez/Durveqtix。
放眼国内,已有超20家公司布局AAV基因疗法,如下所示:
2024年已过半,国内外公司在基因疗法领域均有突破性进展。据不完全统计,有近40项基因疗法取得突破进展,或获得FDA批准,或获FDA孤儿药资格认定或快速通道认定,亦或是该领域首款进入临床或完成首例患者给药。具体如下:
来源:细胞基因治疗前沿整理
01
辉瑞
1月3日,辉瑞表示:加拿大卫生监管机构已批准其针对B 型血友病的基因疗法Beqvez( fidanacogene elaparvovec),这是辉瑞首次获得此类基因疗法的批准许可。美国FDA预计2024年第二季度做出监管决定。
此次批准基于一项积极的III期研究,接受fidanacogene elaparvovec 治疗三个月后,患者在接下来的一年中平均出血 1.3 次,比接受治疗前的出血率减少了 71%。
4月26日,美国FDA批准该新基因疗法用于治疗中重度B型血友病患者。
5月31日,Durveqtix(fidanacogene elaparvovec)在欧盟(EU)上市,用于治疗体内无凝血因子IX(FIX)抑制剂,且没有检测到针对腺相关病毒血清型Rh74变异体(AAVRh74var)的抗体的成人重度和中度血友病B患者。
02
正序生物
1月8日,专注于新型基因编辑技术的创新生物医药科技企业正序生物(上海)宣布,与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重型β-地中海贫血症的碱基编辑药物CS-101的研究者发起的临床试验(IIT)研究成功治愈首位患者,达到持续摆脱输血依赖超过两个月。治疗后8周,患者的胎儿血红蛋白浓度上升至~95 g/L,比例上升至~81%,表达胎儿血红蛋白的F细胞比例上升至~80%。这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。
正序生物CS-101 IIT研究的成功为β-血红蛋白病患者的彻底治愈带来了信心。值得关注的是,除了首例青少年患者已被治愈,另一位成人患者在接受CS-101治疗后也已经摆脱输血依赖超过1个月。目前,CS-101已递交IND申请,即将进入IND临床阶段。
产品管线
03
Vertex/CRISPR
1月16日,美国FDA 批准 Vertex Pharmaceuticals及其合作伙伴CRISPR Therapeutics的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Exagamglogene autotemcel(Exa-cel,商品名:Casgevy) 用于治疗12岁及以上患者的输血依赖性β地中海贫血(TDT)。这是Casgevy获批的第2个适应症。
早在2023年12月8日,美国FDA批准Casgevy上市,用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病(SCD)患者,这是FDA批准的首款CRISPR基因编辑疗法。
04
礼来
1月23日,礼来宣布:1名11岁男孩去年10月接受其针对遗传性听力损失的AAV基因疗法AK-OTOF 30天后,观察到听力恢复,并且未出现不良事件。2021年4月,AK-OTOF被FDA授予孤儿药和罕见儿科疾病称号。
AK-OTOF由Akouos研发,后礼来斥资约6.1亿美元收购Akouos获得该基因疗法。AK-OTOF是一种基于双腺相关病毒(AAV)载体的基因疗法,通过将编码OTOF的转基因传递到耳蜗内毛细胞(IHC)来治疗由OTOF介导的听力损失患者。一次性单侧耳蜗内给药AK-OTOF的目的是使患者的内毛细胞中能够表达出正常全长功能的耳铁蛋白,这有可能恢复患者的听觉功能。
05
辉大基因
1月23日,专注于基因编辑技术和基因治疗药物开发、处于临床阶段的全球性生物技术公司--辉大(上海)生物科技有限公司(简称“辉大基因”)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)授予HG302孤儿药资格认定(ODD),用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)。美国FDA先前已授予HG302儿科罕见病药物资格认定(RPDD)。
