100 项与 Genomeditech (Shanghai) Co., Ltd. 相关的临床结果
0 项与 Genomeditech (Shanghai) Co., Ltd. 相关的专利(医药)
近期,Genmab以高达18 亿美元全现金交易方式收购ProfoundBio的消息引起行业对主角普方生物的关注。如无意外,这将是今年中国医药公司被收购的最大一笔交易。ProfoundBio是一家私营的临床阶段生物技术公司,致力于开发下一代ADC和ADC技术,用于治疗某些癌症,包括卵巢癌和其他表达FRα的实体瘤。目前布局了多条管线,其中处于临床阶段的ADC药物有:靶向FRα的PRO-1184,靶向CD70的PRO-1160,针对PTK7(蛋白酪氨酸激酶7)的ADC药物PRO1107。2024年要推进至临床阶段的是一款在AACR大会上公布的针对于多种实体肿瘤的双抗ADC(PRO1286)。2024年美国癌症研究协会(AACR)于4月5日-4月10日在美国圣地亚哥盛大召开。目前,AACR官网已公布部分摘要,其中最新公布的一项摘要显示,普方生物在研的新型EGFR/cMET双特异性ADC抗体PRO1286在临床前模型中表现出广泛的抗肿瘤活性和良好的耐受性。摘要号:6580研究背景与方法EGFR和cMET在多种肿瘤类型中共表达,通常作为彼此的逃逸机制上调,并且都是肿瘤学中经过充分验证的有效靶点。小分子TKI和amivantamab已被批准用于治疗具有可靶向基因组改变(AGA)的非小细胞肺癌,单克隆抗体则为不具有AGA、EGFR表达的头颈部肿瘤和结直肠癌提供了治疗选择。然而临床仍存在未满足的需求。普方生物利用专有技术平台开发的PRO1286是一款针对于多种实体肿瘤的双抗ADC药物,由对EGFR和cMET具有微调亲和力的双特异性人源化IgG1(被称为 "Bsab")和基于拓扑异构酶1抑制剂的连接子-载荷sesutecan组成。该载荷连接子已经在既往多靶点的临床前研究中经过验证,并在以FRα为靶点的ADC药物(rinatabart sesutecan )的临床研究中显示出令人鼓舞的获益。其高度均一的抗体载荷比为8(DAR8)。DAR8的PRO1286在体外显示出高亲水性、出色的稳定性和可开发性。PRO1286可选择性地与每个靶点特异性结合,在每个靶点过表达的CHO-K1细胞中的EC50值低至纳摩尔。PRO1286对多种肿瘤细胞株具有高效的内化作用(4小时内内化约50%-80%)和较强的细胞毒性(亚纳摩尔IC50),其作用优于单克隆抗体。研究结果与结论PRO1286在小鼠异种移植模型中产生了显著的剂量依赖性抗肿瘤活性,这些模型涵盖了广泛的靶点表达水平、肿瘤类型(头颈部、肺、食管、胃、结直肠)和基因组图谱(EGFR/cMET中有或无AGA;以及其他多种共突变)。在多个异种移植模型中,经单剂量(2mg/kg)PRO1286 治疗后可观察到持续的肿瘤生长抑制或完全缓解。在小鼠研究中,PRO1286的疗效优于基准抗体。在对猕猴进行的一项探索性毒性研究中,PRO1286的耐受性很好,剂量为30mg/kg,主要毒性由载荷引起,主要存在于骨髓中。PRO1286在大鼠体内表现出稳定的PK特性,与基准抗体相似,在猴子体内也表现出良好的PK特性。总之,PRO1286在临床前研究中表现出了良好的理化特性、PK/PD、抗肿瘤活性和耐受性。与其他EGFR和/或cMET靶向ADC相比,PRO1286的治疗指数更高。在广泛覆盖EGFR和cMET表达的肿瘤方面,它也可能有别于现有的EGFR和/或cMET靶向药物,无论是否存在相应的AGA。目前研究人员正在努力将DAR优化分子PRO1286推向临床,用于治疗多种EGFR或cMET表达的实体瘤。EGFR/c-MET双抗目前全球已有多个药厂布局EGFR/c-MET双靶点药物开发,其中包括4款双抗药物,1款三抗药物以及2款ADC药物。强生的Amivantamab已获批上市,其余产品均在临床或临床前阶段。去年12月5日,强生在投资者日上放出一个重磅炸弹:其核心产品之一的Amivantamab(埃万妥单抗)在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元,在一线的市占率剑指50%,根据此优异数据可知,EGFR/c-MET双靶点药物有望成为NSCLC治疗领域的重磅产品。吉满生物为了满足广大用户需求,可以提供自研的EGFR稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系,以及cMET稳定过表达细胞系现货产品,加快药物研发进程,助力临床申报。具体咨询吉满客服电话(同微信):18916119826细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐视角 | 纸面之外的药明康德2023年报Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿:3家率先进入III期临床下一个10亿美元重磅炸弹选手"裁员潮”仍在加剧:2月多家药企裁员点击下方“药研网”,关注更多精彩内容
