Hanheng Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd.

判断一项创新疗法是否具有潜力，能否被MNC企业所青睐正是关键因素之一。  纵观近年来的创新药热点集中领域，从“某某替尼”到PD-1、ADC、GLP-1、PRC、ASO、mRNA等，无一不是由MNC扎堆布局所带动起来的新药领域。  那么理论上讲，对于绝大多数非头部药企而言，由MNC集中关注的领域，是否可以反推出未来有望脱颖而出的趋势性疗法，帮助企业抢占先机？  2024年8月28日，拜耳宣布与NextRNA Therapeutics达成一项总额5.47亿美元的合作和许可协议，双方将共同开发两项靶向长链非编码RNA（IncRNA）的潜在first-in-class小分子疗法，进一步增强拜耳的精准肿瘤学研发管线。  2024年9月4日，礼来宣布与生物技术公司HAYA Therapeutics达成合作，投入高达10亿美元的资金开发长链非编码RNA（IncRNA）平台，为非编码DNA中的肥胖症寻找新的治疗方法。  短短一月间，拜耳与礼来两家重量级MNC接连下注IncRNA，其背后有何深意？又对国内企业有何启示？  IncRNA药物时代来临  对于RNA药物领域而言，看似药物市场趋势明朗，但专利限制和差异化竞争等问题依旧制约着相关企业的研发布局。行业迫切需要一系列新型核酸分子实体和创新递送技术，来推动整个行业的快速发展。IncRNA就是领域内最被寄予厚望的创新疗法。  2000年之初，IncRNA开始崭露头角；2005年，Inagaki等在模式物种中首次报道大量mRNA-like的长链非编码RNA以组织和细胞特异性的方式进行表达；2008年，Mercer等利用原位杂交技术，在小鼠脑组织中鉴定了大量长链非编码RNA的表达，并证实了这些长链非编码 RNA 的表达水平与特定的神经解剖学位置、细胞类型及亚细胞位置相关。  至此，IncRNA开始在学术界获得普遍认可，大量相关的研究自此开始。  2010年之后，在学术界对IncRNA的研究热度持续升温之下，相关基础研究水平突飞猛进，并逐渐开始由学术界开始向产业界转变，部分创新结果开始寻求落地。 数据来源：公开数据估算  但同时，由于lncRNA的研究历程较短，现阶段的主要研究尚处于早期阶段，并且由于其功能的复杂性以及形式的多样性，近年来成为研究者扎堆发表文章的集中地，从2011年至2021年，相关领域的文章发表数量呈指数上涨。 至此，IncRNA才开始频繁进入各个企业的视野中，领域内的交流、合作也正式开始兴起。 IncRNA疗法优势与难点  长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA）是一种长度大于 200 个核苷酸的非编码RNA。其与核苷酸数量≤200个的小非编码RNA共同组成非编码RNA（ncRNA）。  lncRNA广泛参与各种生理调控过程，是基因表达调控过程中的关键调控因子，也是决定物种差异和疾病发展的关键分子。因此，理论上IncRNA的研究为临床治疗疾病提供新的靶点和治疗方案。  优势方面，由于其可以轻松与同源DNA序列、同源RNA序列以及蛋白质结合结合，与其他疗法相比主要有以下几大优势：  靶向种类上，兼具了小分子药物、蛋白药物和基因药物的优点，可靶向DNA、RNA与蛋白质等所有分子。 靶标位置上，由于胞外、胞膜还是胞内分子都可以成为lncRNA药物的潜在靶标，因此lncRNA不受靶标位置限制。 特异性方面，lncRNA在正常组织与非正常组织之间的差异最为显著，比如肿瘤组织与正常组织之间的lncRNA表达差异可以达到数十倍甚至更高，远超过蛋白质。 分子量级方面，lncRNA的大小介于mRNA和小核酸之间，可进行修饰，具有低免疫原性和良好稳定性，同时对靶序列的保守性要求相对较低。  lncRNA药物优势总结 图片来源： 明新汇  而劣势方面，IncRNA由于其本身体量极大，其筛选和鉴定困难度极大，是该领域科研方面最大的卡点，与mRNA等技术相比，也同样存在较为明显的劣势：  表达量低：lncRNA的表达水平通常较低，这使得它们在测序结果中容易淹没在背景噪音中，特别是在使用非特异性的测序技术时。低表达水平使得lncRNA难以被检测到和注释。  序列与功能关系复杂：与蛋白质编码基因不同，lncRNA的功能并不总是可以从它们的序列中直接推断出来，这使得对lncRNA的功能理解变得更加复杂。  