Genoimmune Therapeutics

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769前言基因治疗的概念是在20世纪70年代初提出来的，最初的概念是引入一个正常的基因来取代一个突变基因，虽然现在有更多的替代方法，如基因编辑和碱基编辑，但它仍然是我们高度依赖的主要策略之一。2012年欧洲批准Glybera，这是西方国家首个基因治疗产品，也是全球首个针对基因疾病的基因治疗。尽管Glylbera在商业上并不成功，但它打开了基因治疗的大门。在随后的几年里，一些基因治疗产品陆续涌入市场，Strimvelis于2016年在欧洲获得批准，CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta）和Luxturna分别于2017年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。中国很早就接受了基因治疗，中国的第一个基因治疗临床试验可以追溯到1991年，距离1990年美国国立卫生研究院（NIH）首次进行基因治疗仅一年。此外，中国在2003年批准了世界上第一个基因治疗产品Gendicine，Gendicine是一种具有p53的溶瘤腺病毒，用于治疗晚期头颈癌。第一个CRISPR临床试验也在中国进行。中国的基因治疗既有国际共同点，又有自己的特点。中国的基因治疗现状血友病中国血友病患病率为每10万人3.6人，男性患病率为5.5/10万，低于普遍报告的全球流行率——每10万人10人。然而，考虑到我国人口众多，这是影响众多家庭的最具影响的遗传病之一。1991年，在中国进行了血友病B（HB）基因治疗的临床试验，这是继美国ADA-SCID试验后仅一年的世界上第二次人类基因治疗试验，也是第一次人类血友病基因治疗试验。血友病A（HA）和HB是严重的X连锁出血性疾病，主要影响男性。HA和HB分别由血液中因子VIII（FVIII）或因子IX（FIX）的缺陷或减少引起。血友病基因治疗在二十一世纪取得了迅速的进展。然而，在我国，从1991年开始，到现在还没有进一步的血友病临床试验。目前，clinialtrials.gov上登记有两项临床试验，一项由天津市血液病医院研究所发起，采用单剂量静脉注射BBM-H901的AAV载体进行HB基因治疗（NCT04135300），目前正在招募3名参与者。另一项深圳市遗传免疫医学院发起，慢病毒FVIII基因修饰HSPC移植HA试验（NCT03217032），但临床试验至今仍处于未招募状态。目前，重点仍集中在基础研究工作。β地中海贫血引起血红蛋白β-珠蛋白链表达减少或消除的突变可导致β-地中海贫血。目前，已经鉴定出200多种影响人类β-珠蛋白基因的突变。在中国，由β-珠蛋白基因内含子2的654位核苷酸C到T替换引起的β654地中海贫血是最常见的形式，约占β-地中海贫血病例总数的五分之一。β地中海贫血在中国南部包括广西、广东和海南省最为流行。特别是在广西，有20-31.5%的人口是地中海贫血基因携带者。从美国和欧洲的临床试验来看，β-地中海贫血的基因治疗在安全性和有效性方面取得了巨大成功。然而，β地中海贫血基因治疗在我国尚处于起步阶段。关于β-地中海贫血基因治疗的疗效，还没有公开的临床数据，甚至临床前研究的数量也非常有限。体细胞基因编辑的临床试验体细胞基因编辑通过治疗遗传病、传染病和获得性疾病，在体内显示了它的潜力。基因编辑的临床试验从ZFN开始，ZFN首次应用于“柏林病人”的HIV体外基因治疗。ZFN的试验现已扩展到血友病、法布里病、MPS II和珠蛋白营养不良。2019年，美国FDA批准了基因编辑临床试验（NCT03872479），使用EDIT-101对遗传性严重视网膜营养不良Leber先天性黑矇10型（LCA10）进行体内治疗，EDIT-101是第一个体内CRISPR试验。在中国，迄今为止所有的基因编辑试验都是基于CRISPR导向的体外策略。来自四川大学的LU等人首次在临床试验中使用CRISPR敲除自体T细胞上的PD-1，目的是治愈非小细胞肺癌（NCT02793856）。根据最近公布的数据，12名患者接受自体PD-1编辑的T细胞输注，植入PD-1阴性T细胞似乎是安全的。杭州市肿瘤医院开展的另一项试验采用了相同的策略，治疗晚期食管癌患者（NCT03081715）。然而，本试验的临床结果尚未发表，因此很难评价其安全性和有效性。最近，Xu等人报道使用CRISPR敲除HSPC中的CCR5受体基因，并将其移植到同时患有HIV和急性淋巴细胞白血病的患者身上。尽管没有证据表明对HIV有治疗作用，但该研究首次在人类证据中表明CRISPR至少在19个月的随访期间是安全的，这可能会鼓励使用CRISPR编辑的HSPC进行其他体外基因治疗，如β-地中海贫血和镰状细胞疾病。人类胚胎的基因编辑2015年，Huang等人报道了人类胚胎中第一个CRISPR基因编辑。