CytoSen Therapeutics, Inc.

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 本土资本市场的持续低迷有目共睹。对于“烧钱”的创新药企，没有外部输血，几乎可以说没有未来。于是，作为Plan B的公司并购也越加受到关注。 在药物研发领域，商业交易与科学突破同样重要。从肿瘤免疫疗法“基石”地位的PD-1抑制剂代表Keytruda，到抗炎领域的长年畅销单品Enbrel，如果没有并购，许多药物可能就不会有今天这般成绩。 事实上，许多MNC正是基于一系列并购发展起来的。2023年，制药行业共诞生38起并购事件。辉瑞、BMS、艾伯维、阿斯利康等巨头，要么单笔巨额交易，要么凭借多次出手，撑起了很大一部分并购份额。并且，这个势头延续到了今年——上半年，已有20余家Biotech被买下。 同写意T20大会期间，有投资者把并购的触发点总结为五项：做大做强、消灭对手、获得销售渠道、拓展新业务以及应对专利悬崖。而放进国内IPO、融资、商业化等语境，Biotech“何以解忧，唯有并购”的论断昭然若揭。 “不是每一家Biotech都能成长为Pharma。”发言者总结说。但是，当我们把希望押注在买方上，同样要看到，不是每一笔被买下的资产都能善终。 并购就像一场充满风险的概率游戏。SVB Leerink的分析师发现，总体而言，交易额为10亿至50亿美元的并购成功率最高，而那些规模较大的买卖成功率较低。 这显然是一个十分粗糙的答案。药物开发的风险，并不会因为交易市场的关注降低。当交易涉及处于研究阶段的资产，加之监管环节的挑战，预测背后的可能性便更为复杂。尽管如此，概括某种类型的失败，还是有条件和必要的。 过去十年中，制药行业在并购上花费了数千亿美元，失败的不在少数。下文将选取四个案例进行回顾。 简言之，它们表明了并购交易的四种惨淡收场——无论是布局全新市场的缺乏经验，还是加强原有业务部门的过于自信；可以发生在商业化阶段的式微，抑或完全因为“贪吃”造成的“消化不良”——而避开这些坑至关重要，买卖双方，都是如此。 1 梦碎CGT，赛诺菲关闭Kiadis 2021年4月，赛诺菲以3.08亿欧元（3.57亿美元）完成收购Kiadis。但仅仅过了三年，二者的关系就走到尽头。 关闭Kiadis的消息，是随着SAR445419（K-NK004）信息更新悄然放出的。作为赛诺菲从Kiadis获得的一种NK细胞疗法，SAR445419拟用于治疗复发/难治性急性髓系白血病。4月，美国临床试验数据库显示，该药的I期临床由于撤资Kiadis而终止。 成立于1997年的荷兰制药商Kiadis，最早在2020年被赛诺菲相中。彼时，赛诺菲选择9.86亿美元引进Kiadis处于临床前阶段的K-NK004，不久后就宣布买下Kiadis。 3.57亿美元的公司并购，一度成为赛诺菲大张旗鼓地进军CGT赛道的最大动作。赛诺菲曾预计，Kiadis的NK细胞技术平台将“广泛应用于治疗液体和实体肿瘤，并与赛诺菲新兴的免疫肿瘤学产品线产生协同效应”。 言犹在耳，终抵不过现实难堪。这家研发效率平常的MNC，似乎仍在创新困境里挣扎。赛诺菲CEO Paul Hudson在2019年提出“Play to Win”战略，以集中资源推进原研药和疫苗的开发，陆续开展了30多项业务投资与管线交易。然而，蓝图并未如期打开。 2023年10月，赛诺菲发布第三季度财报，宣布下调2024年利润预期，并且再度重提“Play to Win”的改革。为此，该公司推出管线优先级调整和成本削减计划，还释放分拆消费者保健业务的信号。 从某种程度说，Kiadis的“消失”不过延续了赛诺菲“开源节流”的基调，但对于赛诺菲的CGT愿景探索，或许只是新阶段的开始。 实际上，赛诺菲并无多少CGT的基因，Kiadis同样是NK细胞疗法的“拿来主义”者——2019年，Kiadis在T细胞开发领域受挫，于是才收购CytoSen Therapeutic实现换道。眼下看来，赛诺菲的“接盘”倒有饥不择食的意味。 赛诺菲在回应媒体时暗示，关闭Kiadis是无奈之举。一方面，赛诺菲已做出巨大努力，但并不总是达到其预期的成功。他们曾全力寻找买家，不过似乎没人接手。 4月之于赛诺菲，负面消息远不止这些。在CGT领域，该公司还确认将出售与Amunix Pharmaceuticals相关的一个场地和资产。