Bozhou Qide Biotechnology Co., Ltd.

2024年的AACR，让中国药企展现出更富影响力的声音，尤其是在ADC领域，中国药企的展示数量几乎占据半数。撰文|  Erin编辑| 润屿 芳晨如果说2023年的AACR展现了中国药企更高的参与度，到了2024年，这一数量再次刷新纪录，直接以新增200项摘要个数创下历史新高。华创证券统计，今年的AACR上，来自国内药企的摘要约有700项，几乎是2021年的两倍。（来源：华创证券研报）尤其是在ADC领域，这几乎是国内药企的“统治区”，来自中国的bigpharma、biopharma与biotech们都表现出了空前的参与热情和差异化优势。恒瑞再次展现“制药一哥”实力，携5款ADC项目亮相，有4个项目都是首次公开；“创新药二哥”信达三个FIC“潜力股”入选重磅研究，两个来自ADC，一个为双抗；前两天刚刚官宣成为第四家被海外公司并购的中国biotech后，普方生物也携两个新型靶点ADC药物出席。另有橙帆生物、百奥赛图、多禧生物、华辉安健、启德生物等超二十家中国Biotech在会议期间展示了技术最前沿、最具FIC/BIC潜质的ADC研发成果。此外，还有来自维立志博、博奥信、烁星生物、丹序生物、辐联医药等Biotech带来了双抗和核药产品的展示。在如今并购与BD盛行的中国创新药行业，今年的AACR会议或又将开启新一波“交易热”。“一哥”恒瑞首秀ADC新品实力今年的AACR，绝对是中国ADC的主场。第一大亮点就来自“制药一哥”恒瑞医药。经历多年厚积薄发，恒瑞重现“一哥”实力，携9项研究成果，其中包括5款ADC新品亮相AACR，是与会的国内大药企中ADC项目数量最多的公司。5款ADC产品中，帕妥珠单抗偶联艾日布林衍生物SHR-4602进展最快，已于2023年4月获批临床。SHR-4602设计目标就是用于DS-8201，以及恒瑞“前代”HER2 ADC产品SHR-A1811耐药的后线治疗。除此之外，恒瑞还展示了TF靶向HRA00184-C004、LIV-1 ADC药物SDP03923-000-9106、PSMA ADC药物HRA00242-C004、DLL3 ADC药物HRA00130-C004，这四款早期研发阶段产品都是恒瑞首次对外披露详细数据，并具有FIC/BIC潜质。这5项早期产品的披露更加证实了恒瑞多年在ADC领域的积累。据悉，在今年JPM大会期间，恒瑞曾透露，公司已经在ADC领域积累了10年的经验，并打造了模块化ADC平台HRMAP，可快速开发各种差异化的ADC产品。“创新药二哥”信达也不甘示弱，带来了两款具有FIC潜质的ADC产品，分别为B7-H3/EGFR双抗ADC IBI3001和靶向Claudin 18.2的ADC IBI343。虽然全球的EGFR领域竞争激烈，但信达是全球最早布局B7-H3/EGFR双抗ADC的公司之一，其经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。而IBI343是目前全球进展最快的Claudin 18.2 ADC之一，即将进入针对Claudin 18.2阳性HER2阴性胃癌的临床III期。更加值得一提的是，信达的这两项ADC研究成果皆入选了AACR特有的“重磅研究（Late-Breaking Research）”环节。该环节主要展示全球范围在肿瘤基础研究中的最新发现和肿瘤治疗领域中最具有创新价值的疗法。除了信达之外，橙帆医药的EGFR/cMet双抗ADC、Trop2/Nectin4双抗ADC，以及华辉安健/普方生物的CD98 ADC等研究成果也入选了重磅研究。其中，橙帆医药是此次AACR上难以忽视的中国新锐ADC力量。本次登场的两款ADC的临床前数据都展示出来优于前人安全性和有效性的潜力。其中，EGFR/cMet双抗ADC VBC101，是目前除了阿斯利康的AZD9592外，全球进展最快的EGFR/c-MET双抗ADC，并具有比后者更强疗效的潜力。