Shandong Qilu Pharmaceutical Technology Group Co., Ltd.

siRNA药物作为小核酸药分类中常见的一种，凭借其高效的基因沉默效率､可控的不良反应以及合成方便等优点，成为ASO之后小核酸领域的一大研究热点。全球已上市siRNA销售额统计商品名企业适应症上市时间2022销售额（亿美元）2023Q3销售额（亿美元）OnpattroAlnylam遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围多发性神经疾病20185.580.82GivlaariAlnylam急性肝卟啉症20191.730.54OxlumoAlnylam原发性1型高草酸尿症（PH1)20200.70.29LeqvioAInylam诺华 成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常20201.120.9AmvuttraAlnylam成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性多发性神经疾病20222022销售额（亿美元）1.49数据来源：根据企业财报等公开数据整理小核酸的下一个“爆款”目前上市的小核酸药物以罕见病为主，诺华的降脂新药Inclisiran（英克司兰钠注射液）是唯一一款治疗慢性病的小核酸siRNA疗法。Inclisiran可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白，在初始注射及第三个月的治疗后，每年仅需接受2次治疗。今年8月，Inclisran正式在国内获批上市，成为首款落地中国的siRNA药物，并且10月在国内开出首批处方。目前Inclisran已在美国、欧盟、中国等全球70个国家获批。当前的降脂市场使用较广泛的是他汀类药物，但每日服用的给药频率是痛点，后来被认为降脂的明星靶向药PCSK9单抗问世，虽已提高了患者依从性，但仍需要两到四周注射一次，Inclisiran的出现，带来了全新的降脂疗法，相对于PCSK9单抗和传统降压药，Inclisiran不仅效果好，而且类似疫苗的给药方式更是大大提高患者依从性。凭借优异的疗效和给药优势，Inclisiran上市后市场表现不错，根据诺华财报，2022全年 Inclisiran 销售额为1.12亿美元；2023年上半年，其销量涨近3倍（+293%），达到1.42亿美元，2023年Q3单季卖出0.9亿美元，实现高速增长。诺华透露，Inclisiran目前处于高速放量阶段，与诺华目前的核心药物Entresto放量速度接近，Entresto在2023年上半年狂卖29.15亿美元。根据iHealthcareAnalyst的最新预测分析，至2025年全球血脂异常药物市场份额将突破398亿美元，预计2019至2025年年复合增长率将达到9.9%，中国是高血脂等慢性病大国，头豹研究院曾推算，2024年国产降血脂药的整体市场规模有望达到500亿元，未来五年的复合增长率可达到13.5%。自1998年首款小核酸药物上市至今二十几年，只有lonis/Biogen的Spinraza（诺西那生）这一款药物年销售额突破10亿美元大关，其余的小核酸药物虽然也实现销售增长，但增速较小。基于广阔的降脂市场，Evaluate Pharma也曾预估Inclisiran年销售额将突破30亿美元，Inclisiran成为超越Spinraza的小核酸领域的爆款指日可待。siRNA的慢病空间全面打开Inclisiran的成功上市，使得siRNA疗法与降脂药物市场的初次碰撞擦出了耀眼的火花，也带火了慢性病siRNA疗法的研发。诺华之后，嗅觉最敏感和动作最快的海外企业非罗氏莫属，今年7月20日，Alnylam公布针对高血压的siRNA药物 zilebesiran临床Ⅰ期临床试验结果，向外界正式公示这款一年只需用2次降压药新药的临床数据。结果一发布，罗氏反应极其迅速，仅间隔四天，7月24日，罗氏就火速与Alnylam达成协议共同开发并商业化Zilebesiran，这笔交易的潜在总价值将高达28亿美元，罗氏这番操作颇有诺华当年斥巨资97亿美元从Alnylam手里引进Inclisiran的影子。和高血脂一样，高血压患者人群同样极为庞大，市场现有的降压药普遍因药物半衰期短而导致患者血压波动大，从而病情无法得到较好控制，zilebesiran若获批上市，在降压市场的前景不可限量。