HG302是一种新型CRISPR DNA编辑疗法,通过单个病毒载体将高保真Cas12(hfCas12Max)和靶向人DMD基因第51号外显子剪接供体(SD)位点的CRISPR RNA递送到肌肉中。该位点将被HG302破坏,从而允许第51号外显子跳跃,形成从第50到53号外显子的正确开放阅读框,恢复功能性肌营养不良蛋白的表达,进而改善肌肉功能。
辉大基因利用其专有的HG-PRECISE®平台来发现、设计和开发新的CRISPR基因疗法。辉大基因拥有着丰富且深度的知识产权组合布局,正在成为神经和眼科基因治疗领域的领导者。
研发管线
06
鼎新基因
1月24日,国际权威医学期刊《柳叶刀》发表了题为“AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial”的研究论文,由上海复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队领导试验,介绍了6名接受基因治疗的先天性耳聋儿童中有5名儿童恢复了听力,并且耐受性和安全性良好。
而舒易来团队与上海鼎新基因科技有限公司(简称“鼎新基因”)联合研发的基因治疗药物RRG-003就是一款基于腺相关病毒(AAV)的治疗DFNB9的双载体基因补偿疗法,通过一次耳部注射,将基因治疗药物递送到患儿内耳,弥补缺陷的耳畸蛋白,从而恢复或改善患儿的听觉和言语功能。让患者在不佩戴助听辅助设备的情况下,就能和健康人群一样听到声音,而且治疗过程由于是耳内局部注射药物,不会留下疤痕。
07
维亚臻
1月24日,维亚臻生物技术(上海)有限公司(以下简称“维亚臻”或“Visirna”)近日宣布,其在研1类新药VSA001注射液(以下简称VSA001)已顺利完成中国家族性乳糜微粒血症综合征(familial chylomicronemia syndrome, FCS)III期临床试验超过36例全部患者入组,并计划于2025年第一季度完成该临床试验的全部终点评价,支持后续的新药注册上市申请。
VSA001有望成为中国首个针对FCS的获批药物。
08
Orchard Therapeutics
3月18日,FDA批准了Orchard Therapeutics研发的基因疗法Lenmeldy,用于治疗异染性脑白质营养不良(MLD)儿童患者。据报道,这是美国批准的首个针对MLD的基因疗法。
Lenmeldy(atidarsagene autotemcel,原名OTL-200)旨在使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入到MLD患者的自体CD34阳性造血干细胞和祖细胞中,从而通过一次性治疗恢复芳基硫酸酯酶-A的表达,阻止或减缓疾病进展。
09
天泽云泰
4月19日,上海天泽云泰宣布其全资子公司上海泰昶生物技术有限公司(以下简称“公司”)自主研发和生产的1类新药VGN-R09b获得国家药品监督管理局(以下简称“国家药监局”)临床试验默示许可,同意开展治疗原发性帕金森病(PD)和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症(AADCD)的临床试验。
VGN-R09b是国内首个采用AAV递送双基因策略获批注册临床的基因疗法,也是首个从治疗罕见病拓展到常见病的获批注册临床的基因治疗候选药物,是该产品及公司发展的一个重要里程碑。
天泽云泰成立于2020年,致力于将前沿的基因及细胞治疗技术,转化为治疗代谢及血液病、中枢神经系统疾病、眼科及视网膜疾病、肿瘤等的创新疗法。
研发管线
10
赛诺菲/Genzyme
5月7日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,赛诺菲(Sanofi)、Genzyme公司联合申报的1类新药fitusiran注射液上市申请获得受理。公开资料显示,这是一款针对血友病开发的小干扰RNA疗法,旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。该产品采用皮下注射,有望为所有类型血友病患者提供预防性治疗。在两项3期临床研究中,与对照组相比,每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。