同样在2021年，赛诺菲以高达10亿美元预付款收购Amunix。 尚不清楚赛诺菲决策失误的余波有多广。如果顺着时间线梳理，Kiadis、Amunix之后，2022年，它还分别和Scribe Therapeutics、Innate Pharma达成新合作，开发NK细胞疗法、NK细胞接合器。赛诺菲与Innate的交易规模，已超14亿美元。 2 强生百亿“补强”，困在Actelion 谈到强生，人们首先想到的会是“免疫”或“肿瘤”巨头。但直到今天，这家MNC仍坚持将“肺动脉高压”（PAH）作为自己的六大业务板块之一来强调。 PAH产品线的建立得益于收购Actelion。2016年底，强生与这家瑞士制药公司接触。尽管一度传出因为价格过高强生退出收购Actelion的谈判，媒体随后又爆料，二者仍考虑交易可能，包括收购后再将Actelion拆分。 经过数周努力，2017年，强生击败竞争对手赛诺菲，最终以300亿美元的价格收购Actelion，创下了该公司史上最大规模交易的记录。  当时，强生的想法是将一个新的治疗领域——PAH——纳入自己的业务组合。然而，事情并没有按计划顺利进行，这笔交易很快给强生带来接二连三的麻烦。 2017年1月，Opsumit在艾森曼格综合征（一种导致PAH的心脏病）患者中进行的III期试验失败。2023年9月，经过独立数据监测委员会的中期分析与判断，强生叫停了Opsumit在慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者中进行的另一项III期试验。 作为Actelion旗下第二大创收来源，2013年就已登陆欧美市场的Opsumit，似乎没有多少想象空间了。2023年，加上另一款大单品Uptravi和其他资产，强生PAH业务板块销售额同比增长11.6%，绝对值却也没有突破40亿美元，甚至不及公司整体营收（852亿美元）的零头。 除了PAH产品组合，强生通过这笔巨额补强收购，还获得两项后期管线。其中，在300亿美元交易完成前的一周，2018年4月，抗生素cadazolid治疗艰难梭菌相关腹泻的前景就已成败局。目前强生95项在研管线中，已没有cadazolid的身影。 另一项资产ponesimod表现稍好，它在2021年以Ponvory商品名获得批准，用于治疗复发型多发性硬化症患者。不过2023年12月，Vanda收购了该药物在美国和加拿大的权利。 SVB Leerink分析师发布的报告，将强生收购Actelion评价为一项非常糟糕的生物制药收购案例。报告认为，这笔交易不会在强生的整个生命周期内创造价值；相反，它实际上会减损约150亿美元的价值。 强生仍未对自己的PAH版图失去信心。可是，屈指可数的几项商业化产品再开发，似乎不太能为这家MNC撑起门面。 3 先行者的乏力：吉利德与Kite 在一众跨国药企中，资产并购之于吉利德，可谓是驾轻就熟。事实上，考虑这家公司成立以来的动作，将之称为“买来的巨头”也不为过。 吉利德名声大噪的抗病毒领域，1999年开始，它通过一连串交易引进底层技术和资产，经过系统性的“加法”，迅速推出颇具规模效益的产品，奠定了其霸主地位。可惜的是，这种经验没办法在抗肿瘤方面得到很好复制。 2017年，吉利德相中了尚在突破前夜的CAR-T治疗赛道。于是，该巨头打破了一度中止的交易记录，斥资119亿美元收购手握准上市产品的Kite。 虽然略微落后于诺华的竞品Kymriah，Kite开发的Yescarta却是最先突破10亿美元年销售大关、目前仍是唯一一款跨入“重磅炸弹”行列的CAR-T产品。2月，吉利德披露的财报显示，2023年Yescarta的销售额同比增长29%，达到15亿美元。然而，业界对于吉利德花费上百亿美元收购Kite的买卖仍有异议。 例如SVB Leerink的分析师，就认为这是最糟糕的并购之一——Yescarta的早期销售额增势表现平平。2018年，它只卖出2.64亿美元。而吉利德对Yescarta的预期峰值是20亿美元。 Yescarta已经没办法和Kymriah二分天下了。2021年之后，更多CAR-T赛道的玩家获得商业化突破。其中，传奇生物联合强生开发的Carvykti当属黑马。同样是首个完整的商业化年度，Carvykti卖出5亿美元，同比增长273%。此前，Carvykti的预期销售额峰值也更高，达到50亿美元。 值得注意，5亿美元似乎只是产能的天花板，而非Carvykti的。