GLP-1领域的无敌之姿,也让礼来和诺和诺德登上了全球前二大市值药企,两者市值分别为7189.2亿美元、5493.95亿美元。更可怕的地方在于,“礼诺”正在不断的迭代和丰富自己的GLP-1布局,举措不仅包括广开新适应症、开发双&三靶点更强效果的分子、开发不同剂型的GLP-1药物及BD组合疗法伙伴。在投资者对于GLP-1资产市值上限和空间踌躇之时,新的减重伴生投资机会又在哪里?近期以来,礼来通过以19.25亿美元收购Versanis、投资BioAge Labs并计划联用其核心产品开展二期临床这两个动作,揭示了“全球药企一哥”全新的代谢领域下注方向:降脂增肌。01循环减重危害引发的全新需求众所周知,GLP-1减重药最大的软肋是“停药反弹”和“需长期服药”,对于利用GLP-1药物“循环减重”或者“间歇性用药”的患者人群十分不友好。对于GLP-1药物停药反弹想再次减重的患者来说,减重时除了失去脂肪还失去了肌肉,而体重反弹时他们恢复的只是脂肪;长此以往,“循环减肥”将渐进的改变这类人群的身体构成,身体的脂肪含量会越来越高,肌肉将越来越少。正因GLP-1类药物存在这类局限性,如何更高质量的减肥成了时下的热门研发领域。那么,肌肉流失的危害有多大?肌肉组织不仅支撑人类个体的日常运动,还起到帮助人体吸收营养物质并代谢掉体内的废物等功能。肌肉流失除了带来日常活动及体运动能力的下降,还会来带代谢改变、骨质疏松风险增加和免疫功能下降等危害。上述危害可能代表增加各类疾病的患病的风险,仅以肌肉的承重能力对应潜在疾病而言,当肌肉流失严重时,可能会发生如子宫脱垂、直肠脱垂等疾病,若流失的是心脏肌肉,还可能出现心肺功能减弱、心肺衰竭等危急情况。02百花齐放趋势的增肌减脂靶点降脂增肌作为新一代减肥药物或伴侣的研发方向,全球在研的靶点并不在少数,包括肌肉生长抑制素、雄激素受体调节剂、代谢调控加速器等,本文重点聚焦礼来系已经重点下注肌肉生长抑制素和艾帕素领域(ActRII受体和apelin受体靶点)。肌肉生长抑制素(MSTN)是一种限制骨骼肌然蛋白质(ActRII是MSTN主要受体),部分研究表明:其较高活性能够抑制骨骼肌的增长(研究表明敲除MSTN基因的小鼠肌肉质量增加25-30%),过去一直是神经肌肉疾病中治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的重要研究方向。图片来源:太平洋证券近年来,MSTN抑制剂的研发正好与目前减重药物的缺陷形成“互补”的曙光。一方面,MSTN抑制剂可能影响代谢过程,有助于调节能量平衡和代谢;另一方面,MSTN抑制剂对增加肌肉质量可能有帮助,可增加能量消耗进而有助于减少人体脂肪,达到此消彼长的目的。艾帕素(Apelin)是一种因运动而释放分泌的多肽,它通过与骨骼肌、心脏、和中枢神经系统的相互作用调节新陈代谢,调节新陈代谢并促进肌肉再生。BioAge的研究显示,人的一生中,总体Apelin水平会逐渐下降,而Apelin水平较高的人具有更强的身体功能和更长的寿命。从全球相关靶点研发进度看,MSTN抑制剂有较多临床在研产品,但核心适应症以肌肉萎缩相关适应症为主;而Apelin受体激动剂全球进入临床阶段的分子较少,BioAge的Azelapra进度领先。靶向肌肉生长抑制素疗法不完全统计图片来源:吉满生物礼来收购的Versanis靶向ActRII受体抑制剂Bimagrumab已经收获了非常积极的数据。据Versanis早前公布的48周二期临床针对2型糖尿病的超重或肥胖患者数据显示,相比安慰剂,尽管Bimagrumab治疗组的体重虽只下降了6.5%,造成患者约22%脂肪含量的丢失,并且增加4.5%的无脂体重。更重要的是,相比一般的GLP-1药物,Bimagrumab治疗组患者停止治疗12周内并未观察到体重的增加。而另一边礼来投资的BioAge,在一项227名65岁及以上的老年人的早期临床试验表明:Apelin受体激动剂Azelaprag可预防老年人的肌肉萎缩。从Bimagrumab到Azelaprag两款产品布局,我们可以看到礼来迭代、揽全的多点出击思维,但前者为单抗,后者为小分子,也考虑到了未来患者的依从性需求。