根据《柳叶刀》介绍,fitusiran是第一个针对血友病开发的siRNA药物,也是第一种对伴有或不伴有抑制物的A型和B型血友病患者均有效的新型预防性止血方法。
11
再生元
5月8日,再生元公布其耳聋AAV基因疗法DB-OTO的1/2期试验初步结果:2名患儿听力均有所改善。
这2名儿童都患有遗传性耳聋,一名在11个月大时接受DB-OTO治疗,在24周内听力恢复到正常水平;另一名在4岁时接受DB-OTO治疗,6周时初步观察到听力有所改善。
安全性方面,手术过程(包含疗法递送和术后操作)及DB-OTO疗法均具有良好耐受性,未出现相关不良事件。
DB-OTO是一种在研细胞选择性腺相关病毒(AAV)基因疗法,通过标准的人工耳蜗植入手术给药;通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞,为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。目前已获得美国FDA的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定以及快速通道资格。
再生元研发管线(部分)
12
瑞风生物
5月27日,瑞风生物创新基因编辑药物RM-004在针对α-地贫的临床研究中取得了突破性成果。首例患者成功治愈并顺利出院。这是全球首款α-地贫基因编辑药物应用的首例治愈案例,也是瑞风生物继全球首项新靶点β-地贫药物顺利完成临床I期并治愈所有患者之后,在地贫药物领域开启的又一里程碑式新篇章。
瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业,以基因编辑技术为核心驱动,致力于革新性药物的诞生。瑞风生物拥有国际上早期应用基因编辑探索遗传疾病治疗的高水平团队,并持续在血液科、眼科等疾病方向积累了开创性成果,在包括基因编辑工具创新、成药策略发现、新型动物模型构建、多层次药效和安全性评估等层面具有高水平的技术积累,发展了体内和体外两类创新药物方向。
13
瑞博生物
5月29日,苏州瑞博生物技术股份有限公司(简称“瑞博生物”)宣布其自主研发的、全球首个靶向FXI的抗血栓siRNA药物RBD4059于近日获得欧洲药品管理局(EMA)II期临床试验许可。
RBD4059是瑞博生物基于RIBO-GalSTARTM肝靶向技术平台独立开发并拥有全球权益的GalNac偶联siRNA药物,通过抑制FXI和阻断内源性凝血途径的激活从而实现其抗凝血/抗血栓的作用。与目前的治疗手段相比,抑制FXI有望成为一种更有效的抗血栓治疗方法,且出血风险最小。
瑞博生物是一家基于小核酸(RNAi)技术、致力于开发小核酸类药物的创新型研发企业。凭借其创新研发能力和全技术链整合的技术平台,瑞博生物建立了强大的产品管线。
研发管线
14
Ionis
5月31日,Ionis Pharmaceuticals报告了在研反义寡核苷酸(ASO)疗法donidalorsen在治疗遗传性血管性水肿(HAE)患者的3期临床试验OASIS-HAE和OASISplus中的积极结果。研究显示,每个月和每两个月给药方案治疗一年后,患者月均HAE发作频率显著且持续减少,持续改善超过90%。从其他预防性治疗转为使用donidalorsen的患者月均HAE发作率从基线进一步降低62%,其中84%的患者表示更倾向于使用donidalorsen。OASIS-HAE研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。基于这些数据,该公司正在寻求donidalorsen作为HAE潜在治疗方法的监管批准。
Donidalorsen是一款潜在“best-in-class”反义寡核苷酸(ASO)疗法,采用Ionis先进的LIgand-C结合Antisense(LICA)技术,在ASO上偶联GalNAc3分子,靶向肝脏递送donidalorsen,抑制前激肽释放酶产生,从而中断导致HAE攻击的通路。
15
Moderna