2023年3月，传奇生物与强生暂停推进Carvykti在英国上市时，市场就猜测跟供应受限有关。随后，两家公司跟诺华签订CMO协议，并且在一年后，CMO合作延长至2029年。 与之形成对比，2023年11月，吉利德宣布Kite裁员7%。彼时，因为CAR-T治疗的继发性癌症风险，FDA对美国市场获批的全部CAR-T产品进行审查，并得出有必要打上“黑框警告”的结论。 除了Yescarta，Kite还给吉利德带来Tecartus，但后者2023年的销售额在6款CAR-T产品中接近垫底。 扩展适应症，进入实体瘤，是吉利德在这一赛道继续向前快跑的关键。只不过当下看来，各家也都朝着相似的目标努力，而到此阶段，光砸钱不够，或许更需要科学技术上的沉淀。 4 巨头拜耳，难以“消化”孟山都 拜耳的困境由来已久。简言之，在今天以“纯生物制药”为潮流的行业，它的布局显得格格不入。 多元化是这家德国巨头的执念。进入21世纪，拜耳对自身业务进行重整，剥离了盈利不佳的材料科学等业务，制药、作物科学、消费者健康大体成型。而在营收上，是作物科学，而非制药部门长期保持领先。 2016年，拜耳原CEO Marijn Dekkers宣布离任，相关职务由Werner Baumann接手。正是后者，力排众议推动拜耳于2018年以630亿美元完成对孟山都的收购，一举成为农业领域的大厂。 “对孟山都的收购使两项表现强劲而高度互补的业务合二为一：拜耳的创新化学与生物作物保护产品组合，以及孟山都在种子和性状领域的专业知识。”Baumann曾如是展望。但随后的现实，显然站在曾经的反对者一边。 这项收购计划公布前，拜耳股东提出异议，担心公司业务转型风险，以及令前几年并购积攒的债务与整合压力再大幅增加。最终，抽象的设想以源源不断的诉讼呈现。 去年11月，美国地方法院裁定，因为孟山都开发的除草剂Roundup致癌问题，拜耳需向4名被告赔偿15.6亿美元。该消息连同拜耳另一项重要的在研新药临床失败一起，将它的股价带回到2009年的水平，有史以来的单日最大跌幅，造成约76亿欧元的市值蒸发。 一个月之后，孟山都又被要求向7名受害者支付8.57亿美元。2024年4月，法官将这一数字削减近一半，裁定该公司只需支付4.38亿美元。 WSJ评价，收购孟山都是一个非常错误的决定。自那以来，拜耳已支付超过100亿美元来解决与Roundup相关的索赔，还预留60多亿美元用于未来的法律费用——根据监管文件，仍有数以万计的索赔案悬而未决。 现任CEO Bill Anderson，正着手对拜耳进行改革。他考虑过将公司一拆为三，但后来又排出一步到位的打算。尽管没有具体时间表，最先被分拆的对象，基本落在作物科学和消费者健康两个部门间。 改革的另一个方面是裁员。2024年第一季度，拜耳共裁撤1500个岗位，其中约三分之二是管理者。对于深陷泥沼的拜耳来说，想要赢得外界的信任仍需努力。今年上半年，它的股价下跌超过20%。 参考资料： 1.Troublesome acquisitions: when biotech M&A goes wrong；Labiotech 2.Here are the best and worst pharma deals of the decade, from Merck's acquisition of a blockbuster cancer drug to J&J's $30 billion busted Actelion takeover；Business Insider 3.J&J dumps high-dose Opsumit trial upon failure in rare type of pulmonary hypertension；Fierce Pharma 4.回旋镖刺中自己！260亿并购“惨案”让吉利德一年“白干”？；E药经理人 5.传奇生物CAR-T再度牵手诺华扩产，后者为何愿为竞争对手做嫁衣？；经济观察网 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