为了减少伦理压力，他们使用了三原核（3PN）合子，这种合子有一个卵母细胞核和两个精子核，与植入后的自然流产有关。他们发现CRISPR能高效切割人类胚胎中的内源性β-珠蛋白基因（HBB）。重要的是，这项研究还表明，人类胚胎中的基因编辑远未成熟，已编辑胚胎的高脱靶率和嵌合体率也很高。然而，2018年，南方科技大学的副教授贺建奎用CRISPR对人类胚胎进行基因编辑，目的是制造基因编辑的婴儿。这是在科学和道德层面上都非常严重的不当行为。他的行为引起了国际社会的激烈批评，并受到政府、中国科学界和民众的强烈谴责，改变生殖细胞将不可逆转地改变人类基因库，违反了现行国际规范和中国现行法规。最后，他在2019年12月因此被判刑3年。显然，有必要建立一个更广泛的国际框架来管理人类基因组编辑。溶瘤病毒2003年，我国批准了世界上第一个基因治疗产品Gendicine。两年后的2005年，上海三威生物科技公司开发的另一种溶瘤病毒Oncorine（rAd5-H101）被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗晚期鼻咽癌。然而，根据clinicaltrial.org上的公开信息，从那时起，溶瘤病毒在中国的临床试验就中断了。直到2019年，三个临床试验才开始积极招募。其中，有两项是I期研究，旨在评估表达GM-CSF的减毒HSV-2作为单一药物或与PD-1抗体联合使用的安全性和有效性（NCT03866525和NCT04386967）。OV在中国停止的临床试验反映出，自Gendicine以来，OV的疗效一直没有得到根本改善，直到最近。中国基因治疗企业概况朗信生物朗信生物科技有限公司（Innostellar Biotherapeutics Co.,Ltd）是一家致力于基因治疗创新药研发制造及商业化的全球化企业。公司目前关注在遗传性疾病的基因治疗领域（眼科、罕见病、单基因遗传疾病），已有多个管线产品研发及工业化技术开发基础。信念医药信念医药创立于2016年9月，是一家集基因治疗药物研发、生产和临床应用为一体的高科技企业。BBM-H901注射液是信念医药开发的一款AAV基因治疗药物，旨在通过静脉给药将人凝血因子IX（Factor IX，FIX）基因导入血友病B患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平，以期达到“一次给药、长期有效”的治疗及预防出血效果。BBM-H901注射液药物的设计采用了肝靶向性血清型和高效基因表达盒，目前已进入临床阶段。中因科技北京中因科技是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断、生育预防和基因治疗药物研发的国家高新技术企业，也是国内率先进行眼科基因治疗药物研发的企业。2021年8月13日，美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予其在研原创新药“重组人CYP4V2基因腺相关病毒注射液”（ZVS101e注射液）孤儿药资格认定，用于治疗结晶样视网膜色素变性(BCD)。芳拓生物方拓公司由泓元资本与奥博资本共同发起设立，公司致力于建立具有拓展性的、规模化基因治疗药物研发平台，研发和生产高质量的、患者可负担的rAAV载体基因治疗产品，满足全球患者一针治愈的临床治疗需求。公司产品线覆盖眼科、血液、遗传代谢性疾病、神经肌肉等多个疾病领域。纽福斯2021年7月，眼科疾病的基因治疗公司纽福斯宣布，中国首个临床阶段的眼科体内腺相关病毒(AAV)基因治疗药物NR082（NFS-01）用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）第一阶段临床试验在中国完成首例患者入组及给药。NR082是国内首个获得临床试验许可的眼科体内AAV基因治疗药物，并已于2020年9月获得美国FDA孤儿药认定，为该产品加速国际化开发奠定了基础。辉大基因辉大基因成立于在2018年，致力于通过创新的CRISPR基因编辑技术研发单基因罕见疾病和威胁人类健康的慢性病的基因替代和基因编辑等基因治疗药物。2021年5月，辉大基因完成4亿元B轮融资。目前辉大基因拥有三大研发平台：基因编辑平台、递送载体平台、动物模型平台。博雅辑因博雅辑因是一家以基因组编辑技术为基础，针对多种疾病加速药物研究并开发创新疗法的生物医药企业，在2020年10月顺利完成4.5亿元人民币的B轮融资。2021年4月21日，博雅辑因宣布顺利完成4亿元人民币的B+轮融资。本轮融资资金将被用于继续推进公司以基因编辑技术为基础的产品管线的临床转化，并推动公司的产业化发展。中吉智药中吉智药是一家集基因治疗创新药物的研发、生产、销售为一体的生物制药企业，在基因表达调控和基因治疗领域拥有超过20年的深厚底蕴，已布局多个罕见遗传病基因治疗项目。2021年10月，公司已经完成Pre-A轮数千万元人民币融资，投资方为其瑞佑康。