5月31日,Moderna, Inc.(纳斯达克代码:MRNA)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种mRNA呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗mRESVIA (mRNA -1345),用于保护60岁及以上的成人免受RSV感染引起的下呼吸道疾病。
目前,全球共有3款RSV疫苗上市,分别是Moderna的mRESVIA(针对老年人),GSK的Arexvy(针对老年人)、Pfizer的Abrysvo(针对老年人、孕妇)。放眼国内,也有诸多企业在RSV mRNA疫苗领域取得进展,其中包括达冕生物、深信生物、星锐医药和嘉晨西海已获得FDA IND批准。此外,4月16日,阿法纳生物IND获CDE受理,同月,石药集团巨石生物的IND也获CDE受理。
16
Sarepta Therapeutics
6月20日,小核酸龙头Sarepta Therapeutics发布公告:美国FDA批准其杜氏肌营养不良(DMD)基因疗法Elevidys扩展适应症,将年龄至少为4岁的患者纳入其中。FDA对可行走的患者授予了传统批准,对于不可行走的患者,则授予加速批准。
早在2023年6月,美国FDA加速批准DMD基因疗法Elevidys 用于治疗4至5岁患有杜氏肌营养不良症的儿科患者,定价为320万美元/剂,这是全球i首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法。
参考资料:公开资料
2022 年 10 月 6 日,Nature Biotechnology (IF=68)以「数据不准确」为由,撤回了「Zolgensma」的一篇临床前研究。 此药是诺华(Novartis)旗下的 AAV 基因治疗药物,用于治疗 2 岁以下儿童的脊髓性肌萎缩症(SMA)。Zolgensma 每剂价格为 210 万美元(约合人民币 1400 万元),一次性静脉给药即可,曾因费用过高而在业界引发争议。 图片来源:Nature Biotechnology 脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病,90% 患 SMA 的婴儿难以活过 2 岁。 浙江大学附属儿童医院神经内科主任医师毛姗姗介绍:「从临床治疗学角度来看,自 2016 年起 SMA 的疾病修正治疗(disease modifying therapy,DMT)药物已陆续上市。全球首个治疗 SMA 的 DMT 药物为诺西那生(nusinersen),2019 年 5 月,首个基因替代治疗药物 Zolgensma 也在国外上市。2021 年 6 月,小分子药物利司扑兰口服溶液用散在中国上市,同时,国内还在开展针对晚发型 SMA 的基因治疗国际多中心临床试验,尽管国外已经批准两岁以内 SMA 患儿使用基因治疗,但对于两岁以上患儿来说,其疗效是否明确仍有待探索。 目前国内上市的只有诺西那生钠注射液和利司扑兰口服溶液用散两种药物,而基因治疗在国外又已经用于临床实践,诸多 SMA 家长还是对此抱有很大期待。」 此次论文撤稿会对这款备受期待的药物,带来怎样的影响呢? 有何影响? 早在 2019 年,FDA 曾公布该药物的一起早期动物实验数据存在篡改问题。FDA 指出,数据问题虽系主动通报,但 AveXis Inc.公司(2018 年被诺华收购)早在药品上市前就已知情,却直至产品获批后才通知 FDA。 该事件一度引发各界热烈讨论。然而 2020 年 3 月,美国 FDA 表示这些数据不会影响 Zolgensma 的安全性或有效性,故而关闭了对此案的调查。 图片来源:RAPS 而 Nature Biotechnology 此次撤回的文章为 2010 年发布的 Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN。 2021 年,该文章的作者提醒期刊注意文中图 1e 处存在不准确之处:该图为一条 Kaplan-Meier 曲线,代表接受 scAAV9-SMN 基因治疗或对照 scAAV9-GFP 载体的脊髓性肌萎缩症小鼠的存活率。 2022 年,文章作者提供了该图的源数据文件,证实其报告的小鼠寿命、将动物纳入或排除出具体分析的流程存在多处出入。尤其值得注意的是,原文章中报告 6 只接受基因治疗的小鼠存活了 250 多天,但实际仅有 1 只。 