赛诺菲25亿收购“分道扬镳”，强生220亿合作“打水飘”，Biotech新贵市值跌去90%，当资本冷却，技术却迟迟未变现，NK细胞疗法或成2024年又一个“被打脸”的前沿技术领域？撰文| Erin编辑| 彡氜2023年，强生的一笔“合作终止”将NK细胞疗法遇到的困境推至台前。近日，曾被赛诺菲“捧在手心”的NK细胞疗法明星公司Kiadis Pharma也被“断崖式分手”，甚至直接被关停。回顾2023年以来，NK细胞疗法领域步步坠入“黑暗”，被强生“抛弃”的Fate Therapeutics裁员60%、市值跌去90%；以“IPSC”为证券简称的Century Therapeutics市值一度不足1亿美元；Catamaran Bio更是因融资难走向破产……MNC麾下公司沦为弃子、独立的Biotech难以为继，“one cell，many fates”仍然悬挂在Fate Therapeutics官网主页。曾经的登高望远，如今必须回归到如何走好脚下的路，被关停的Kiadis Pharma绝非第一例，或许仍有更多NK细胞疗法公司在勉强度日。另外，当与之竞争的技术路线CAR-T细胞疗法的价格已经被印度药企“打到”3亿美元，还在临床早期的CAR-NK研发者们又将如何应对原来许诺的成本优势逼近的压力？Kiadis为何沦为赛诺菲“弃子”“尽管我们竭尽全力探索出售等潜在的撤资方案，但最后还是不得已关停了Kiadis业务。”斥资超3亿欧元，收入囊中三年，临床研发虽时有进展，但面对增长的压力，NK细胞疗法公司Kiadis Pharma最终还是沦为了大药企赛诺菲的“弃子”。为什么被放弃？赛诺菲在接受外媒采访时道出了原因：“研发成本高于其他治疗领域，而临床试验成功的概率却很低。”原因很赤裸，赛诺菲财报中的数据也更醒目：公司2023年无形资产减值超8亿欧元，主要受到NK Cell和PRO-XTEN技术平台相关的项目战略调整的影响。事实上，虽然Kiadis Pharma如今变成了“牛夫人”，但在三年前还是赛诺菲的“小甜甜”。两家公司的结缘其实可以追溯到2020年，Kiadis Pharma由于在T细胞疗法领域受挫，从而将重点转向了旗下子公司CytoSen Therapeutics的NK细胞平台。转型后的Kiadis Pharma，很快就吸引到了赛诺菲的目光。同年7月，赛诺菲提出以1750万欧元的预付款与其合作开发NK细胞疗法K-NK004，并与赛诺菲重磅产品CD38单抗艾沙妥昔单抗联合，一同“抢占”另一家老牌巨头强生的达雷妥尤单抗在多发性骨髓瘤的市场。这也被视作赛诺菲“高调”入局NK细胞疗法领域的开端。或许是被寄予厚望，仅三个月后，Kiadis Pharma直接被赛诺菲斥资超3亿欧元收入囊中。当时的赛诺菲全球研发主管 John Reed表示，“Kiadis的K-NK细胞技术平台将在治疗血液和实体瘤方面具有广泛的应用，并能与赛诺菲的免疫肿瘤学管线产生协同效应。”当时，Kiadis的NK细胞疗法核心管线是K-NK002，其急性髓系白血病 (AML)和骨髓增生异常综合征的临床已经进入到II期；还有一款K-NK003作为后续产品治疗复发或难治性 AML则进行到临床I期；而被赛诺菲看上的K-NK004项目仍处在临床前阶段。此外，Kiadis还有一款治疗新冠的NK细胞疗法KNK-ID-101正在1/2a 期临床试验中。Kiadis也在探索实体瘤NK细胞疗法的开发。横跨血液肿瘤、实体瘤、传染病等多个领域的开发，再加上当时大火的“新冠概念”，多个标签叠加的冲击让赛诺菲迅速“上头”，买下Kiadis也在情理之中。赛诺菲对NK细胞疗法的投入，不止于此。2022年，赛诺菲还与CRISPR先驱、诺贝尔奖得主Jennifer Doudna创建的Scribe Therapeutics达成合作，意在利用CRISPR基因组编辑技术改造创新NK细胞疗法以对抗肿瘤。这笔合作首付款2500万美元，总额高达10亿美元。这笔交易让Kiadis，不再孤单。然而，Kiadis很难想象，曾经的核心管线K-NK003（SAR44541）到了2024年还在临床早期，并且将因撤资而终止，Kiadis本身也因赛诺菲的优先级调整而被迫“消失”。其实从赛诺菲本身来讲，是无奈之举，也是理性之举。根据赛诺菲财报，2023年总收入430.70亿欧元（约471亿美元），同比增长5.3%，其中，制药业务收入378.90亿欧元（约414亿美元），同比增长5.1%。而收入首破百亿美元大关的度普利尤单抗占据了近乎三分之一的销售额，除此之外，尚没有下一款销售额超20亿美元的药品。也即，赛诺菲的制药产品中，“能打的”重磅“炸弹”药物如今只有度普利尤单抗。赛诺菲的压力可想而知，不论是拓展一些潜力产品，还是减少一些非潜力产品。