亚细胞定位多样：lncRNA可以在细胞核内外表达，具有不同的分子功能。例如，细胞核内的lncRNA可能调控转录，而细胞质内的lncRNA可能与转录后功能相关。这种多样的亚细胞定位增加了对其功能预测的难度。  缺乏明确的功能元件：lncRNA可能包含功能元件（如蛋白结合位点、miRNA结合位点、DNA结合位点），但这些功能元件的可用性和稳定性因lncRNA的低表达和快速进化而受到影响。 但无论如何，就该领域目前所展现出的研究趋势，lncRNA已然成为继mRNA与小核酸药物之后，新兴的第三类核酸类药物，而随着越来越多关于其与人类多种疾病的研究进展，至少其在并在肿瘤、免疫疾病与代谢疾病领域的研究已初具成果，未来有望辐射至更广阔领域。 IncRNA的应用多面开花 据相关研究发现，IncRNA的表达或功能异常与人类疾病的发生密切相关，其中就包括癌症、退行性神经疾病在内的多种严重危害人类健康的重大疾病，具体表现为长链非编码 RNA在序列和空间结构上的异常、表达水平的异常、与结合蛋白相互作用的异常等。 1. IncRNA与肿瘤  作为人类健康的头号杀手，同时也是疾病中支付意愿最高的类型，肿瘤在IncRNA的研究中得到充分地重视，越来越多关于IncRNA在肿瘤中的作用机制被逐步解析，与肿瘤治疗的关系研究也愈发深入。  参与肿瘤的发生、发展：近年来研究发现 lncRNA在肿瘤的发生与发展中，可以发挥介导作用。例如，癌基因RAS和MYC分别可以通过lncRNA Orilnc1和DANCR参与肿瘤的发生与发展。  参与肿瘤的侵袭、转移：多种lncRNA被证实可以调节肿瘤细胞的侵袭和转移，例如在非小细胞肺癌中，lncRNA XIST 可以通过调控miR-367/141-ZEB2来促进TGF-beta诱导的EMT。  作为生物标志物：lncRNA以外泌体的形式分泌到细胞外，体液中的lncRNA 具有作为生物标志物的潜能，指示肿瘤的进展与恶性程度，同时可以提供治疗靶点，从而指导个性化治疗。  解决化疗耐药：lncRNA的差异表达是导致患者相同治疗方式的临床疗效差异的主要因素之一，未来有望通过lncRNA来控制疗效的一致性。  从现阶段的研究数据上来看，IncRNA与肿瘤的主要研究方向集中在前列腺癌、肺癌、结直肠癌、肝细胞癌等相对高发且机制研究较清晰的领域，但距离大规模的创新药产业落地，或许还为时尚早。  LncRNA及其在癌症中的作用 （图源：Nat Rev Cancer）  2. IncRNA与免疫炎症 除了肿瘤领域的研究较为靠前，IncRNA在类风湿关节炎的免疫性疾病方面的研究也推进迅速。  近年来，关于IncRNA在RA的发病机制中起到的关键作用被发现，IncRNA也因此具备了作为RA的临床诊断依据或治疗的新靶点的潜力，比如麻省大学医学院Katherine A. Fitzgerald领导的研究小组证实，一种长链非编码RNA lincRNA-EPS发挥转录刹车作用限制了炎症。这对风湿性关节炎等免疫性疾病的研究提供了重要参考。  而关于IncRNA与风湿性关节炎之间的主要机制，则主要有以下几点：  IncRNA可以调节FLS增殖、迁移和侵袭：成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocyte,FLS）是RA患者滑膜细胞的主要细胞群，它们在慢性炎症环境中被激活，具有与肿瘤细胞相似的某些特征，而CAIF可以通过促进miR-20a的成熟来抑制RA中FLS 的凋亡。  IncRNA影响促炎性细胞因子的分泌和表达：CASC2作为近年来在不同类型癌症中发现的致癌InCRNA，其在RA患者的血浆中表达下调，这表明该IncRNA可能参与RA发病过程。 IncRNA可调节RA软骨增殖凋亡：研究发现，GAS5过表达抑制软骨细胞的增殖，减少Bcl-2蛋白表达，增加Bax蛋白表达。  很明显，IncRNA崭露头角的趋势正在逐渐明朗，而经历了近十年的基础研究实力的积累，自2021年开始，许多专注于IncRNA领域的企业也迎来了重大发展，不仅相关企业纷纷获得了融资，海内外相关领域的市场格局也正在逐步建立。 3. IncRNA与代谢 尽管绝大多数关于lncRNA的研究集中于肿瘤、免疫炎症等领域，但研究过程中越来越多的证据表明lncRNA与肥胖之间存在密切联系，使得如Haya等技术平台在肥胖治疗领域同样展现出巨大潜力。  