融资款项用于推动并完成RDEB基因治疗IIT研究，以及β-地中海贫血基因治疗的IIT研究。鼎新基因上海鼎新基因科技有限公司由生物制药领域资深管理团队和科学家团队联合创立，创始团队均有15+年生物医药及基因治疗相关研究经验。作为一家以基因治疗药物研发为核心的生物医药创新研发企业，致力于打造国际一流的基因治疗研发平台，并不断开发First-in-class及Best-in-class基因治疗药物。嘉因生物杭州嘉因生物科技有限公司（简称“嘉因生物”）成立于2019年7月，位于杭州省级医药港小镇，是一家致力于面向全球市场提供安全有效基因疗法的创新药企。其不仅在研发管线、技术平台等方面具有差异化的竞争优势，在病毒生产工艺及大规模量产方面更是具备国际领先的水平。九天生物九天生物医药（上海）有限公司（Geneception）成立于2019年，聚焦世界前沿的基因和细胞治疗领域，立足中国，放眼全球。针对罕见病及癌症治疗领域，推动新药研发与上市，满足病患需求。据悉，九天生物A轮总融资金额1.5亿美元。诺洁贝生物诺洁贝生物成立于2020年3月，由基因治疗领域资深的科学家、企业家联合创立，致力成为具有国际影响力的全球领先的基因治疗公司。2021年4月，苏州诺洁贝生物技术有限公司已完成3000万美元A轮融资，此轮融资主要用于诺洁贝生物多款基因治疗管线的临床产品的准备和cGMP生产车间的建设。鼐济医药鼐济医药是一家集基因治疗药物研发、生产和临床应用为一体的高新技术企业，成立之初已完成近亿元融资，致力于通过国际前沿的基因治疗技术，为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发创新疗法。拥有一支具备丰富的基因治疗和细胞治疗研发经验的专业管理团队，团队在基因治疗技术、药物开发与生产、临床研究以及注册申报等各个重要环节均拥有丰富经验。珠海贝斯昂科贝斯生物于2021年4月正式成立。该公司由在生物医学领域具有20年临床医生、科研、创业、和风险投资经验的徐天宏博士发起创立，专注于研发新型基因编辑NK细胞治疗产品及基因治疗产品。贝斯生物近日完成近亿元天使轮融资，该轮融资资金将主要用于贝斯生物独特的基因编辑NK平台及基因治疗平台的升级、产品研发、专利池的构建以及相关团队建设。吉凯基因吉凯基因设立至今，一直利用RNAi等技术，开展药物靶标发现及其衍生业务。公司业务覆盖靶标筛选及验证、抗体药物及基因治疗/细胞治疗药物的临床前研究以及I期临床研究等药物开发流程中的源头创新阶段。目前公司通过自主创新研究已主要开发了15个进入IND研究阶段的新药研发项目，其中7个已许可或转让，公司仍在继续开发的项目中有1个进入IND申请阶段。至善唯新至善唯新成立于2018年，是一家专注rAAV基因药物研发与生产的基因治疗企业，治疗领域涵盖血液疾病、罕见病等。2021年2月，至善唯新宣布完成数亿元人民币A轮融资。北京合生基因2020 年 11 月 27 日，合生基因宣布其基于国内原创的合成生物技术开发的首款基因治疗产品 SynOV1.1 获得美国 FDA 临床试验许可，用于治疗包括中晚期肝癌在内的甲胎蛋白（AFP）阳性实体瘤。原基华毅原基华毅目前已开发多条基因治疗研发管线。该公司由首都医科大学校长，著名学者饶毅教授创立。旗下公司有华毅亮健等。邦耀生物公司科学家团队在基因编辑工具开发和基因治疗地中海贫血领域，已经持续取得一系列突破性进展，利用基因编辑技术重新开启胎儿期的γ珠蛋白的表达，代替有缺陷的β珠蛋白，期待成为治愈地贫患者的治疗方案之一。新芽基因新芽基因成立于2020年7月，由何春艳博士和常兴博士联合创立。2021年7月，苏州新芽基因生物技术有限公司宣布已完成数千万人民币Pre-A轮融资。目镜生物上海目镜生物医药科技有限公司是一家专注于基因工程化定向进化技术开发新型AAV外壳用于眼科疾病基因治疗技术和产品研发的创新公司。作为一家创新型生物医药企业，公司致力于为全球眼科疾病患者带来光明。目镜生物具有丰富的AMD及其他眼科疾病基因治疗产品临床前研发经验，目前已有一款AMD基因治疗的候选药物。丹瑞生物上海丹瑞生物医药科技有限公司是一家临床阶段的创新型生物医药公司，成立于2018年4月。丹瑞中国自成立之初便一直推动普列威（Provenge）在中国的上市，并致力于将丹瑞美国前沿的免疫细胞治疗技术转移到中国。丹瑞中国希望将自身经验服务于行业，打造中国细胞和基因治疗的产业化加速器。此外，药融云数据（www.pharnex cloud.com）显示，目前还有领诺医药、神拓生物、上海渤因生物、克睿基因、恒瑞医药、安龙生物、天泽云泰、和度生物、星明优健(UgeneX Therapeutics)、本导基因、锦篮基因、正序生物、康璟生物（AccuGen）、ASCTx、人福医药、北海康成、北京诺思兰德生物、瑞风生物、NeuExcell Therapeutics、劲威生物、华大吉诺因、信立泰、康霖生物、华药康明、荷塘生华、继景生物、吉脉基因等企业致力于基因治疗相关新药开发。