03国产分子的机会相对于火热的减重,降脂增肌这样新兴而差异化的领域在国内显得更加的“先进而有价值”。目前从全球来看,ActRII和apelin两个靶点的竞争格局十分良好,尽管前者在研相关药物较多,但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主,表现形式以ActRIIA/B融合蛋白为主;真正进入临床研究的、有计划以肥胖为适应症的ActRII抗体,仅有Versanis/礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102;后者而言,前面提到BioAge的Azelapra可能是唯一一个进入临床的apelin激动剂。图片来源:太平洋证券对于国内Biotech来凯医药而言(不止于某家公司,而是针对ActRII靶点开发后来者),LAE102是存在较大突围机会的,原因有几个:1)礼来收购的Bimagrumab原研为诺华公司,原本针对一种罕见的肌肉萎缩疾病(散发性包涵体肌炎)治疗的中后期临床失败,转而进行减重适应症的研究(后Versanis从诺华手中收购)。也就是说,原本该药物并非以减重适应症为前期研发导向,后来me better分子有很大优化空间;2)Bimagrumab在安全性上也有优化空间,诺华2021年在JAMA发表的Bimagrumab临床数据显示:其核心不良事件是轻度腹泻(41%vs 11%)和肌肉痉挛(41%vs 3%),尤其是首次给药后腹泻频率最高,后逐渐减少。3)另外针来凯医药的LAE102,其创始人吕博为Bimagrumab的共同发明者,可能对该靶点有更深的理解,或者对改良该靶点的管线有更强的优势。除了来凯医药之外,翰森药业也留意到了激活素(ActRII)受体靶点带来的广谱疾病治疗的机会。2021年12月翰森药业以2000万美金加高达1.705亿美元里程碑从Keros引入KER-050,该产品是一种“工程化的配体捕获体”,由经修饰的TGF-β受体(即激活素受体IIA型)配体结合区域与人源抗体的Fc区域融合而成,用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓纤维化患者血细胞减少等领域患者。对于国内的创新药企业来说,减重药“伴侣”管线是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向,也是全新的方向,存在巨大的机会。结语:华创医药从基于肌肉萎缩的抗衰治疗需求、消费者对于塑型的医美需求等分析指出,增肌本身便是有望和减肥相媲美的巨大蓝海市场;而从现已发现的ActRII、apelin等靶点潜力来看,随着癌症、肌肉萎缩疾病、肺动脉高压和代谢等适应症治疗潜力的逐步兑现,上述的展望并非是一句空话。来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
01OX40/OX40L概述OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来,此研究越来越受到国内外学者的关注。OX40又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4,于1987年首次在激活的老鼠CD4+ T细胞上被发现,属于TNFR超家族的一员。OX40基因和其它几个TNFR家族的分子(TNFR2, 4-1BB, HVEM, CD30, GITR, DR3)成簇的排列在人的1号染色体上。OX40是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白,其中49个氨基酸在细胞质内,186个氨基酸在胞外区域。OX40包含了具有三个全半胱氨酸结构域(CRD)和一个部分C端CRD。图1.OX40结构展示,包含3个完整的CRD,一个残缺的CRDOX40主要在活化的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞上表达,而在NK细胞和NKT细胞上的表达水平相对较低。OX40L也称为CD252、TNFSF4、CD134L或gp34,是OX40的配体。是一种II型糖蛋白,具有23个氨基酸的胞质尾巴和133个氨基酸的胞外结构域。作为TNF超家族的一员,它以三聚体的形式表达。OX40L主要表达于抗原呈递细胞(APCs),如B细胞和树突状细胞。与TNF家族的其他成员类似,OX40信号通过TNF受体相关因子(TRAF)进行转导。OX40 信号在体内通过TRAF2 和 TRAF5以及在体外通过TRAF1、TRAF3 和 TRAF5转导至 T 细胞。