肥胖是一种多因素疾病，是当今流行病的一部分，也会增加其他代谢疾病的风险。  长链非编码RNAs（lncRNAs）提供了一层调节机制来维持代谢稳态。尽管lncRNAs是哺乳动物基因组的重要组成部分，但针对其代谢意义的研究，包括肥胖，才刚刚开始得到解决。  2024年5月5日Adv Sci发表的关于《长链非编码RNA Obr通过表观遗传调节促进脂质代谢》的文章中显示，其研究鉴定出一种发育调节的lncRNA，称为Obr，其在代谢相关组织（如骨骼肌、肝脏和胰腺）中的表达在饮食诱导的肥胖中发生改变。Obr与cAMP反应元件结合蛋白（Creb）结合，并激活参与脂质代谢的不同转录因子。它与Creb组蛋白乙酰转移酶复合物（包括cAMP反应元件结合蛋白（CBP）和p300）的结合，正向调节参与脂质代谢的基因的转录。  未来，改变患者肥胖的创新疗法或许将向着基因层面演变，依靠靶向瘦素相关通路能够控制肥胖也或将成为可能。 IncRNA的市场格局初成  与小核酸领域的全球市场格局类似，IncRNA的市场格局也大致可以分为三种类别，即NextRNA之类的头部biotech、礼来之类的MNC企业以及凌泰氪之类技术追赶者。 海外，布局IncRNA的公司有NextRNA Therapeutics、Transine Therapeutics、Laronde、Haya therapeutics、Amaroq Therapeutics、Cardior Pharmaceuticals、ROME Therapeutics 等。  国内，专注于IncRNA药物研发的企业有凌泰氪，布局lncRNA相关服务的企业有锐博生物、汉恒生物、和元生物、诺禾致源等。  1.NextRNA Therapeutics  NextRNA Therapeutics 是一家释放非编码RNA潜力以开发个性疗法的生物技术公司，成立于2021年1月，起源于Dana-Farber癌症研究所的一个研究项目，由哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Carl Novina 博士、麻省理工学院 Robert Langer 博士、哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所 Kenneth Anderson 博士等人创立。  值得一提的是，Robert Langer博士是麻省理工学院（MIT）享有最高荣誉的教授之一，参与创建的40多家生物技术公司都在生物领域里享负盛名，其中就包括成功研发出首个mRNA疫苗的Moderna公司，由此不难想象他创立的非编码RNA疗法公司将会引起生物医疗导向治疗的新革命。  2.HAYA Therapeutics  HAYA Therapeutics最核心的资产在于其专利药物发现引擎DiscoverHAYA，该引擎能够为包括肺、肾、肝脏和实体瘤微环境在内的诸多组织提供先导化合物、长链非编码 RNA（lncRNA）靶向抗纤维化候选药物。并且还建立了全球最大的lncRNA数据库，旨在探索与疾病、组织和细胞特异性以及物种保守性相关的lncRNA。  目前其主要候选药物包括改良型反义寡核苷酸（ASO）HTX-001以及靶向心肌成纤维细胞富含的纤维化驱动因子 lncRNA Wisper。  目前，由于现阶段纤维化疾病的治疗方案稀缺，传统靶向治疗会导致严重、通常难以忍受的不良反应，HAYA掌握 lncRNA 在调节纤维化细胞状态中的作用，据此开发出的器官和组织特异性疗法，能够在产生药效学相关效应的同时降低脱靶毒性风险，无论是有效性、安全性，还是可及性都显著提高，临床竞争优势明显，未来可期。  3.凌泰氪  作为国内少数专注于lncRNA创新疗法的企业，凌泰氪生物的主要研发思路是“将lncRNA作为核酸药物的功能元件”，不同于“将lncRNA作为疾病的治疗靶点”的研发思路，一定程度上避开了其原有本质上的诸多不确定性。  目前，其已成功建立了两大自主研发的核心技术平台，一者是以lncRNA介导的靶向嵌合体技术，包括lncRNA稳定模块、靶向递送模块和功能模块，相比于以往立足于靶点开发新药，模块化技术的优势在于能开发一系列管线，从而缩短新药开发周期、降低开发成本；二者是UNAST技术平台，能够在未经修饰的情况下提高核酸药物的体外稳定性及体内稳定性，还实现了体内长时间缓释的效果，且拥有全新的序列专利，能有效降低用药剂量和给药次数。 