据悉，阿斯利康也在本次AACR上报告了AZD9592的临床I期数据，最低剂量2mpk治疗EGFRm非小细胞肺癌的缓解率为41%。华辉安健/普方生物的CD98 ADC HH018-sesutecan则是汇集了两个公司的优势，是由华辉安健抗CD98单抗HH018为基础，通过普方生物的sesutecan ADC技术平台开发的泛瘤种ADC，在结直肠癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、卵巢癌、淋巴瘤等多个领域都有应用潜力，并且还是具有FIC潜力的产品。除了这些入选重磅研究的研究成果外，已经在国内递交上市申请的科伦博泰，也在AACR上展示了TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）的两项最新研究成果：一是既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期研究的最新疗效和安全性结果；二是治疗既往接受过治疗的晚期胃癌或胃食管交界部(GEJ)癌症患者的II期研究的初步疗效和安全性结果。此外，还有更多来自中国药企的新型ADC或是全新靶点ADC产品在AACR上登场，如映恩生物、多禧生物、星亢原、康源久远、英诺湖生物、礼新医药等。或许下一个被MNC青睐、或有望成为并购对象的企业，就在这些Biotech当中产生。 推荐阅读 * AACR爆了！恒瑞ADC挑战DS-8201，百济、和誉携多款FIC，多达500项数据摘要，有何看点？* 130亿全现金，股东纯赚400%！当中国首家ADC Biotech被收购，下一个又是谁？PD-(L)1组合“竞速”；双抗百花齐放每年的肿瘤领域学术会议，总有一部分注意力是留给PD-(L)1，今年的AACR仍不例外，与PD-(L)1相关的双抗、三抗、ADC产品可谓百花齐放。AACR会议期间，至少有7家中国Biotech公司带来了PD-(L)1相关的双抗、三抗成果展示，也再次凸显了PD-(L)1赛道，没有最卷，只有更卷的竞争态势。光是PD-1/CTLA-4/VEGF三抗，就有两家企业在AACR上做展示，例如嘉和生物的GB268和宏成药业的HC010。荣昌生物带来的PD-1/VEGF双抗RC148，虽然是其进军双抗赛道的首款产品，但RC148在2023年7月刚获批临床试验，而PD-1/VEGF双抗赛道在国内并不算稀少，早前康方生物与summit的50亿美元合作也是全球首款PD-1/VEGF双抗AK112，君实生物也申报了PD-1/VEGF双抗的研发。此外，还有烁星生物带来的PD-L1/EGFR/CD28三抗SM2275和康源久远带来的CD47/PD-L1双抗ADC JY207进行了展示。当然，如果将目光放到PD-(L)1之外的领域，国内药企的双抗研发成果其实百花齐放。百济神州披露了其FIC潜力的4-1BB（CD137）/CEACAM5双抗BGB-B167，该产品在结直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌和甲状腺癌等多个领域都有应用前景。并且，BGB-B167还是百济神州首款内部自主研发、具备FIC潜力的双抗。国内药企还有两款双抗产品研究成果入选了重磅研究环节，包括信达生物的B7-H3/EGFR双抗IBI334和宜明昂科的CD38/CD47双抗IMM5605。IBI334是信达生物利用其独特的Innobody平台所开发的新型抗体依赖性细胞毒性（ADCC）增强的B7-H3/EGFR双特异性抗体，摘要显示，IBI334已经显示出比强生的c-met/EGFR双抗Amivantamab更强的疗效。并已在2023年9月获批临床，拟用于治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。