OX40和OX40L的表达受到多种因素的调控。图2.表达 OX40 / OX40L 的人类细胞OX40通过TCR、CD28/CD80、CD40/CD40L等信号在T细胞上诱导表达,并在T细胞激活后的48-72小时达到峰值。TCR信号传导可以启动多种细胞上OX40的表达,CD28和其他细胞因子可以进一步促进其在活化的T细胞上的表达。也有报道称,IL-2、IL-4和TNF可以增强或延长OX40的表达。IL-2、TNF-α和IFN-γ在非酒精性脂肪性肝炎动物模型的肝组织中高表达,但只有外源性IL-2刺激才能上调CD4+ T细胞上OX40的表达。OX40L主要在抗原递呈细胞(APCs)上表达,APC在接触抗原后的1-3天内可以检测到OX40L的表达。通过Toll样受体传递的CD40信号和炎症信号可诱导抗原提呈细胞(APCs)上OX40L的表达。IL-18、IFN-g、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、前列腺素E2等因子也能促进OX40L的表达。除在活化B细胞、树突状细胞(DC)和巨噬细胞等专业APCs外,OX40L也在NK、肥大细胞及平滑肌细胞和血管内皮细胞上表达。02OX40/ OX40L信号通路OX40-OX40L信号通路的生物学作用是增强T细胞受体(TCR)对T细胞的激活信号。图3. OX40/OX40L 相互作用模型缩写:Th2(辅助性T细胞2)、NK(自然杀伤细胞)、TCR(T细胞受体)、MHC(主要组织相容性复合体)、APC(抗原提呈细胞)OX40L是三聚体,每个OX40L与三个OX40分子结合。OX40/OX40L信号可通过PI3K-PKB/AKT、活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)和 NF-κB等途径启动下游系列信号途径。OX40/OX40L信号对这些途径的持续激活导致部分抗凋亡B淋巴细胞瘤-2 基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)家族成员(如 Bcl-xL、Bcl-2 和 Bfl-1)及调节细胞分裂分子上调,从而介导细胞因子及T细胞活化和增殖。OX40/OX40L 存在逆向信号转导,其逆向信号可通过调节胞内游离钙离子水平参与内皮细胞中基质金属蛋白酶 9(matrix metalloprotein 9,MMP-9)表达调控 。此外,OX40/OX40L 的逆向信号则能促进 DCs成熟及B细胞活化,并促进生发中心(Ger-minal centers,GCs)形成和 DCs 分化成熟,使B细胞产生高效价抗体及抗体类别转换。图4.OX40下游信号通路吉满生物根据市场需求和研究现状,推出OX40/OX40L过表达稳定细胞系/抗体/蛋白相关产品及服务(详细数据见文末),可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求,助力抗体药物临床申报。(咨询吉满客服联系同微信:18916119826)03OX40与疾病治疗癌症OX40信号可以促进CD4和CD8T细胞的存活,维持BCL-XL、BCL-2和survivn等抗凋亡蛋白的表达,增强细胞因子的产生,如IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ,增强肿瘤特异性效应T细胞的免疫应答,并增强肿瘤特异性记忆T细胞的产生。尽管OX40的研究结果很有希望,但单药并不足以治疗所有癌症类型或所有患者。通过小鼠模型研究表明,抗OX40与其他单克隆抗体、化疗药物和细胞因子联合使用相比单药疗法显示出了更高的治疗效果,因此为临床开发提供了鼓舞人心的方向。自身免疫性疾病与炎症自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此,阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。临床试验和动物模型已经证明阻断OX40或OX40L可以对自身免疫性疾病起到治疗作用,包括EAE、SLE、RA、结肠炎、AEU、1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病(GVHD)和炎症性肠病(IBD)。另外,OX40L通过激活OX40信号通路,促进Th2等辅助性T细胞的活化,从而促进炎症的发生。因此,OX40和OX40L也有望成为特应性皮炎(AD)等治疗的一个新靶点。04OX40相关药物进展目前欧美以及国内的相关药企均已涉足该靶点药物研究,全球范围内,其中已有多款药物进入临床阶段,最快的已经进入3期临床。