罗氏和Alnylam都很看重这款siRNA降压药，紧锣密鼓地推进临床研究，二者合作不到两个月，9月7日，就共同对外宣布zilebesiran的II期临床试验又宣告成功。目前主要常见的慢性病除高血脂，高血压，还有乙肝，这三大慢性病药物的全球市场规模将近千亿美元，诺华和罗氏的成功入局，siRNA疗法在慢病领域的想象空间被不断打开，这一片隐藏着巨大财富的蓝海，国内企业自然不会错过，参与布局的有圣诺医药、苏州瑞博生物、圣因生物、君实生物、恒瑞医药等。据不完全统计，国内围绕慢性病开展的siRNA新药在研管线超12条，其中高血脂siRNA新药在研管线包括瑞博生物的RBD7022和RBD5044、舶望制药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、君实生物的JS401等；乙肝的siRNA新药在研管线包括恒瑞医药的HRS-5635、齐鲁医药的AB-729、腾盛博药的BRII835、瑞博生物RBD1016、复星医药的HT-101等，而针对高血压的siRNA新药在研管线有舶望制药的BW-00163。近期，华东医药也宣布与圣因生物达成战略合作，将基于圣因生物 LEADM (Ligand and Enhancer AssistedDeliverv) 创新技术平台，共同开发针对慢性代谢性疾病的siRNA药物。siRNA药物凭借自身优势正在慢病领域开疆拓土，随着海内外越来越多的企业投身赛道，siRNA慢病药物来到爆发前期，或将引领小核酸领域掀起新的药物革命，拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 米朵责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

//  国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程，而本土公司不少直接从慢病下手。在高血脂症、乙肝等适应症方向，竞争已趋白热化；与此同时，大睿生物、舶望制药、圣诺医药等提到，用于其他慢病适应症产品研发的技术平台正在加速布局。未来生产成本继续降低，肝外递送、控制内涵体逃逸速度进一步成熟，siRNA在慢病治疗上或能大展身手。随着诺华siRNA降脂药英克司兰（Leqvio，inclisiran）在中国获批上市，siRNA进军国内慢病市场的号角正式吹响。该产品有多家国内公司跟进研发。此外，研发客梳理临床阶段产品发现，国内siRNA研发看似疫情后才逐渐兴起，但短时间内大量公司涌入，多个适应症赛道已呈现拥挤状况（详见下表）。高血脂、乙肝两大主战场国内siRNA产品布局，呈现与全球不同的发展特点。国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程。辰元创投siRNA行业研究报告提到，目前全球21种处于研发后期的siRNA药物中，18种为罕见病用药，已获批产品多数圈定在罕见病范围，近期才有更多早期阶段产品面向常见慢性病开发。然而，本土siRNA公司不少直奔慢病开展产品研发，重点关注领域在心血管疾病、乙肝病毒感染、肿瘤、眼科等。临床阶段仅舶望制药的BW-20805、维亚臻的VSA001和中美瑞康的RAG-17等少数产品，适应症属罕见病范畴。在上表中，针对心血管疾病的产品占据近半壁江山，其中特别要提到高血脂症。表中的23个品种，有6个针对高血脂症开发，涉及3个不同靶点，目前均处于1期临床阶段。其中PCSK9靶点相关产品数量最多，苏州瑞博的RBD7022是该靶点国内首个临床获批品种。siRNA药物入局慢病市场，首先就是由诺华和Alnylam联合开发的PCSK9靶向降脂药英克司兰拉开序幕。英克司兰于2020年底首先在欧盟获批上市，诺华财报显示该产品2022年全球销售额达1.12亿美元。今年7月，FDA还批准将英克司兰的适用人群，从动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH），扩大至覆盖面更广的原发性高脂血症人群。而在新适应症获批前，GlobalData就预测2027年，英克司兰销售额有望达到25亿美元，将超过已上市的PCSK9抗体产品。这似乎也就能理解国内研发者竞相追逐PCSK9靶点的热情。