除了关停Kiadis，赛诺菲也在上周剥离了另一无形资产减值的项目Amunix，该公司也是其在2021年12月以约10亿美元收购的公司。而早在3月份，赛诺菲还关停了一家位于英国剑桥的研究机构，并裁员90人，该机构也是赛诺菲曾通过收购Kymab公司获得。事实上，早在2023年10月，赛诺菲发布三季度财报之际，其首席执行官Paul Hudson就重提了“Play to Win”战略，配合此战略，赛诺菲不仅推出了管线优先级调整和成本削减计划，预计到2025年底节省约20亿欧元，还释放了分拆消费者保健业务的信号。包括本次关停Kiadis等业务在内，其实也是这一计划的落地举措。 推荐阅读 * 干细胞的“无根”狂想曲，从全球顶尖再生医学公司卖保健品说起……* 一针25万，CAR-T破冰价来了？MNC先后关停，NK细胞疗法爆雷了吗？赛诺菲并非第一例被NK细胞疗法“伤到”的MNC，强生在2023年就曾与iPSC平台新贵Fate Therapeutics“分手”。强生与Fate Therapeutics合作于2020年，总额高达31亿美元，这笔合作主要是利用Fate Therapeutics的iPSC产品平台和杨森专有的肿瘤抗原binders创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品，用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。根据当时的新闻稿，二者的“分手”虽然主要是源于Fate Therapeutics拒绝了强生的续约条款，但背后的原因可能是合作的主要产品CAR-NK细胞候选产品FT555进度不及预期，Fate Therapeutics迫于压力以及大药企“及时止损”的续约条款，最终选择了终止合作。两则大药企接连“失利”的消息可能还带有部分内部调整的因素，但2023年以来，带有NK细胞疗法标签的Biotech持续走低的股价、大幅裁员，甚至破产，都在宣告这一前沿领域正在走向洗牌。曾以“IPSC”为证券简称的Century Therapeutics也在2023年初宣布裁员90%；专注在CAR-NK细胞疗法的Biotech公司Catamaran Bio在今年初宣布破产；曾被称为“NK第一股”的NantKwest，在与ImmunityBio合并后，如今股价也不及最高峰时的一半；Fate Therapeutics自与强生分手后，股价一路走低，市值最高曾达百亿美金，如今已跌去90%……总结NK细胞疗法走到如今局面的原因，或许就是“理想很丰满，现实很骨感”。NK细胞疗法在早期被认为能有效克服CAR-T细胞疗法来源受限、制备成本高、细胞因子风暴(CRS)副作用等难题。简单来讲，NK细胞被称作自然杀伤细胞，是人体健康的“第一道防线”。与获得性免疫细胞T细胞相比，NK细胞不需要被激活就能直接“上阵杀敌”，反应更灵敏，“杀敌”范围更广。因此，CAR-NK细胞疗法可以弥补CAR-T疗法的相关劣势。不仅可以在治疗过程中避免CRS和神经毒性等副作用的风险，还能可以更好地避免肿瘤逃逸。而NK细胞是非特异性免疫细胞，来源广泛，使低成本、 规模化生产“通用型”CAR-NK异体细胞治疗产品成为可能。不仅如此，NK细胞疗法还被认为能够在神经系统疾病、传染性疾病、抗衰老、自免疾病等多个领域具有广阔前景。如果以“NK cell”为关键词在clinicaltrials.gov上搜索，全球约有超过740项临床项目登记在册。登高望远虽然前景广阔，但脚下的路如何走下去仍然是NK细胞疗法亟待突破的困境。去年在《Nature Biotechnology》上的一篇文章显示，NK细胞疗法的开发迟迟未有突破性进展的原因在于其扩增难题。研究者曾希望通过基因改造来使其能像T细胞一样扩增，但这又会遭遇与T细胞疗法一样的毒性难题。赛诺菲与Kiadis如今的结局或许也可以佐证，基因编辑也未能突破NK细胞疗法的困境。可以看到，如今全球进展较快的NK细胞疗法：来自Celularity公司的CYNK-001、Fate Therapeutics的FT576、Nkarta Therapeutic的NKX019等都仍在临床早期阶段，在神经系统疾病、传染性疾病、抗衰老、自免疾病等多元领域的应用更是尚未兑现。不过，NK细胞疗法也并非就此落寞，赛诺菲在NK细胞疗法上的期待也未消失，毕竟其在2023年初加码的Innate Pharma，在昨天刚刚宣布，其与赛诺菲合作研发的SAR443579（IPH6101）进入到了II期临床。在国内，曾经的NK细胞疗法明星公司英百瑞、博生吉等虽然逐渐低调，但2024年最新一则NK细胞疗法公司的融资消息——先博生物完成2亿元A+轮融资，与2年前英百瑞“高调”的2.3亿元A轮融资相比，如今其实也并未落下。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