宜明昂科的CD38/CD47双抗IMM5605目前还在临床前阶段，但已经显示出了针对CD38 抗体耐药的血液恶性肿瘤强大的疗效。当然，在小分子领域，国内药企也依旧展现出对于KRAS赛道的竞逐，包括恒瑞和翰森两家大药企在内，有8家国内药企在AACR上展示了KRAS产品的研发成果。其中，KRAS G12C抑制剂HS-10370作为翰森的重要产品之一，已经在2022年获批临床。此外，细胞疗法和核药也是国内药企在AACR舞台上展示的重磅内容。来自方德门达的ThisCART通用型CAR-T平台技术和莱芒生物和CD19 CAR-T还入选了重磅研究环节。前者的平台突破了自体CAR-T产业化领域的痛点，从根本上避免基因编辑的脱靶风险。根据莱芒生物官网披露，其代谢增强型CD19 CAR-T细胞IIT临床研究已经连续完成20例患者的入组治疗（商业化CAR-T剂量的1%~5%），均获得完全缓解（CR）。而辐联科技的RDC项目225Ac-FL-020则是本次AACR会议上为数不多的核药研究成果，该药物旨在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，目前正处于开发阶段，预计将于2024年上半年进入全球临床一期研究，具有BIC潜力。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

//  什么是真正具有全球潜力的新药？这是中国药企在创新药出海的热潮中，需要思考的问题。 2023年共宣布对外授权许可交易73笔，交易总金额425.28亿美元，相对于前一年上涨了63.32%。2023年是中国创新药出海爆发的一年。据研发客统计，全年共宣布对外授权许可（out-licensing）交易73笔（详见文末表格），交易总金额425.28亿美元，相对于前一年上涨了63.32%。与此同时，2023年新药初创公司的融资额仅为47.61亿美元，下降了41.22%。在融资难的情况下，越来越多的中国药企将资产权益出售给外资药企，成为获得资金来源的另一个方式。此前，研发客在与生物药企Galapagos的CEO、原强生首席科学官Paul Stoffels交流时，他反复提到“global potential”（全球的潜力）。Paul认为，新药开发成本高昂，因此必须获得资金支持。而要获得所需的资金，药企必须要有全球化的思维，开发出真正具有全球潜力的产品，并将产品提供给全球的患者，在全球产生影响力。拓展阅读有40亿美元想买中国项目，还拥有七天生产CAR-T的技术 | 买家那么，什么样的创新药具有全球潜力？在本篇年度总结里，我们基于2023年达成的出海交易的首付款，来看看海外大药企花大钱购买了哪些中国新药。香饽饽：ADC2023年12月12日，来自四川的生物药企百利天恒宣布，与BMS就EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1达成了总价值高达84亿美元的高额交易，交易首付款高达8亿美元，创下了中国创新药出海首付款的新纪录。三天后，和铂医药子公司诺纳生物以5300万预付款、总额10.5亿美元的高价，将基于和铂平台开发的MSLN ADC HBM9033，授权给被辉瑞收购的Seagen。一周后，又一项首付款超过1亿美元的高额交易达成：翰森制药将其一款B7-H3靶向的ADC HS-200093的中国区以外权益授权给GSK，交易额包括1.85亿美元的首付款和15.25亿美元的里程金。这也是翰森和GSK在两个月里达成的第二项授权协议。两个月前，两家公司就另一款B7-H3靶向的ADC HS-20089已经达成交易，翰森将收到8500万美元的首付款和最高达15亿美元的里程金。ADC药物同时具备了抗体的高靶向性和小分子药物的高活性，在肿瘤治疗中展现了很好的疗效，近年来日益受到大药企的关注。辉瑞、强生、艾伯维、礼来等都在该领域达成交易，以获取相关技术和候选药物。