另外，乙肝也是国内siRNA研发的热门方向，上表中同样有6个乙肝产品在列，其中苏州博瑞的RBD1016及腾盛博药的BRII-835进入2期临床阶段。同时乙肝方面还频繁发生siRNA产品授权交易，腾盛博药的BRII-835、齐鲁医药的AB-729均为国外引进品种。另外，特宝生物近期也与Aligos Therapeutics建立乙肝产品开发合作。欧洲肝脏研究学会（EASL）2023大会新公布的数据，透露出乙肝功能性治愈的曙光。siRNA药物VIR-2218+聚乙二醇干扰素治疗组在2期临床研究停药后24周，仍有15%受试者维持HBsAg的清除状态，其中治疗结束时anti-HBs水平>500 mIU/mL的受试者，100%维持HBsAg清除状态。这项研究由Vir Biotechnology和Alnylam共同推进，腾盛博药引进合作的品种BRII-835也即VIR-2218。苏州瑞博在EASL2023上也公布了RBD1016治疗乙肝的最新临床数据：1b期研究显示，该产品单次给药可长效降低HBsAg，多次给药显示更大的HBsAg降幅，且总体安全性和耐受性良好。目前，RBD1016国际多中心2期临床申请已获欧盟批准。大公司似乎对乙肝产品更加感冒。上表中，参与高血脂症产品研发的大公司仅君实生物一家，但其也没有加入PCSK9队列，产品在靶点选择上独树一帜。而乙肝siRNA药物研发，复星医药、齐鲁医药、恒瑞医药、正大天晴等大公司悉数入场。未来siRNA药物在乙肝适应症上的研发竞赛可能异常激烈，就像现今的Her2靶向ADC。更多适应症已在酝酿但国内研发的siRNA产品，适应症并非仅限于上述两个方面。在其他适应症中，还有产品研发进度处于全球领先位置。如在肿瘤领域，圣诺医药的STP705在瘤内给药治疗鳞状细胞原位癌上的研究，已进行至3期临床阶段。圣诺医药创始人及CEO陆阳博士表示，计划在两年左右向监管机构递交该产品的新药上市申请，目前国内外尚未有针对肿瘤适应症的siRNA产品获批。拓展阅读圣诺医药：RNAi疗法势头不久将赶超抗体药物另外，根据圣诺医药提供的数据，靶向 TGF-β1/COX-2的STP707静脉给药治疗多种实体瘤的“篮式”1期临床试验也进入尾声。该研究近50位晚期癌症患者参与，分为6 个不同剂量治疗队列，试验展示出不错的安全性，且已观察到多位患者病情稳定，包括在胰腺癌末线病人中的显著作用，其中一位胰腺癌末线患者病情稳定达330天。siRNA进击慢病市场的野心越来越大，除上述适应症外，近期国内外数据显示，产品在中枢神经、高血压、自身免疫等领域已是多点开花。例如，Alnylam靶向淀粉样前体蛋白产品ALN-APP，其近日公布用于早发型阿尔茨海默病治疗的1期临床中期结果。在接受ALN-APP 75mg一次鞘内注射的患者中，脑脊液可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）最大降幅达84%和90%，且6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%，sAPPβ大于65%。拓展阅读Alnylam回应CNS研发布局，国内哪些siRNA企业跟进？另外，siRNA治疗高血压的1期研究数据在《新英格兰医学杂志》上发表，产品也是来自Alnylam的zilebesiran，靶向血管紧张素原（AGT）。数据显示，在800mg治疗组中，患者一周内AGT水平下降超90%，且一次给药可实现24周持续降压。近期罗氏与Alnylam就zilebesiran达成研发合作，该交易总金额最高可达28亿美元。除此以外，Arrowhead今年也发布旗下产品ARO-C3针对自免疾病的1/2期临床中期数据，该产品靶向补体蛋白C3。研究显示，在最高剂量下ARO-C3可使血清C3平均降低88%，有望用于IgA肾病等补体相关自免疾病的治疗。Alnylam在接受研发客采访时表示，siRNA疗法可用于解决更多常见病问题，这是siRNA发展向前迈出的重要一步，其认为这也将反向促进siRNA领域的投资和平台创新。综观国内，企业确实在加紧扩大跑马圈地的范围。圣诺医药在肿瘤以外，正加快推动医美降脂塑形和抗凝等方向的产品研发，并推出PDoV递送平台，专门用于开发更多肝外递送产品。大睿生物选择与不同平台达成广泛合作关系，赛诺菲及国内企业康诺亚均成为大睿的研发合作伙伴。舶望制药则表示除心血管产品外，其在神经、补体、感染及NASH等方向也都进行了产品布局。