中国基因治疗的监管中国科学家早在上世纪80年代末90年代初就开展了基因治疗的基础研究和临床试验。基因治疗监管政策最早于1993年出台，到目前为止，监管政策的演变大致可以分为三个阶段。第一阶段（二十世纪末）1993年，国家科委颁布了《基因工程安全管理办法》，但这一规定并未对基因治疗做出具体规定。同年，卫生部药监局发布了《人体体细胞治疗与基因治疗临床研究质量控制要点》，为基因治疗提供了具体的质量控制指南，对促进基因治疗的快速发展发挥了重要作用。1999年，国家药监局颁布了《新生物制品批准办法》和《药物临床试验管理规范》，将基因治疗纳入生物新产品和药物临床试验的监管范围。因此，在基因治疗领域，中国至今形成了技术和药物两条监管路径，以及科技、卫生、药品等主管部门实施的多元监管模式。总体来看，这个阶段的监管政策相对宽松，调控措施相对粗糙。第二阶段（二十一世纪前15年）21世纪初，我国已形成了较为全面但仍宽松的基因治疗监管政策。2003年，国家食品药品监督管理局颁布了三项有关人类基因治疗的规定。科技部、卫生部联合发布了《人类胚胎干细胞研究伦理指导原则》。卫生部根据《人类辅助生殖技术管理办法（2001）》，制定了《人类辅助生殖技术技术规范》和《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》，制定了禁止以生殖为目的的基因治疗临床试验的政策。2007年，卫生部发布了《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法（试行）》，初步规定了基因治疗的伦理审查程序。2009年，卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，将基因治疗列为第三类应当审批的医疗技术。2009年，卫生部还发布了《脐血干细胞治疗技术管理规范（试行）》和《基因芯片诊断技术管理规范》。2010年，国家食品药品监督管理局发布了《药品临床试验伦理审查指导原则》。2015年，国家卫生计生委、国家食品药品监督管理局联合发布了《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》等监管措施和伦理准则。同年，国家卫生计生委取消了第三类医疗技术临床应用的行政审批，细胞治疗和基因治疗可由医疗机构自行审批。第三阶段（2016年至今）这一时期的特点是技术和产业促进、权利保护和风险控制相协调的综合监管政策。2016年“生物免疫疗法”魏则西事件发生后，国家卫生计生委立即暂停所有未经批准的第三类医疗技术临床应用，基因治疗监管政策趋于严格，但生物技术仍然属于国家重点推进发展的领域。在技术和产业推广方面，基因治疗无论是作为一种新的医疗技术，还是作为一种生物医药产业，都具有广阔的前景。在国务院“十三五”国家战略性新兴产业发展规划（国发[2016]67号）、“十三五”国家科技创新规划（国发[2016]43号）中，《新建六个自由贸易试验区方案》（国发〔2019〕16号）等与经济社会发展有关的纲领性文件都对基因治疗领域的产业发展给予了鼓励政策。而针对人类基因技术尚未形成系统的法律规定体系（包括基因治疗），在法律（狭义）层面上对基因治疗没有直接的规定。现行的监管规范主要是技术管理方法或伦理准则。我国基因治疗的法律（广义）框架主要包括国务院发布的行政法规、部门规章和国务院各部委发布的规范性文件。受CRISPR婴儿事件影响，中国正在生物安全、基因技术和生物医学等领域加紧立法。2019年，《生物安全法》通过全国人大常委会第一次审议。中央全面深化改革委员会第九次会议审议通过了“国家科技伦理委员会架构”，致力于推动建立覆盖面广、导向明确的科技伦理综合治理体系。中国国家卫生和科技部门正在采取相应的立法行动，起草了《生物医药新技术临床应用管理规定（征求意见稿）》和《生物技术研究开发安全管理规定（征求意见稿）》，目标是形成更加合理的监督机制，加强监督，增加法律责任，促进生物技术研发、应用及相关产业的健康发展。小结虽然近年来基因治疗在我国方兴未艾，但要缩小与西方国家的差距，仍有许多工作要做。首先，我们认为公众教育对基因治疗的成功至关重要。基因治疗作为一门新兴的医学门类，正在深刻地改变着医药行业的格局，然而，它还远未成熟，也就是说，还有许多未知数有待探索。当发生严重不良事件时，公众的态度可能直接决定基因治疗的命运。第二，稳定的资金至关重要。从基因治疗的历史来看，我国起步较早，但与同期的美国和欧洲相比，进展缓慢且十分有限。第三，中国目前对基因治疗的监管复杂繁琐。如何协调不同的规范，简化规定，有利于我国基因治疗的研究和发展。基因治疗的对象通常是那些身体状况不好的人，他们迫切需要新的治疗方法来改善他们的健康状况和获得生命的机会。更好的法规应该有助于缩短从研究到临床应用的时间。参考文献：1.Strategies to Circumvent the Side-Effects of Immunotherapy Using Allogeneic CAR-T Cells and Boost Its Efficacy: Resultsof Recent Clinical Trials. Front Immunol. 2021; 12: 780145.2. 药融圈：中国基因治疗企业全景概览 3. 药融云数据嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769