图片来源：凌泰氪生物官网  临床管线方面，凌泰氪生物已有包括LT-002等在内的多款lncRNA创新疗法，适应症涉及心血管疾病、中枢神经系统疾病、肿瘤等多个领域，其中LT-002作为凌泰氪首发的一款治疗肿瘤的全新作用机制的创新药，目前正处于临床前与临床申请阶段。 小结 作为继mRNA与小核酸药物之后，新兴的第三类核酸类药物，lncRNA的发展历程相较前两者而言，时间明显不足。 但是，近年来受益于全球学术界对其基础研究的兴趣程度大幅增长，越来越多lncRNA与人类疾病的关系得以被证实，肿瘤、自免、代谢等领域成为lncRNA创新疗法的集中地。2020年之后，已有不少学术前沿的研究者正尝试将其由学术界向产业界进行拓展，NextRNA、HAYA为首的一系列创新biotech企业因此诞生，礼来、拜耳等MNC企业的目光也成功被聚焦于此。 至此，创新药IP成功的基本要素已开始具备，一方面学术界与头部企业对产品成药性探索正在持续，另一方面资本对于该领域的目光也越来越多，更重要的是成药性机制逐渐完善之后，MNC已经开始开展相关领域的布局，三方共同助力之下，lncRNA疗法未来有望媲美小核酸药物、mRNA药物，也犹未可知。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线 8月28日，拜耳和生物技术公司NextRNA Therapeutics宣布，双方已达成合作和许可协议，将共同开发两款靶向长链非编码RNA（lncRNA）的小分子疗法，进一步增强拜耳的精准肿瘤学研发管线。 NextRNA Therapeutics是一家专注于开发变革性药物以解决lncRNA驱动疾病的生物技术公司。根据协议条款，拜耳和NextRNA将合作共同推进两个针对高度未满足需求适应症的肿瘤项目。第一个项目是针对lncRNA的小分子项目，目前正处于NextRNA的早期临床前开发阶段。第二个项目，NextRNA将提名其平台已经确定的lncRNA靶标，拜耳将有权选择一个靶标进行联合开发。 同时拜耳将为这两个项目付出高达5.47亿美元的资金，包括前期和近期里程碑付款、研究资金、开发和商业里程碑付款，以及净销售额的分层版税。 仅仅两个小分子疗法，拜耳就将为其支付5.47 亿美元，那么lncRNA有何优势？目前研发格局如何？ 生物技术新秀NextRNA，深受资本青睐 NextRNA成立于2021年，基于Dana-Farber癌症研究所Carl Novina博士的开创性工作，公司的主攻方向定位为开发能够选择性调节lncRNA与蛋白质之间相互作用的小分子。 在病理状态下，失调的lncRNA会募集RNA结合蛋白（RBP）来驱动疾病的病理过程。NextRNA主要通过用小分子破坏lncRNA和RBP之间的相互作用来抑制疾病相关lncRNA的功能。 NextRNA的竞争优势在于其独特的NextMap计算引擎，公司将其与深厚的lncRNA生物学专业知识以及多种生物化学、生物物理学和化学功能相结合，共同构筑了强大的研发平台。 2022年3月，NextRNA分别获得930万美元的种子轮融资及4680万美元的A轮融资，由CobroVentures和Lightchain Capital领投，CircleAlternative Investments、Evans Capital、Jefferies、Rivas Capital和Willett Advisors等跟投，NextRNA深受众多国外资本的青睐。同时这些收益将用于增强NextRNA的靶点及药物发现引擎，扩大管线，以及推进先导项目。 此次拜耳与NextRNA合作，不仅巩固了NextRNA在lncRNA靶标领域的领导地位，也彰显了其作为开发跨疾病领域变革性小分子药物的理想伙伴价值。 国内外药企瞄准lncRNA蓝海赛道 在生命体内，非编码RNA（ncRNA）是一类不参与编码蛋白质的RNA。主要分为两大类别，分别是短链的microRNA（miRNA）和长链的lncRNA。多项研究已表明，ncRNA虽不能产生蛋白，但与多种复杂的生物学过程有关，例如免疫细胞的发育和功能、免疫紊乱、神经发育和神经系统疾病。因此，lncRNA等ncRNA及其相互作用蛋白代表了一类广泛的尚未开发的新型治疗靶点。 近几年，除了NextRNA 之外，有多家初创公司致力于lncRNA靶向疗法的开发。 