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1月16日，CDE官网公示，映恩生物申报的“注射用DB-2304”临床试验申请获受理。据公开资料，DB-2304拟用于系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病。 DB-2304是映恩生物研发的一款BDCA2靶向ADC。此前官方新闻稿指出，DB-2304不仅是全球首款靶向BDCA2靶点的免疫调节型ADC，也是全球首款针对SLE的ADC。 DB-2304为一款BDCA2 ADC新药，采用激素类似物作为paylaod，DAR值为4。 ▲BD-2304 BDCA2主要在pDC上表达，DB-2304结合后内吞并释放激素类似物到细胞中，促进抑制促炎细胞因子分泌的糖皮质激素反应基因的转录，抗体的结合本身也会抑制pDC活化和干扰素的产生，两种机制发挥协同效应。 2023年5月，映恩生物在国际知名风湿病治疗领域期刊—风湿病学（Rheumatology）上公布了其针对SLE等自身免疫疾病治疗开发的DB-2304概念验证研究结果。 已公布的概念验证结果显示：DB-2304能够靶点依赖的递送小分子免疫抑制剂。相较抗BCDA2单抗，DB-2304具有更强的抑制pDC以及外周血细胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304还更能高效广谱地抑制其它炎症因子的分泌，并负调控SLE疾病严重性相关的干扰素效应基因组。2024年10月3日，映恩生物在Clinicaltrial.gov网站上注册了DB-2304的I期临床试验。 目前，全球用于红斑狼疮治疗的BDCA-2药物并不多，除BIIB059外推进至临床III期外，其他几款在研BDCA2靶向药如DB-2304、626推进至I期。 除红斑狼疮外，BDCA-2在其他免疫疾病和血液瘤中也表现了巨大潜力，如慢性炎症、感染性疾病、肿瘤等。期待有更多关于BDCA-2靶点的创新研究进展及药物问世。 吉满生物BDCA-2报告基因细胞模型，可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，可应用于抗体药物生物活性的检定。此外，我们还可提供相关稳定高表达BDCA-2细胞系、阳性参照抗体及蛋白等现货产品，充分满足用户药物研发需求！（咨询吉满客服联系同微信：18916119826） End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi） 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 12月 | 16家生物医药裁员汇总 2 全球第一款司美格鲁肽咀嚼软糖上市！ 3 中国首个男性HPV疫苗获批上市!

1月16日, 信达生物宣布其抗紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）抗体-依喜替康偶联物（ADC）IBI343已被CDE纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。 本次突破性治疗药物认定是基于一项正在中国、澳洲和美国进行的I期临床研究结果（NCT05458219），IBI343单药在晚期胰腺导管腺癌患者中显示了令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。该I期扩展队列的数据在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）大会上口头形式报道： 共43例CLDN18.2阳性（定义为≥60%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥1+）晚期胰腺癌受试者接受IBI343 6 mg/kg Q3W治疗，所有受试者既往均接受至少1线治疗，60.5%的受试者既往接受过2线及以上的抗肿瘤治疗。 确认的客观缓解率（ORR）为 23.3%，截至数据截止日期，26例受试者发生PFS事件，中位PFS为5.3 (4.1-7.4)月。 2024年5月，IBI343首个适应症获CDE纳入突破性治疗药物，为至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。 2024年6月，IBI343获得美国FDA授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。目前，IBI343已启动美国临床I期入组并于2024年12月完成首例受试者给药。 胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，5年生存率约10%。近年来，胰腺癌发病率逐年升高，但早期诊断率极低，严重危害人类生命健康。 目前，晚期胰腺癌治疗仍以系统性化疗为基础，一线治疗方案多采用以氟尿嘧啶（5-FU）或吉西他滨为基础的化疗方案。而在二线治疗中，临床选择十分有限，化疗响应率仅为6-16%，中位无进展生存期约2~5个月，中位生存期大约6~9个月ii，存在亟待满足的临床需求。 胃癌和胰腺癌等肿瘤的靶向治疗手段较匮乏，存在巨大的未满足的临床需求。CLDN18.2高表达于胃癌和胰腺癌中，靶向CLDN18.2的药物是潜在的新型抗肿瘤治疗方案。 目前为止，全球20多家药企布局了claudin 18.2靶向药物的临床开发，大部分在研项目属于单靶点抗体药物，此外还包括claudin 18.2双抗药物、ADC和CAR-T等。目前CLDN18.2靶点进入临床阶段的重点CLDN18.2 ADC产品有10余款，其中进入III期临床的有信达生物IBI-343、礼新医药LM-302、阿斯利康CMG-901、恒瑞医药SHR-A1904。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出构建CLDN18.2表达稳定细胞系的服务，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报（咨询吉满客服联系同微信：18916119826）。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi） 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 10月 | 20家生物医药裁员汇总 2 国产首款四价HPV疫苗拟纳入优先审评 3 3. 7亿美元!今年规模最大的生物医药融资诞生