创新药BD高阶研讨会【上海站】！点击这里立刻报名！乘典生物新型CAR-T细胞治疗晚期B细胞恶性肿瘤在京取得良好疗效基于嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）基因修饰的T细胞（CAR-T）已成为肿瘤免疫细胞治疗的重要方向。商品化的CAR-T治疗一次动辄过百万，而且疗效不尽人意，乘典（苏州）生物医药有限公司研发了新型高效“PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞”，在北京与国内著名医院血液科合作开展研究者发起的临床实验，名为“PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞治疗CD19阳性的血液系统恶性肿瘤的单臂临床研究”，研究对象为缺乏其它有效治疗手段的晚期B细胞恶性肿瘤患者，初步结果令人惊喜，目前已入组可评估的3例患者的CD19CAR-T回输治疗，均为复发/难治晚期B细胞恶性肿瘤，3例患者均获得完全缓解（CR），疗效显著（见图1）。图1 入组的三例患者情况总览临床试验例1：女，23岁，2021年6月确诊为急性B淋巴细胞白血病，伴TP53突变，同年11月份复发后经化疗未缓解且出现中枢受累，2022年1月进行自体CD19CAR-T治疗，缓解后不到1个月骨髓复发。3月中旬再次进行异体CD19CAR-T细胞治疗，缓解后进行异体造血干细胞移植，移植后4个半月再次复发。于2022年9月入组乘典公司此项新型CAR-T临床试验，9月中旬进行了PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞治疗，半个月后获得完全缓解（CR），至发稿日持续完全缓解已超过5个月。期间新冠感染，经过治疗也已顺利康复。目前在随访中。此患者，虽多次经过CAR-T治疗及异基因造血干细胞移植治疗，进行PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞治疗依然取得极佳疗效，新型CAR-T成为移植后复发患者及不具备移植条件的复发难治患者的新选择。图2 第一例患者诊断治疗过程例2：女，69岁，2021年4月因中枢症状就诊，8月中旬确诊为急性混合细胞（B/髓系）白血病。持续化疗一年余，2022年9月因双下肢无力、头脑发胀等症状再次入院，确诊复发，颅脑核磁共振检查显示右侧颞部、左侧颞顶枕部有白血病脑膜、颅骨和脑浸润。患者于2022年9月下旬回输PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞，治疗半个月后脑脊液和骨髓均未检出残留白血病细胞，一个月后增强核磁结果显示脑部肿瘤显著缩小，最大瘤块缩小到1/6，三个月后核磁结果显示脑部肿瘤完全消失，患者获得了完全缓解（CR），目前也在持续随访中。由于血脑屏障存在，CAR-T细胞治疗对脑部转移瘤效果差，发生中枢神经系统细胞因子风暴可能性大，成为治疗的难点。在以往的CD19CAR-T细胞治疗临床试验中，脑部转移患者是排除入组，不予治疗的。PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞可以分泌细胞因子（interleukin）融合蛋白，可使进入颅内的CAR-T细胞有效活化和增殖，因此，对脑转移肿瘤也有很好的治疗效果。同时，此患者69岁也创国内CAR-T治疗年龄的新高。图3 第二例患者脑部肿瘤治疗前后核磁共振检查结果比较例3：男，49岁，弥漫大B细胞淋巴瘤（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤伴Richter转化） ，Ann Arbor分期IV期A， aaIPI评分3分，高危 PR。2022年2月确诊为非霍奇金淋巴瘤，化疗一个周期患者即出现脑部侵犯症状，行动不便。随后给予胸椎管内病变切除和椎管减压术，持续进行多周期多方案的化疗。于2022年11月初入组回输PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞，回输后21天超声检查显示病灶有缩小，自觉症状改善，于12月初出院回家疗养。期间在12月遭遇新冠感染，现已康复。治疗三个月后复查PET/CT显示完全代谢缓解（CMR），目前持续随访中。