除此以外，其他公司近期也有类似举动对外披露。技术迭代拓宽应用场景Alnylam提到siRNA可以靶向基因组中的任何基因，且能同时清除细胞内外的有害蛋白，为siRNA治疗疾病的广谱性奠定了基础。而化学偶联、核酸修饰、AI计算等技术进步，进一步提升了siRNA的成药性。siRNA可以用于慢性病治疗的关键优势——药效持续时间长、给药频率低，也经历了一段时间的技术迭代。同样是针对遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病，Alnylam 在2018年获批的patisiran需要每三周皮下注射一次，而其另一款在2022年获批的产品vutrisiran可实现每三个月皮下注射一次。未来若能对siRNA技术平台作进一步优化，还可能再拓宽产品的应用空间，这是研发客的受访者普遍持有的观点。在慢性病用药方面，siRNA产品除了前述的关键优势，还需要成本低易获得，才能赢得更多患者受众。但如今上市的化学偶联siRNA生产工艺都采用固相合成，偶联物要预先链接在固相载体上，这种载体价格较高。CDMO公司锐博生物董事长张必良博士告诉研发客，固相载体价格较贵，全球需求和产能都不大，加上生产设备昂贵，因此siRNA药物生产成本仍比大多数小分子化学药高，未来这方面还可以改进工艺、扩大产能，进一步降低生产成本。在肝外递送上，siRNA目前也存在较多技术难题。例如，大分子siRNA难以通过血脑屏障，为此产业界涌现出多种不同的技术路线，一方面是对GalNAc化学偶联平台进一步改造，筛选新的偶联脂质等；另一方面，寡核苷酸偶联递送、抗体偶联递送、自组装外泌体递送等技术均被提出，中美瑞康、迦进生物、艾玛生物分别开展这些技术平台的探索。而针对siRNA起效慢、不适用于急性病使用的局限，也有企业提出了相应对策。上文提到的圣诺医药的PDoV技术平台，在递送载体中加入一段短肽，可加速siRNA在内涵体中的逃逸。该技术可以缩短产品起效时间，但陆阳提到，siRNA的长效性也会同时受到影响。他认为，要解决这个问题，未来可将不同技术平台设计的产品配合使用，如在高血压急性期选择可快速起效的产品，在稳定期选择长效制剂。需要直面监管的严苛要求siRNA最终要成功开发为慢性病治疗用药，还需跨越严格的监管门槛。尤其是在安全性和剂量选择方面，siRNA药物要直面挑战。首先，要关注高剂量重复给药的安全性问题。史艺宾提到，不论是靶点、核酸修饰还是递送载体可能带来的安全性风险，在研究中都不能忽视。她特别强调，不同siRNA企业各自产品都源自不同技术平台，因此同靶点产品在药效和安全性上也不能类推。其次，目前研究数据显示，siRNA的用药剂量与疗效呈现倒U型关系。陆阳认为临床研究要对siRNA用药剂量选择做到格外精准，剂量并非越大越好。传统经常使用的最大耐受剂量，有可能引起靶点抑制过饱和现象，导致疗效下降，同时也会增大脱靶效应风险，影响产品使用的安全性。受访者们还提到，目前研究数据限于成年人，而siRNA使用是否对儿童生长发育等方面产生影响，这也是今后需要探究的问题。此前，Enhertu的出现让ADC成为热门研发领域，但直至目前多数上市ADC都只是小众产品，还有不少ADC药物临床研究以失败告终。鉴于此，目前依据siRNA在个别慢病领域取得的成功，很难判断它在更多适应症上也能长驱直入。整体而言，相对于肿瘤药，国内企业在慢病用药方向的开发及商业化经验并不丰富，这也可能对产品的后续开发产生一些影响。但新技术出现，也意味着弯道超车的可能性，国内公司或能借机提升慢病产品研发能力，并扩大对应适应症的市场占比。不妨假想一下，数年后，国内慢病治疗的独角兽能否在siRNA公司中诞生？编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1941期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