关注并星标CPHI制药在线新技术的发展，总是充满令人激动与失望的瞬间。细胞疗法过去几年的发展便是如此。自然杀伤（NK）细胞疗法因其“通用现货”等优势，被寄予厚望。作为先天免疫系统的一部分，NK细胞的作用是杀死病毒感染的细胞和癌变细胞。作为免疫疗法，NK细胞有可能是T细胞更安全、更“友好”的替代品，早期出色的临床数据，更是令人欣喜万分，也吸引了包括赛诺菲在内的大药厂持续加注。然而，就当投入3.57亿美元（约合人民币26亿元）收购Kiadis，却迟迟见不到成功的可能，赛诺菲已然心生退意。理想的细胞疗法与现实的困顿相碰撞，这注定是一个不太好啃的市场。赛诺菲决定关闭Kiadis，今年1月底，另一家biotech Catamaran Bio已计划停止运营，为其手头的CAR-NK资产寻找接盘者。NK细胞领头羊Fate的过山车般的股价走势，2021年最高达121美元，如今只有不足6美元，更是反映出市场对这一技术路径从狂热到心灰意冷。正如赛诺菲发言人所说，这一领域，研发成本高于其他治疗领域，而临床试验成功的概率非常低，近年来，赛诺菲已做出巨大努力，但并不总是达到其预期的成功。需要说明的是，任何一项新技术的发展，挫折与坎坷是常态。当下，NK细胞疗法研发仍在如火如荼地开展。根据Nature近期发表的一篇综述，在肿瘤领域，目前全球进展最快的NK细胞疗法正处于II期临床阶段，另有超40个项目正在开展I期临床，覆盖多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多种血液瘤，以及胃癌、肺癌、乳腺癌等实体瘤。国内布局NK细胞疗法的公司也不在少数。其中，中盛溯源、达博生物、晨泰医药、英百瑞、先博生物、启函生物等公司的产品均已取得CDE临床试验默示许可，目前多款正在开展早期临床。未来，基因治疗的路还会继续往下走，只是需要更多的技术信仰。/ 01 /从支柱到“弃子”在以3.57亿美元收购Kiadis三年半后，赛诺菲正在与它分道扬镳。赛诺菲在临床试验注册网站更新了Kiadis研究的NK细胞疗法SAR445419（K-NK003）的临床试验状态——终止。此前，SAR445419正在开发治疗复发/难治性急性骨髓性白血病，如今因Kiadis的撤资而终止。而Kiadis之所以撤资，是因为赛诺菲要求关闭Kiadis的遗产业务。赛诺菲表示，这是在仔细考虑了市场状况和战略重点多种因素后作出的决定。这也意味着，这家成立27年的公司，即将走到尽头。Kiadis与赛诺菲的渊源，还要从2019年说起。当年，Kiadis在T细胞开发领域遭遇挫折，ATIR101的临床试验III期研究数据无法展示其治疗的优越性，极有可能被EMA拒绝上市批准。自此，Kiadis调整战略，专注于通过收购CytoSen Therapeutics 获得的同种异体（现货型）NK细胞疗法。2020年，赛诺菲先是引进了Kiadis临床前多发性骨髓瘤 NK细胞疗法K-NK004的权益，而后直接以3.08亿欧元（约合3.57亿美元）收购Kiadis，成为赛诺菲大力发展旗下细胞疗法管线以来的大动作之一。被收购时，依托K-NK细胞技术平台，Kiadis共有5款在研产品，其中4款已公布具体适应症，覆盖血液肿瘤、实体瘤和COVID-19新冠病毒等领域，其中K-NK002开发速度最快，已进入临床II期阶段。当时Kiadis首席执行官Arthur Lahr表示：“Kiadis董事会一致认为，赛诺菲拥有资源和财务实力，能够加速我们NK细胞产品的开发，造福患者。”2021年4月，交易完成。赛诺菲全球肿瘤学研究负责人Valeria Fantin博士曾表示，将持续探索“NK细胞用于癌症免疫治疗的潜力，这是我们肿瘤学战略的关键支柱。”次年9月，赛诺菲进一步加码，以2500万美元预付款以及高达 10 亿美元里程碑付款，与Scribe达成合作开发，希望用后者的专有CRISPR-CasX加强其现有的K-NK细胞平台。由于NK细胞在肿瘤微环境中容易被诱导为可逆的耗竭状态，特别是在实体瘤中。