关于PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞相较于已上市的CD19CAR-T细胞，该PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞输入体内后，除了发挥正常CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的功能外，还分泌PD-1抗体与白细胞介素融合蛋白（PD-1Ab21），该融合蛋白可阻断CAR-T上的PD-1抑制信号，并将细胞因子靶向CAR-T细胞，促进CAR-T细胞的增殖，可显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果；同时，融合蛋白还能激活患者自身的抗肿瘤T细胞反应，可防止肿瘤复发。PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞的这些设计理念，在上述3例治疗的患者中均得到很好体现，流式监控这3例患者的外周血细胞发现，一旦输入的CAR-T细胞开始扩增，患者体内的CD8+T比例和数量快速增加，低CD4+/CD8+比值很快纠正，同时抗肿瘤的NK细胞比例和数量也显著增加。这些结果说明，PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞在体内分泌的PD-1Ab21融合蛋白具有很好的生物学效应，不但显著提高CAR-T细胞自身的抗肿瘤作用，而且能刺激和恢复患者自身内在的抗肿瘤免疫。因此，PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞治疗是传统CAR-T的换代产品，有望给患者提供更多治疗选择，显著减少治疗患者的复发。我们期待更多的患者入组本研究，用更多病例，更长随访时间来证明。此外，PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞治疗的输入细胞数量约为已上市CD19CAR-T细胞的1/10，未来的PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞治疗，预计在疗效增强的同时，费用也将会显著降低。试验结果小结这3例典型晚期B细胞恶性肿瘤患者的治疗结果初步验证了新型增强型CAR-T的设计理念，并提示：PD-1Ab21-CD19CAR-T细胞对普通CD19CAR-T治疗和造血干细胞移植治疗复发的患者仍然有很好的疗效，对脑转移肿瘤也有良好的清除效果。      本项研究不排斥移植后患者、CAR- T细胞治疗后复发患者、以及脑转移患者。有入组需求的患者及家属请联系：王国艳：联系方式：13127057771        乘典生物（CD-BIOPHARMA）乘典生物（乘典（苏州）生物医药有限公司）深耕抗肿瘤T细胞免疫和细胞因子药物研发，致力于成为靶向细胞因子的肿瘤免疫治疗2.0技术平台公司。公司在2022年获得知名投资机构比邻星创投的天使轮投资。公司首个抗体融合蛋白，已经启动IND enabling研究；首个表达PD-1/IL融合蛋白的CAR-T细胞疗法管线，已在国内启动研究者发起的临床研究(IIT)，已初步显示安全性及显著疗效。    乘典生物创始人王盛典教授，是国内著名的肿瘤免疫学家，曾先后在美国Mayo Clinic、霍普金斯大学，陈列平实验室学习和工作，是参与PD-L1发现及转化研究者之一。王盛典教授团队在国际上首次建立了将细胞因子靶向肿瘤特异性T细胞的免疫治疗策略。通过IL分子结构优化，在国际上首次解决了抗体与细胞因子融合蛋白的稳定性这一国际难题。同时，通过PD-1的靶向作用，增强了IL分子的有效性，降低了毒副作用。该新型肿瘤免疫治疗策略的核心逻辑是通过增强患者体内记忆性抗肿瘤CD8+T细胞反应，实现体内抗肿瘤T细胞的质量和数量的提升，达到肿瘤治疗目的。共同创始人CEO杨乃波博士是留美资深抗肿瘤药研发专家，1999年在Stanford大学完成博士后研究，在旧金山湾区Exelixis等生物医药公司一直从事抗肿瘤药物的研发工作。并曾参与领导国内第一个抗EGFR抗体（百泰生物的泰欣生®）的研发和商业化。2015年加入Complete Genomics (BGI-USA),并于2017年共同创立华大吉诺因，带领团队获得新生抗原领域国内的第一个IND（NeoT细胞注射液），顺利展开I期临床试验。2022年加入乘典创始团队。封面图来源：123rf推荐阅读恒瑞的合作伙伴要她来，FDA都拦不住！一款被「逼」出来的F-I-C药物：靶向两个降血压靶点，却获批了「降蛋白尿」适应症…2500+！细胞疗法、基因疗法临床试验大爆发，FDA忙不过来了！~点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！