导语 1月2日，信达生物宣布与罗氏达成全球独家合作与许可协议，以推进一款靶向Delta样配体3（DLL3）的新一代抗体偶联药物（ADC）候选产品IBI3009的开发，通过交易，信达将获得8000万美元首付款+最高10亿美元的里程碑付款+未来基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。 值得注意的是，2024年12月29日，恒瑞医药公告，宣布与美国Biotech—IDEAYA  Biosciences公司达成协议，将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目有偿许可给IDEAYA Biosciences，获得7500万美元首付款+最高9.7亿美元的里程碑付款+实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。据悉， SHR-4849也是一款DLL3 ADC。 一周内连续2款出海国产DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元，这也让业内的注意力一下子聚焦到了“DLL3”上。 关于DLL3 Delta样配体3 (Delta-Like Ligand 3, DLL3)是Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。人DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是一个DSL结构域、6个EGF样重复序列和一个跨膜结构域。 细胞外N端DSL基因序列在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构；短胞内结构域的功能目前尚不清楚。DLL3在正常组织中很少表达，但多项研究结果提示DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中特异性高表达。 DLL3可与Notch受体（Notch 1-4）结合而激活Notch通路，Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。 在DLLs激活Notch的过程中，膜DLL与Notch受体的EGF重复序列反式结合，随后通过内吞触发Notch信号。内吞后，内化的DLL可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到质膜。DLL的胞内吞/再循环事件依赖于DLL胞内结构域(DICD)的泛素化（B）。 (A)DLL和Notch受体的结构;(B)DLLs激活Notch信号传导;(C)DLLs抑制Notch信号传导 但与其他Notch配体不同的是，目前的研究表明DLL3是一种抑制性Notch配体。DLL3定位于高尔基体，并在过表达时出现在细胞表面。DLL3不与Notch受体反式结合，但在顺式结合中使Notch信号失活。DLL3也通过细胞内滞留阻止Notch和/或DLL1在细胞表面的定位。 除Notch信号通路外，DLL3还在其他信号通路中发挥作用。例如，DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。 在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路，进而下调HES1和HEY1的表达水平，促进了SCLC的发展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达，提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出构建DLL3稳定过表达细胞系/抗体的服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。 DLL3在研格局 靶向DLL3药物的类型多种多样，涉及单/双/三抗、ADC、CAR-T和CAR-NK疗法。但目前，全球范围内尚未有该靶点药物获批上市。 1 Rova-T 早在2016年，艾伯维就发现了DLL3的潜力，当年宣布以58亿美元的现金和股票交易和40亿美元里程碑付款的高价收购Stemcentrx，获得了Rova-T—一款靶向DLL3的ADC。不过，由于该项目后续发展不及预期，2018年底，艾伯维宣布停止了Rova-T III期TAHOE研究的患者招募。 因艾伯维Rova-T的失败，DLL3靶点一度陷入低迷，但安进Tarlatamab的进展似乎给该赛道带来了一丝希望。 2 Tarlatamab Tarlatamab（AMG 757，塔拉妥单抗）是一款靶向DLL3和CD3的潜在“first-in-class”双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。作为一款BiTE，Tarlatamab可以将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。 Tarlatamab的获批是基于II 期临床 DeLLphi-301 研究结果。在I/II期研究中，Tarlatamab在既往接受过小细胞肺癌治疗的患者中表现出持久的抗癌活性和可控的安全性。 2024年5月，安进（Amgen）双特异性T细胞结合器（BiTE）Tarlatamab获美FDA加速批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。他们在接受化疗时或之后出现疾病进展。值得一提的是，Tarlatamab是目前首个获批用于治疗侵袭性肺癌的DLL3靶向双特异性T细胞接合剂疗法。 2025年1月6日，Amgen宣布英国MHRA已授予IMDYLLTRA®有条件上市许可，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）三线治疗。英国有条件上市许可是基于2期开放标签、多中心研究DeLLphi-301的结果，该研究评估了tarlatamab在接受过两线或多线既往治疗后失败的ES-SCLC患者中的疗效。试验结果显示，接受Imdylltra治疗的患者的总缓解率为40%，其中完全缓解率为2%，中位缓解持续时间为9.7个月。安进称，一项名为DeLLphi-304的3期试验目前正在进行中。 到了2024年，与DLL3相关的明星产品和管线，逐步将其推到了浪潮之上。而中国药企在这次“盛宴”中大放异彩。 2023年底，诺华以1亿美元预付款、超10亿美元的里程碑付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T疗法LB2102的全球权益，彼时LB2102正在美国开展I期临床。 2024年初，默沙东通过收购Harpoon Therapeutics获得了DLL3三抗MK-6070（HPN328），8月份就该药物的全球开发又与第一三共达成了合作。 2025年初，恒瑞与信达旗下连续2款出海国产DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元，吸引更多目光聚焦在“DLL3”这一风口上。除恒瑞与信达外，再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的国产DLL3 ADC。 ZL-1310是一款靶向DLL3潜在的同类最优的新一代ADC。在2024年ENA大会上，公布了ZL-1310 全球 Ia 期让人惊艳的临床研究数据，至少接受过一次治疗后评估的患者客观缓解率ORR达到了74%，疾病控制率达到了90%，这对于小细胞肺癌来说，是一个历史性的突破。 总结 尽管这个赛道尚处于早期发展阶段，但从当下的竞争格局，再结合过去两年的交易趋势来看，不难推演出DLL3靶点未来的发展潜力。作为一个新兴的治疗靶点，DLL3有望在肿瘤免疫治疗领域开辟新的突破口。 产品列表 数据展示 GM-C12896  H_DLL3 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)稳定性验证结果 GM-C25970 H_DLL3 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)稳定性验证结果 GM-C25971  Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)流式验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货