Laronde Laronde是最早布局lncRNA疗法的公司之一。公司建立了基于环状RNA（circRNA）的技术平台，circRNA作为lncRNA的一种类型，稳定性提升。Laronde拟利用circRNA的稳定性特征，实现在体内更长时间表达多肽、酶、抗体等治疗性蛋白质。2021年5月，Laronde获得了Flagship Pioneering的5000万美元投资。2021年8月，Laronde又完成4.4亿美元融资。 Transine Therapeutics Transine公司由功能基因组学和lncRNA先驱Piero Carninci教授与Stefano Gustincich教授创立。公司独有的SINEUP平台是针对IncRNA的一种技术，可特异性增强靶标mRNA的翻译水平。SINEUP包含一个mRNA结合域与一个功能域。其中，结合域识别靶标mRNA，是SINEUP平台特异性的关键；功能域可以直接招募核糖体，结构中插入的反向SINEB2重复序列可增强蛋白表达，这也是这项技术命名的由来。 2021年6月，Transine完成了910万英镑种子轮融资。20225月，Transine 又完成460万英镑的额外种子轮融资。 HAYA Therapeutics HAYA Therapeutics将lncRNA作为药物靶点，通过其专有的技术平台，从暗基因组中鉴定出具有组织和细胞特异性的lncRNA，并开发针对这些lncRNA的RNA靶向治疗方法以抑制其表达，如修饰的反义寡核苷酸（ASO），从而防止和逆转纤维化，为心脏纤维化等疾病提供更佳的解决方案。HAYA Therapeutics还建立了全球最大的lncRNA数据库，旨在探索与疾病、组织和细胞特异性以及物种保守性相关的lncRNA。2022年9月，公司完成了4000万美元的A轮融资。 Cardior Pharmaceuticals Cardior主要为心脏疾病患者开发基于ncRNA的疗法，与NextRNA开发小分子不同，Cardior的领先项目CDR132L是一种靶向micro-RNA-132的基于寡核苷酸的ncRNA抑制剂，能够同时作用于多个关键疾病信号通路，触发针对心脏疾病关键特征的协同治疗效果。Cardior已完成7600万美元B轮融资。 在国内，凌泰氪生物在lncRNA药物研发方面处于第一梯队。凌泰氪生物成立于2021年，公司专注于以lncRNA 为基础的创新型核酸药物研究开发。目前，凌泰氪生物已经构建了具有完全知识产权的核酸药物稳定平台和肝外靶向递送平台。 除凌泰氪生物外，国内还有汉恒生物、诺禾致源、和元生物等药企在lncRNA赛道布局。 事实上，lncRNA是人体内数量最多的一类调控性RNA分子。人基因组72% 以上的区域转录为lncRNA，在数量上远超蛋白，这也就意味着更多潜在的药物靶点。而且lncRNA能够调控表观遗传、染色质修饰、转录激活等生命过程，可在细胞外、细胞膜、细胞内起作用。因此，通过靶向lncRNA进行疾病治疗是一种十分有前景的方法。目前国内外企业均处于起步阶段，期待相关药企在lncRNA领域早日"开花"。 主要参考资料：        1、Bayer and NextRNA Therapeutics enter strategic collaboration to develop small molecules targeting long non-coding RNAs (lncRNAs) in Oncology. 2、https://www.transinetx.com/news/transine-therapeutics-closes-seed-funding-of-9-1-million/. 3、https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-unveils-laronde-to-advance-endless-rna---a-new-class-of-programmable-medicines-capable-of-expressing-therapeutic-proteins-inside-the-body-301287088.html. END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~