▎药明康德内容团队编辑新冠疫情爆发之后，mRNA疫苗火速“出圈”，也让该技术逐渐成为各大药企和投资机构眼中的“香饽饽”。在今年第三季度发生的融资和交易中，mRNA赛道所交出的成绩单依旧令人瞩目。目前，mRNA技术有多方面的应用，除了针对传染病的预防性疫苗，肿瘤治疗性疫苗也是关注的焦点。华大吉诺因获得亿元融资，依托AI新抗原筛选技术平台开发mRNA肿瘤疫苗，针对多种实体瘤；Kernal Biologics基于机器学习设计mRNA序列，靶向癌细胞。当前，mRNA疗法的研发重点在于如何优化mRNA递送和更好地控制mRNA表达。其中，脂质纳米颗粒是目前应用最广泛的核酸药物和疫苗的非病毒递送系统之一，许多获得融资的公司包括新锐星核迪赛、eTheRNA都专注于此。即便如此，mRNA技术仍旧面临诸多挑战，在免疫原性、稳定性及蛋白表达方面表现不佳。于是，被称为“mRNA 2.0”的环状RNA应运而生，拥有这项技术的Orna Therapeutics获得由知名投资机构参与的2.21亿美元融资，同月又携手默沙东（MSD），共同开发基于环状RNA的多个项目。此外，Capstan Therapeutics也玩出了“新花样”，利用mRNA变革细胞疗法...... 1多家知名药企青睐，Capstan Therapeutics完成总计1.65亿美元的种子轮和A轮融资 9月14日，Capstan Therapeutics宣布完成1.65亿美元的种子轮和A轮融资，辉瑞、拜耳、礼来、百时美施贵宝、诺华等大型药企皆参与了投资。据悉，Capstan计划利用该笔资金发展精准体内细胞工程技术（in vivo cell engineering）并将相关管线推进至临床阶段。 Capstan Therapeutics的精准体内细胞工程技术通过注射靶向免疫细胞的脂质纳米颗粒，递送mRNA，可以诱导T淋巴细胞在体内转化为CAR-T细胞。这项技术主要由3个部分组成：非病毒递送系统、细胞种类特异性靶向分子、疾病特异性载荷设计，可以应用于诸多治疗领域，如癌症、血液疾病和自身免疫性疾病等。该公司因此开发出两种方法治疗疾病：其一是工程免疫细胞，Capstan通过将mRNA编码的CARs递送到免疫细胞的特定亚群，使它们能够消除致病细胞；其二是靶向致病细胞，通过递送mRNA编码的基因编辑系统至疾病细胞中，借由编辑细胞内DNA来治疗遗传性疾病。 2Orna Therapeutics完成2.21亿美元B轮融资并与默沙东展开超35亿美元的合作 8月16日，Orna Therapeutics宣布完成2.21亿美元的B轮融资，MPM Capital、默沙东（MSD）及BioImpact Capital参与了此次投资。据悉，本次融资所得将用于设计环状RNA+LNP（lipid nanoparticle）递送平台，推进原位CAR（isCAR）项目至临床阶段，并扩建制造设备。 同月，默沙东宣布与Orna Therapeutics公司达成研发合作，共同开发基于环状RNA的多个项目，包括在传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法。据悉，Orna将获得1.5亿美元前期付款和高达35亿美元的里程碑付款。Orna Therapeutics公司由MPM Capital和BioImpact Capital创建于2019年，是一家全工程化环状RNA疗法研发公司。相关研究表明，与线形RNA相比，环形RNA折叠产生的构象更为小巧，使用同样的LNP可以装载更多的环形RNA，提高RNA疗法的递送效率。Orna专有的oRNA可通过自环化从线性RNA变成环状RNA，在简化制造、蛋白表达、免疫原性方面拥有诸多优势，有望克服mRNA疗法的局限性。该公司内部管线的主要利用环形RNA的稳定性，通过在T细胞中引入表达抗体嵌合受体（CAR）的环形RNA，在人体内直接生成CAR-T细胞疗法，从而避免从患者体内分离细胞，在体外进行工程化改造的繁琐过程。目前，公司正在开发利用脂质纳米颗粒（LNP）递送oRNA、在患者体内对免疫细胞进行改造的新疗法，以此激发mRNA疗法的治疗潜力。 3华大吉诺因完成约1亿元融资 8月，武汉华大吉诺因完成约1亿元的新一轮融资。华大吉诺因由中国基因测序公司华大基因创立，是一家肿瘤免疫细胞疗法研发公司，致力于通过新生抗原进行个性化肿瘤免疫药物开发。该公司目前拥有AI新抗原筛选技术平台和细胞工艺平台，重点产品管线包括新生抗原特异性T（Neo-T）细胞治疗产品、人乳头瘤病毒T（HPV-T）细胞治疗产品及mRNA肿瘤疫苗产品等。其中，mRNA 肿瘤疫苗为基于新抗原序列的肿瘤治疗性疫苗，其核心成分主要包括编码肿瘤新生抗原的mRNA分子和递送系统，主要针对黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等实体瘤。mRNA 肿瘤疫苗通过武汉吉诺因的AI筛选平台进行新抗原的筛选，mRNA合成后通过LNP进行包裹递送，该产品目前处于临床前研究阶段。4Kernal Biologics完成2500万美元A轮融资 7月7日，Kernal Biologics宣布完成2500万美元的A轮融资，本轮融资由Hummingbird Ventures领投，安进风险投资（Amgen Ventures）、HBM Genomics、Civilization Ventures等多家投资机构跟投。