ADC也是中国新药出海的主力。过去三年，国内药企已经达成了超过20项涉及ADC药物的对外授权协议，其中14项发生在2023年，且不乏大交易。2023年4月，映恩生物将两款ADC授权给BioNTech，首付款高达1.7亿美元。10月，GSK以8500万美元的首付款获得了翰森制药2期临床阶段的B7-H4 ADC HS-20089。康诺亚、启德生物和礼新医药2023年达成的ADC出海交易首付款也都超过了1000万美元。此外，恒瑞与德国默克就第二代PRAP1抑制剂HRS-1167达成的交易中，还包括有Claudin-18.2 ADC药物SHR-A1904的独家选择权。这个交易的首付款达到了1.6亿美元。新猎物：CAR-T2023年底，首个跨国药企收购中国生物技术公司的交易传出：阿斯利康以总价12亿美元收购CAR-T疗法公司亘喜生物，凸显出CAR-T细胞疗法对大药企的吸引力。    强生在CAR-T领域则有更早的动作。传奇生物的BCMA CAR-T疗法Caryvykti凭借与强生的合作，于2022年先后登陆美欧市场，并在2023年前三个季度获得了3.41亿美元的销售额。拓展阅读PI视角：CAR-T如何差异化创新这一成功模式能否复制？显然，传奇和强生希望如此。2023年，传奇生物和强生均在CAR-T领域再度达成了授权许可协议，且交易首付款都超过了1亿美元，只不过，这次双方都另外选择了合作伙伴。11月，传奇将DLL3靶向的系列在研CAR-T细胞疗法授权给诺华，获得1亿美元的首付款。这类疗法将被用于实体瘤的治疗，其中LB2102已经在开展小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌瘤的1期研究。交易还包括未来潜在的10.1亿美元里程碑付款。诺华的Kymriah是全球第一个上市的CAR-T疗法，已经获批三个适应症，但销售并不容乐观。与吉利德、强生和BMS同类产品的强劲表现相反，2023年上半年销售额为2.6亿美元，比上一年下降了10%；三季度销售额1.39亿美元，同比下降9%。此次下注于传奇的实体瘤CAR-T疗法，可能是希望在新的赛道上有所突破。强生则选择牵手西比曼。5月，西比曼将两款在研CAR-T疗法——抗CD19和CD20双特异性C-CAR039和抗CD20 的C-CAR06中国以外的权益授权给强生，换取2.45亿美元的高额首付款。12月，两家公司进一步拓展了这笔交易，强生获得了这两款药物在中国的商业化权益。不过，整体而言，CAR-T 产品相关的交易并不多。除上述三笔交易外，2023年仅有一项未披露交易额的CAR-T相关交易：森朗生物将纳米抗体BCMA CAR-T产品在韩国的权益授权给VaxcellBio公司。而近期FDA对CAR-T疗法导致T细胞恶性肿瘤的调查，以及科济药业三款CAR-T临床试验被FDA暂停，又为这类疗法未来的前景带来了不确定性。从未放弃：小分子肿瘤药在双抗、细胞治疗等新兴疗法吸引业内关注的同时，小分子肿瘤药仍然是各家跨国巨头的狩猎目标。2023年，有超过10个小分子肿瘤药的对外授权交易首付款超过了1000万美元，这些药物均在缺乏治疗药物的难治性癌症上存在治疗潜力。2023年初，和黄医药将该公司的首款上市产品呋喹替尼中国以外权益授权给日本武田制药。这笔交易的首付款达到了4亿美元，为全年第二。11月，该药物获得了FDA的批准。呋喹替尼也是和黄自主研发的口服VEGFR抑制剂，早在2013年就凭着出色的早期数据吸引了礼来的注意，就其在中国的开发和合作达成了协议。武田在新闻稿中表示，呋喹替尼在难治性转移性结直肠癌上的潜力是他们选择该产品，并期待将其带到全球市场的原因。12月，和誉医药签署协议将小分子CSF-1R抑制剂pimicotinib (ABSK021)中国以外权益授予德国默克公司。交易总价6.055亿美元，其中包括7000万美元首付款。拓展阅读5亿首付！