因此研发人员往往利用基因编辑CRISPR技术敲除CAR-NK细胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增强NK细胞对抗肿瘤微环境的能力。但目前看来，基因编辑工具对NK细胞疗法的帮助也是杯水车薪。赛诺菲发言人表示：“在这一领域，研发成本高于其他治疗领域，而临床试验成功的概率非常低。近年来，赛诺菲已做出巨大努力，但并不总是达到我们预期的成功。”也正因此，在投入3.57亿美元后，赛诺菲决定关闭Kiadis。/ 02 /理想的细胞疗法当然，赛诺菲并没有彻底撤出NK细胞领域。2022年12月，赛诺菲加深了对基于抗体的NK细胞接合器的研发，扩大了与法国生物医药公司Innate Pharma的持续合作关系，价值超14亿美元。去年底，赛诺菲基于签订的合作条款，行使了对ANKET(或基于抗体的NK细胞接合疗法)平台用于实体肿瘤的自然杀伤细胞接合器项目的许可选择权。根据协议，Innate将获得1500万欧元的期权。所谓NK细胞接合器，是优化NK细胞疗效的方法之一，其可以将NK细引导到肿瘤部位，通过触发NK细胞上的激活受体来引发强烈的抗肿瘤反应，同时结合肿瘤细胞上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计，靶向肿瘤上的多种抗原，起到类似“桥梁”的作用，能够有效降低制造成本且增强NK细胞的活性。赛诺菲的选择不难理解。由于投入巨大且迟迟不见研发成果，在其战略调整，全力推进管线优先级项目的背景下，抛弃Kiadis的决定并不难做出。而考虑到NK细胞疗法的巨大的潜力，其也通过其他合作保留了“火种”。CAR-T疗法在肿瘤领域取得的革命性成果，让我们看到了免疫细胞疗法治愈癌症的巨大潜力。但由于CAR-T疗法存在的易引发细胞因子风暴、对实体瘤疗效差、生产成本高等局限性，让研究人员将目光转投到了NK细胞上。像T细胞一样，NK细胞可以被改造以更好地识别特定的肿瘤。此外，它们还有几个优点：NK细胞能比T细胞检测到更多的肿瘤化学信号；与T细胞相比，NK相对不容易攻击健康组织；其还可以异体使用，NK细胞疗法也被称为“现货”或“通用”细胞疗法。这意味着可以用来自健康供体的NK细胞治疗患者，并降低外来细胞攻击患者身体的风险。作为免疫疗法，NK细胞（天然的和工程化的）是T细胞更安全、更“友好”的替代品。无论是在血液瘤还是实体瘤领域，NK细胞疗法也曾展现出令人欣喜的疗效。2020年12月4，NK细胞疗法明星公司Fate，公布了其iPSC-derived NK 细胞疗法 FT516的一期临床数据。数据表明，FT516 结合Rituximab（一种靶向CD20的抗体药）在复发性B细胞淋巴瘤患者中获得了十分乐观的临床数据。在一期治疗的所有四名患者中，没有发现与剂量相关的药物毒性，没有产生任何级别的细胞因子风暴及神经毒性；疗效方面，三名患者产生应答，其中两名患者更是达到了完全应答率。两天后，Fate趁热打铁公布了FT 596，旗下另一种NK细胞疗法的可观临床数据。这一系列临床数据的发布，使得Fate股价在几天内上涨了52%。实体瘤方面，2021年1月，CAR-NK 头部玩家NantKwest公布PD-L1和t-haNK与ImmunityBio的IL-15联合治疗转移性胰腺癌的数据，在11位接受治疗的受试者中，前10位得到了部分缓解，最后一位患者得到了完全缓解。除此之外，NK细胞在EGFR突变肺癌、难治性HER2阳性乳腺癌、胃癌以及肝癌等领域的早期临床中，也展现出不错的战斗力。基于此，过去几年，NK细胞成为癌症细胞治疗领域的热门，关于NK细胞治疗方案的临床试验数量不断走高。尤其自2016年起，相关临床试验项目大幅度增加，平均每年达到47项。包括赛诺菲、默沙东、BMS、艾伯维在内的巨头，通过各种方式参与其中。公开数据显示，2022年NK细胞疗法的全球市场约为3.48亿美元，预测以16.2%的CAGR在2028年突破10亿美元。但这注定是一个不好啃的市场。/ 03 /现实的困顿NK细胞疗法曾因为其“通用现货”的特性，被视为肿瘤细胞疗法的良药。可惜临床I期的数据就暴露了 NK 细胞疗法的各项短板——仍然无法突破实体瘤治疗、快速耗竭导致肿瘤迅速复发……Fate的股价走势，足以反映出市场对这个技术路径从狂热到心灰意冷。