据新闻稿介绍，该资金将用于扩展Kernal的mRNA 2.0平台，并支持其在研癌症免疫疗法KR-335向美国FDA提出新药临床试验（IND）申请。 Kernal Biologics是一家mRNA技术开发公司，旨在开发治疗癌症的新疗法，提高癌症患者的生存率和生活质量。其mRNA 2.0平台可以基于机器学习对转录组（transcriptome）与翻译组（translatome）进行多维、大量的分析，进而识别各类细胞中可靶标的独特遗传密码。随后，在合成mRNA过程中融入这些细胞特异性mRNA序列特征，可靶向特定的细胞。举例来说，由于癌细胞与正常细胞相较具有独特的蛋白质翻译模式，Kernal便据此设计相对应的mRNA序列来靶向这些癌细胞。此外，Kernal所设计完成的序列会被包覆在Kernal专利的脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNP）里面。此脂质纳米颗粒的特点在于不会累积在肝脏中，因此可以被有效地运送到靶标细胞所在的组织中进行治疗。包含KR-335在内，mRNA 2.0平台上的第一批产品将主要针对癌症领域开发免疫疗法。5星核迪赛完成天使轮融资 8月11日，星核迪赛完成天使轮融资，本轮融资由复健资本新药创新基金投投资。星核迪赛成立于2022年，是一家mRNA药物开发公司，致力于mRNA药物脂质纳米递送系统文库的构建。据新闻稿显示，该公司依托体内功能化技术、脂质纳米药物高效分离技术、新型低免疫原性mRNA高效递送系统等核心技术，将从新型脂质材料、纳米递送系统、微流控设备三个方面形成突破，加快构建mRNA药物脂质纳米递送系统文库，并借助公司开发的肝靶向递送系统，开发针对多种肝罕见病的mRNA药物。6eTheRNA完成3900万欧元B2轮融资 8月23日，mRNA技术公司eTheRNA宣布获得了3900万欧元的B2轮融资，本轮融资由Novalis LifeSciences领投，EQT Life Sciences、Grand Pharma、Omega Fund、PMV及Fund+等多家投资机构跟投。据新闻稿介绍，该资金将用于扩大对其综合mRNA技术平台的投资，并进一步推行合作伙伴关系驱动的业务战略，战略重点包括定制脂质纳米颗粒（customized lipid nanoparticles，cLNP）。 eTheRNA成立于2013年，是一家疫苗及mRNA免疫疗法开发公司，具有包括mRNA构建体设计和优化在内的综合能力，为下一代mRNA治疗提供端到端的解决方案。eTheRNA利用其专有的分子设计以及脂质生物化学方面的专业知识，设计和制造定制脂质纳米颗粒及基于mRNA的T细胞佐剂来克服当前mRNA治疗剂开发所面临的挑战。 性靶向分子、疾病特异性载荷设计，可以应用于诸多治疗领域，如癌症、血液疾病和自身免疫性疾病等。该公司因此开发出两种方法治疗疾病：其一是工程免疫细胞，Capstan通过将mRNA编码的CARs递送到免疫细胞的特定亚群，使它们能够消除致病细胞；其二是靶向致病细胞，通过递送mRNA编码的基因编辑系统至疾病细胞中，借由编辑细胞内DNA来治疗遗传性疾病。 7百济神州与深信生物达成合作 7月6日，百济神州宣布与深信生物（InnoRNA）达成全球战略合作，此次合作致力于借助深信生物的创新技术平台开发mRNA产品。根据协议，百济神州将拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利。深信生物是一家以LNP递送技术和mRNA药物研发为专长的生物科技公司，旨在快速、准确地在细胞中生产治疗性蛋白。其多样性导向LNP技术平台能够在不同的治疗场景将mRNA安全、有效地递送到目标细胞内，有望为患者提供更加安全有效的mRNA药物。VIP专享！纵览全球大健康领域融资事件（每日更新）请点击下图访问我们的小程序免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到我们的推送新型疗法专题PROTAC疗法 | 细胞疗法 ‍| 基因疗法 | 溶瘤病毒 | mRNA | 反义寡核苷酸 | RNAi | 寡核苷酸疗法 | 抗体偶联药物 | 人工智能Medtech专题生物材料 | 液体活检 | 二尖瓣技术 | 手术机器人 | 神经介入 | POCT | 脑机接口 | 人工心脏 |投资机构专题高瓴创投 | 礼来亚洲基金 | 红杉中国 | 诺华 | RA Capital Management | 启明创投 | 奥博资本 | Alexandria Venture Investments | Flagship pioneering | 腾讯 国家园区专题以色列 | 日本 | 英国 | 张江 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态