点击图片上滑查看更多rocatinlimab(AMG 451/KHK4083)中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示,安进(Amgen)启动了三项国际多中心3期临床试验,以评估rocatinlimab(AMG 451)不同治疗方案治疗中度至重度特应性皮炎(AD)成人和青少年受试者的有效性、安全性和耐受性。公开资料显示,rocatinlimab是一种创新的全人源化抗OX40单克隆抗体,安进通过与协和麒麟(Kyowa Kirin)达成一项高达12.5亿美元的合作,以共同开发和商业化该产品。 Amlitelimab2023年11月14日、12月25日,赛诺菲陆续在Clinicaltrials.gov网站上注册了OX40L抗体Amlitelimab治疗中至重度特应性皮炎的两项三期临床,于2024年上半年启动,分别计划入组420例患者,预计2025年9-10月完成。BGB-A445百济神州OX40抗体新药BGB-A445,启动临床二期,联合治疗招募PD-(L)1治疗失败的非小细胞肺癌患者。IBI3562023年12月25日,据CDE临床试验登记与信息公示平台,信达生物OX40L单抗 IBI356 启动临床,用于特应性皮炎。这是国内首款获批临床的OX40L单抗。IMG-0072023年8月21日,创想生物宣布了其产品OX40抑制性抗体 IMG-007的I 期研究的顶线结果。在这项研究中,IMG-007表现出良好的安全性,IMG-007组未见比安慰剂组更高比例的特别不良事件(除了无剂量相关性的一些孤立 COVID-19病例),没有受试者报告任何与治疗相关的不良事件。重要的是,未报告发热或寒战事件。IMG-007是一种人源化IgG1单克隆抗体,能特异性地结合OX40受体,并阻断OX40和OX40L之间的信号转导。因其Fc区经过了生物工程改造,具有更长半衰期并没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应,可以消除ADCC所导致的潜在安全风险。目前,使用OX40靶向药物的临床试验最大的挑战是它作为单药或与ICB联合使用时的安全性。OX40/OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战,但也很难阻挡研发热情。近两年制药巨头纷纷布局OX40领域,期待未来能够有更多的优秀产品问世。吉满生物助力药物研发,自主设计并开发了一系列稳定表达OX40/OX40L细胞系以及一系列高特异性、高灵敏性OX40/OX40L单克隆抗体。除此之外,吉满生物还可提供高活性OX40/OX40L重组蛋白,涵盖多种不同的功能Domain以及多个种属的蛋白产品,可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求,所有产品均已通过严格的质量监测。数据展示(部分)01蛋白相关数据验证GM-83111RP:Human OX40L Protein; His Tag02功能细胞系生物活性验证GM-C30855 H_OX40 Reporter Cell Line03表达细胞系流式验证用心做好细胞,为更好的靶向药吉满生物科技(上海)有限公司,是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司,基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台。目前,已构建出700余株现货单克隆细胞系产品,覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点,其中有100余靶点开发有对应luciferase reporter方法,更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。参考资料https://doi.org/10.2147/OTT.S214211https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.670637doi:10.1615/critrevimmunol.v29.i3.10https://doi.org/10.1136/esmoopen-2019-000573doi:10.1016/j.molimm.2017.01.006
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