2023年1月，Fate宣布终止与J&J的合作，并终止FT596项目开发，将所剩只够三年运营的现金集中到二代靶向CD19的CAR-NK等项目。在此之前，Fate股价一直跌跌不休，从最高的108亿美元暴跌至最新的6亿美元，不及高点的零头。不止是Fate，包括Innate、Nkarta在内的一批昔日明星NK细胞疗法公司，市值从高点至今均腰斩不止，如今，赛诺菲更是决定关闭Kiadis。任何一个医药技术领域，如果出现这种集体价值崩塌，那基本反映市场在未来一段时间内，对该领域不抱以太大的希望。那么，NK细胞疗法到底遇上了什么问题？赛诺菲肿瘤研究全球负责人Valeria Fantin曾表示：“提高体内持久性和改善实体瘤浸润是两个重点领域。”尽管NK细胞疗法具有潜在的优势，但它的开发已经落后于T细胞疗法。原因在于NK细胞本身：事实证明，在工业规模上扩增、培养和基因改造NK细胞具有挑战性。现阶段多数CAR-NK细胞所使用的CAR分子结构都是为CAR-T细胞设计的，虽然在NK细胞中也可以发挥作用，但仍需要改进。不少研究者仍在对CAR分子进行设计和优化，使其更适合NK细胞。除了优化CAR分子，如何更好地改造NK细胞也是一个问题。在缺乏细胞因子支持的情况下，输注细胞在体内缺乏耐久性是NK细胞治疗的主要缺点之一。虽然它可能是安全的，但它可能会限制 NK细胞免疫疗法的疗效。外源性细胞因子已被证明可以增加过继输注NK细胞的增殖和持久性，但它们也会引起不良副作用，包括抑制性免疫亚群的生长，例如Tregs。针对这一问题，研究人员尝试利用基因工程技术，修饰NK细胞以提升其持久性，如采用携带补充细胞因子信号的基因工程化策略，利用自分泌来维持细胞效力。而由于NK细胞占外周单核细胞的10%左右，在用于治疗时需要进行筛选和扩增，同时需要完全清除T细胞，以减少其带来的移植物抗宿主病。目前，人外周单核细胞（PBMC）是最主要的NK细胞来源，具有较强的细胞毒性，但增殖能力较弱。NK细胞的另一个主要来源是脐带血（UCB），通过这种方式产生的NK细胞表现出不成熟的表型，但细胞毒性较低。这两种来源均难以实现标准化。针对这一困难，目前已有在研的iPSC诱导的NK细胞，这种方式制备的NK细胞与UCB来源相同，都以不成熟的NK细胞为主。另一个NK细胞制造问题是需要供应外源性细胞因子，如白介素-15（IL-15），以扩增细胞并确保其持续存在。T细胞产生自己的生长因子，它们可以克隆扩张，而NK细胞却不能。一些开发人员通过工程化设计NK细胞来解决这个问题，但过度激活会导致钝化。与此同时，NK细胞靶向疗法是否能比T细胞疗法更成功地治疗实体瘤仍是一个悬而未决的问题。即使在肿瘤微环境中获得足够的活性NK细胞，如何克服免疫抑制环境仍是细胞疗法需要面对的挑战。由于肿瘤微环境具有含有免疫抑制分子、低氧、缺乏葡萄糖和氨基酸、酸性等异质特点，NK细胞可在该环境中被诱导为可逆的耗竭状态，表现为功能受损、肿瘤相关免疫检查点表达上调，特别是实体瘤中。因此，研发人员往往利用基因编辑CRISPR技术敲除CAR-NK细胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增强NK细胞对抗肿瘤微环境的能力。但赛诺菲放弃Kiadis，说明基因编辑技术的作用似乎也不大。当我们跳出个体，会发现包括NK细胞在内的细胞疗法当前的困局在于，我们看似掌握了相当多在细胞层面进行“操作”的工具，却对于细胞本身及其在体内发挥作用的理解层面仍然匮乏，毕竟细胞的体量和复杂程度比小分子和抗体等不可同日而语。事实上，为什么NK细胞比T细胞对实体瘤更有效，至今依然没有依据。再比如，细胞因子释放综合征如果发生在NK细胞治疗期间，往往会温和很多，但个中原因尚未完全理清。这似乎也注定了其坎坷的发展之路。当然，未来细胞疗法仍将继续向前，只是何时能够真正突破，不得而知。/ 04 /总结在目前的发展阶段，相比于NK细胞潜在临床效用探索得到的答案，基于NK细胞的疗法产生了更多的问题。体外扩增难、转染效率低、肿瘤趋向能力、肿瘤微环境抑制等，一系列不确定性和挑战，还有待解决。技术的发展经常伴随着泡沫，大多数人容易高估一项新技术的短期变化，而低估它的长期影响。NK细胞技术的发展也不例外，如赛诺菲般的大药厂也未能坚持到底。那么，你还愿意为技术充值信仰吗？文／张曦【智药研习社近期直播预告】来源：氨基观察声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~