因此,杂志编辑与审稿人员判断该文章的数据已经不再充分可信,决定撤稿。 结合实际研究内容与期刊态度,毛姗姗医生认为,该稿件撤回对临床的影响可能相对有限:「从这篇稿件撤销事件来看,文章内容主要涉及为临床前研究,而事实上,因为基因治疗的后续临床数据比较可观,即使该临床前数据问题作者一年前已提醒期刊注意,目前看来的结果也仅为撤稿,未给予诺华公司及其产品更严重的处罚。 事实上,诺华公司在国内已开始针对晚发型 SMA 患儿开展基因治疗临床试验,发生这样的撤稿事件,SMA 患者群体势必将产生一定顾虑。但对于医生来说,更重要的是与患者进行详尽沟通,如实告知。大部分家长还是愿意『搏一下』,因为他们可能更多关注临床试验的数据。」回到该药物本身,国外已有较多临床数据披露。据美国临床试验注册库,2014 年诺华开始了一项评估静脉注射 AVXS-101(商品名:Zolgensma)治疗 1 型脊髓性肌萎缩症 (SMN1)安全性和有效性的试验。结果显示,为 6 个月之前出现临床症状患儿使用 Zolgensma,输注后 1 月 使用费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试 CHOP INTEND 评估患儿运动功能,患儿有显著改善。图片来源:NovartisJAMA Neurology 2021 年发表了一篇题为 Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy 的文章。在这项研究中,13 名 SMA 1 型患儿接受了单次低剂量或常用剂量的 onasemnogene abeparvovec(商品名:Zolgensma)治疗,观察了给药后 6.2 年。研究结果指出,对于接受常用剂量治疗的患者,onasemnogene abeparvovec 能够提供持续、持久的疗效,所有患者均存活,并且无需永久通气。8 名患者(62%)报告了严重不良事件,但未报告任何特别关注不良事件,暂未发现肝酶升高、血液系统疾病、新发恶性肿瘤或自身免疫性疾病等情况。而鉴于其急性严重肝损伤、急性肝功能衰竭和转氨酶升高的风险,美国 FDA 也在其说明书上增添了一处黑框警告。 图片来源:美国 FDA资深制药行业从业者柯楠(化名)认为:「从撤稿声明看,受影响的主要是试验模型动物的疗效数据,并未推翻 Zolgensma 的作用机制。药物研发工作中,由作用机制向实际临床获益的转化,更多取决于临床试验和应用的结果。Zolgensma 目前积累的临床数据(超过 2000 例患者接受治疗),已经证实了其疗效。因此这一撤稿,不会对该药物产生巨大影响。而监管机构对动物试验数据主要关注安全性,疗效数据瑕疵也不太可能引起严重后果。」 药物:服务患者 就在今年 1 月,Zolgensma(OAV101 注射液)获得了中国的临床试验默示许可。此前在 2021 年 10 月 21 日,该药在中国提交的临床试验申请得到受理 。 所谓「临床试验默示许可」,意为申请人提交临床试验申请后,60 日内未收到否定或质疑意见,自动获得的批准。这种「到期默认制」自 2018 年 7 月 27 日国家药监局发布关于调整药物临床试验审评审批程序的公告后开始。 这也意味着该药物距离应用又更近一步。 回到患者角度,毛姗姗医生认为,疾病的长久折磨使他们不会轻易放弃希望:「基因治疗目前尚未在国内上市,但国内也有一些本土企业开始研发基因治疗药物,部分已进入 I 期临床试验。 对于患儿来说,智力完全正常、但肢体越来越无力、生活质量逐渐下降的艰难超乎常人想象。因此如果有治疗药物,不管是基因治疗,还是诺西那生或者利司扑兰,只要是疾病修正治疗的药物,对他们来说都是『新生』的希望。」点击卡片进入 Insight 小程序药品申报、临床、上市、一致性评价…随时随地查!👇👇👇免责声明:本文仅作消息分享,并不构成投资建议,也不代表 Insight 数据库的立场,文章观点仅供分享行业见解,请广大投资者谨慎。策划:Leu. |编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库
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