和誉医药与默克达成pimicotinib商业化独家许可协议pimicotinib正在开展全球多中心3期临床试验，并已经在中国、美国和欧盟获得突破性药物认定和优先药物认定，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见关节肿瘤，目前在美国仅有pexidartinib一种针对该适应症的药物获批，且因为可能导致肝脏损伤只能通过REMS（风险评估和缓解策略）计划获得。默克表示，“pimicotinib提供了解决重大未满足医疗需求的机会，并让默克在中国这一全球第二大医药市场扩大肿瘤治疗的商业足迹。”HER2抑制剂ZN-A-1041是成立仅五年的赞荣医药唯一一款进入临床阶段的产品，它的特色在于具备高度的血脑屏障通透性，因此有潜力可用于治疗HER2阳性的乳腺癌脑转移患者。5月，罗氏以7000万美元的首付款和近期里程碑付款，以及另外6.1亿美元的里程碑付款获得该产品在全球的权益。等待巅峰：减重药最初为糖尿病开发的GLP-1类药物，因为在减重上的卓越表现成为众多药企竞相开发的一类产品。诺和诺德和礼来也因为领跑该领域而推升了公司市值。 拓展阅读GLP-1蓝海依旧吗？| 老梁说药不止减重，GLP-1还踩了NASH的地盘2023年虽然仅有一款GLP-1药物的对外授权交易，但价格不菲。11月，诚益生物和阿斯利康就ECC5004达成独家许可协议，诚益生物获得1.85亿美元首付款和未来18.25亿美元的里程碑付款。ECC5004是下一代口服GLP-1受体激动剂，其结构上做了提高口服利用率的优化改进。阿斯利康表示，“诚益生物的1期临床数据非常有前景，我们相信，这种口服GLP-1受体激动剂小分子有望为目前的注射疗法提供替代方案，既可以作为潜在单一疗法，也可以用于多种心血管代谢疾病包括2型糖尿病、肥胖症的联合治疗。”随着减重赛道的持续火热，或许2024年，我们会看到更多中国的GLP-1产品成功授权海外。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2030期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

2022年，全球ADC药物市场规模达到75亿美元，预计今年这一数字将超过100亿美元。而其中，我们可以看到越来越多本土药企的身影。公开资料显示，国内申报临床的ADC已经达到百款。在激烈的竞争中，研发差异化受到格外重视。定点偶联和双药ADC是颇具前景的创新方向之一。下面就ADC的偶联技术和双药ADC技术展开介绍。1偶联技术概况目前，全球获批上市的ADC共有15款。这其中，只有3款采用了定点偶联。它们分别是第一三共和阿斯利康开发的Enhertu、吉利德（Immunomedics）开发的Trodelvy，以及ADC Therapeutics开发的Zynlonta。从既往研究来看，定点偶联对ADC有效性、安全性、CMC等具有重要的影响。从四个方面展开分析：1）偶联位点，与抗体结合的偶联位点选择，不能影响抗体的功能;2）连接子（Linker）的稳定性，如果过早释放payload会降低疗效，增加ADC脱靶毒性;3）药物-抗体比（DAR），优化DAR对于ADC分子整体的理化性质特别重要，同时便于CMC生产;4）偶联的反应，必须是可控、快速、有选择性。下图展示了提高DAR（A）、不同结合位点（B）、对ADC的治疗效果的影响（C）。偶联技术可分定点偶联和非定点偶联。非定点偶联更多的是从氨基和巯基的偶联，而定点偶联，则涉及特定氨基酸偶联、插入非天然氨基酸偶联、酶催化偶联、糖基化偶联。Concortis报道了一种K-Lock的赖氨酸偶联技术，该技术将细胞毒性有效载荷连接到预先设计抗体位点，从而产生位点特定的ADC。这可以有效解决非定点偶联方式引起的难题。同时，Concortis开发另一种针对Cys 的偶联技术C-Lock，该技术可以增强ADC的稳定性、较好的PK行为、减少脱靶效应。与C-Lock的化学原理类似，基于链间二硫键Cross实现位点特异性偶联，能形成一个比较均一、稳定的DAR 4，但弊端是存在一定程度的巯基错配。这方面的代表公司有Abzena、UCL cancer Institute。基因泰克，引进半胱氨实现位点特异性偶联技术，优势是偶联获得均一的DAR 2，不足是需对抗体进行多步工程化修饰。引进非天然氨基酸实现位点特异性偶联，优势是偶联获得均一的DAR 2，不足是该技术需要特殊细胞平台支持。代表公司有Ambrx、Sutro等。酶催化偶联技术通过特定酶（例如MTGase、Sortase等），获得均一DAR产品，该技术的制约因素是需去除N-295糖，或者插入酶底物；代表公司有Rinat/辉瑞、Innate Pharma、NBE therapeutics、启德生物等。糖基化工程改造实现位点特异性偶联，要对抗体进行多步反应操作，以及需开发特殊试剂和酶。代表性公司有SynAffix（乐普是生物、华东医药）、GenZyme等。综合来看，定点偶联可以取得一个比较均一的产品，但同时也都存在一些技术不足，或者具体生产时面临需提高的方面。所以需要一种可控、简便、经济的定点偶联方式。2ADC双药偶联顾名思义，双药ADC就是在一种抗体上，偶联两种不同载荷，或者同一载荷，两种不同linker。研究双药ADC意义：克服耐药因素、多机制协同、扩展适应症等。ADC作为一种外源性药物，耐药性是连续给药的一大难题。同时ADC的耐药涉及到大小分子，机制复杂，如下图所示：ADC高度依赖抗原表达，来发挥其靶向细胞毒性作用，因此ADC耐药性的一个可能机制，是长期相关抗原下调。此外，内吞、转运体、溶酶体的改变也都与ADC耐药相关。既往研究表明，载荷相关的耐药，是一个重要的研究内容（作用靶点的改变、DNA修复、凋亡相关耐药、转运体导致外排），同时亦是开发双药ADC的一个重要方向。ADC载荷，根据作用机制分类：1）拓扑异构酶类、微管蛋白抑制剂类、RNA聚合酶等；2）抗菌类、免疫调节类、蛋白降解类、DDR抑制剂等。ADC双药偶联，从Payload和抗体连接的site进行区分，一个维度是single site，包括串联和并联两种方式；另一个维度是double sites，主要是Engineered、Unnatural AA、Glycan、mTG这四类，用了两步的方式，引入两个Payload。检索文献专利，目前报道最多的，是single site的这种树枝状的方式，这方面有不少公司相关的专利披露。单点双药连接容易产生高缔合物和免疫原性。因为payload大多是脂溶性分子，疏水性较强，单点双药偶联，使ADC的高缔合物升高，药效降低，毒性增加，同时会有相关的免疫原性。双点双药连接要求更复杂的偶联技术，是Engineered、Unnatural AA、Glycan、mTG这四类偶联方式组合使用。很多专家提到ADC 药物的CMC控制，一个单点偶联控制ADC尚且如此困难，引入两套机制去做，影响参数的叠加效应会使得控制难度增加。3爱科瑞思平台对于ADC研发，爱科瑞思主要有三个技术平台：新型毒素平台、多功能连接子平台、多功能定点定量偶联平台。单药偶联DAR可以精确到4、6、8，双药偶联的DAR是6、8、10。同时，ADC的均一性和稳定性是比较好的，我们不改变抗体结构，两个药物可以进行协同。DAR4对比数据展示：爱科瑞思定点定量偶联DAR4-ADC，未纯化，HIC数据可以达92%；而Seagen随机偶联DAR4-ADC，HIC数据为47%左右。此外，我们还做了其他的组合探索，例如定点定量DAR2-ADC，HIC 数据为95%；定点定量DAR6-ADC（DAR2+DAR4），HIC 数据为85%；定点定量DAR8-ADC（DAR4+DAR4），HIC 数据为89%。总结来说，爱科瑞思多功能定点定量偶联（MuSCTM, Multifunctional Site-specific Conjugation）具有以下技术特色：1）定点、定量偶联技术，可精确控制载荷药物的DAR值为2、4、6、8、10；2）多功能, 可同时搭配不同的载荷药物payloads，制备双药ADC；3）普适性高，适用于多种抗体，多类型的linker-payload；4）不改变抗体结构，不需要引进外来因素如酶促反应等；5）操作简便，无需纯化或只需简单纯化步骤，利于规模化生产。4开发案例介绍爱科瑞思管线中，目前进展最快的是ADC2122（ZV0203）, 这也是全球首个进入临床的帕妥珠ADC产品，2021年8月启动I期临床，预计今年7月完成入组。结构上，ADC2122是采用定点定量的偶联技术，高活性微管蛋白抑制剂Duo5，通过缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子与帕妥珠单抗定点偶联，DAR值约为2；Payload-linker与A-166相同，临床II期安全有效，安全有保障。ADC2122兼具ADC和ADCC功能，有望进入一线治疗。这得益于该药靶向可以阻断Her2的同二聚体，以及Her2与EGFR、Her3、Her4的异二聚体；同时，该药的PK与裸抗帕妥珠相同，保留帕妥珠单抗的ADCC效应。我们为ADC2122制定了不同的临床开发计划，涉及单药和多种联用治疗方案，可单独开发或与曲妥珠单抗、ARX788、A166联用。目前该项目临床一期各剂量组安全性表现优异，无DLT事件，且在低剂量组已看到初步疗效，预计今年8月完成I期入组和评估。第二个在研产品是ADC2202，靶向Her2低表达适应症人群，对标DS-8201。众所周知，DS-8201开拓了Her2低表达市场，改变了乳腺癌的治疗格局，70%乳腺癌患者均可收益。Destiny Breast04临床研究表明，DS-8201对Her2低表达甚至阴性的乳腺癌患者均有临床获益。正在进行的Destiny Breast06临床研究，将DS-8201适应范围从Her2低表达进一步扩充到Her2超低表达的乳腺癌群体（90%），甚至到所有乳腺癌患者（100%）。但是，DS-8201在临床上仍存在局限性，存在严重的副作用 ，如间质性肺炎。DS-8201与药物相关的ILD/肺炎发病的中位时间为5.4个月（范围<0.1-46.8个月）；5级发病的中位时间更短，只有3.2个月（范围，<0.1-20.8个月）。ADC2202项目设计包括：1）具有高活性的payload；2）有协同作用机制的双药，D1和D2分别作用于细胞扩增的不同关键靶点，达到协同抑制细胞生长的作用，降低肿瘤产生耐药性的可能；3）创新的定点定量偶联技术和全新的linker设计和药物释放机制，可以使双药D1和D2定点分布在抗体的铰链区，确保payload在循环中稳定，在肿瘤部位特异性释放。爱科瑞思另一个项目是ADC2154，靶向临床价值和市场前景巨大的肿瘤起始细胞。靶抗原是胚胎滋养层糖蛋白是一种N-糖基化跨膜蛋白，在胚胎滋养层细胞高表达，成人正常组织表达量低或不表达。靶抗原蛋白高表达于多种实体瘤。ADC2154选择DAR 8定点偶联，抑瘤效果显著超越化疗阳参和Dxd-ADC（DAR 8）阳参，同时安全性良好，预计今年第三季度，进行IND申报。基于爱科瑞思平台技术，2023年2月，爱科瑞思与鲁南制药双方就ADC项目达成共同开发的战略合作。根据协议，爱科瑞思和鲁南制药将发挥各自优势，就1-2个项目开展ADC药物开发合作，探索其潜在的临床前和临床效果，以及商业化开发价值，实现在新一代ADC新药研发领域上的合作共赢。— 小结 —面对激烈的ADC行业竞争，爱科瑞思的MuSCTM偶联技术脱颖而出，定点偶联、双药ADC拥有更广阔的市场前景和应用空间。该技术除支持公司的创新ADC产品开发之外，还欢迎与国内外的制药公司和生物技术公司合作，共同开发、授权使用或委托开发。