2021年11月11日，2021年国家医保目录药品谈判现场，渤健生物开发的罕见病药物诺西那生钠注射液，在历经一个半小时的谈判，8次灵魂议价后，最终以70万一针降价95%至每支3.3万元成功进入医保。会后参与医保谈判的专家含着眼泪说道：每一个小群体都不应该被放弃。虽然诺西那生钠2019年就进入中国，但是基于高昂的价格，事实上超过三万多名髓性肌萎缩症患者已经等待这款特效药物多时。诺西那生钠到底有何神奇之处？诺西那生钠是一款寡核苷酸药物，也称小核酸药物，通常长度为几十个nt的寡核苷酸序列，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。在生命科学蓬勃发展的今天，小核酸药物有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮的引领者。不同于小分子与抗体药物受靶点成药性限制，小核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等，从根源上调控致病基因的表达，并可达到单碱基水平上的特异性，同时解决某些疾病的蛋白靶点难以成药的问题。根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型。主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（nucleicacid Aptamer）和转运RNA（tRNA）等。其中，目前研究最为广泛的小核酸药物主要是ASO、siRNA和Aptamer三种类型。小核酸药物具有研发周期短、作用靶点丰富、设计开发简单、药物效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。小核酸药物的发展可谓历经曲折，每种类型药物开发都凝结了众多科学家数十年的努力。1978年哈佛大学Zamecnik等人发现互补核苷酸链对RSV病毒的抑制作用，从而提出ASO的概念，而直到20年后的1998年第一款ASO药物Vitravene才获批上市。1990年，Craig TuerkLarry Gold在Science发表文章，在体外筛选出与目标蛋白分子亲和力较强的RNA链(RNA适配体)，2004年第一款RNA适配体药物培加他尼获批上市。虽然RNAi技术于2006年获得诺贝尔学奖，但基于不稳定性、潜在的免疫原性及高效的体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度陷入低谷期。2013年以后，GalNAc缀合技术的出现极大地促进和推动了小核酸药物的快速复苏，加速了多种药品的上市，小核酸药物进入稳步发展期，随后首个siRNA药物Patisiran于2018年获批。目前全球共有15款小核酸药物获批上市，主要集中于脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变等罕见病领域。但随着小核酸药物领域的技术的不断成熟，投资额度的加大、越来越多的公司也开始将研发目标转向肿瘤，CNS神经系统/眼科疾病等常见病以及高血压、糖尿病等慢性病领域，其中高胆固醇脂血症已有获批产品。15获批上市药物中，其中三款已经退市，lonis和Alnylam这一领域的领航者，其中lonis与渤健开发的Spinraza是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的药物，目前已成为“重磅炸弹”级产品，2022年全球销售额17.94亿美元。根据Frost & Sullivan的统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。预测全球寡核苷酸药物市场在2030年将达到199亿美元，其中中国市场将达到49亿美元，年复合增长率为21.5%，小核酸药物有望将撬动广阔的未来。目前全球进入临床的小核酸药物近108个，包括ASO、siRNA、适配体miRNA等其ASO仍是当前研发热点。国内目前开展的在研小核酸药物项目超过30项，其中Biogen的Spinraza(Nusinersen)已于2019年获批上市，来自诺华的降血脂新药lnclisiran和来自日本新药的针对杜氏肌营养不良症的Viltolarsen已提交上市申请。此外，基于小核酸药物技术的不断成熟，多个本土企业也开始或合作或自主研发小核酸药物，Sirnaomics（圣诺医药）、阿格纳生物、锐博生物、瑞博生物、君实生物、齐鲁医药、星耀坤泽、腾胜博药、特宝生物、正大天晴、凯因科技和浩博医药等多家公司的小核酸药物进入临床阶段，俨然一副研发爆发前夜的状态。小核酸药物基于在不可成药靶点上突出优势，市场前景广阔，国内多家药企陆续参与研发。然而在免疫原性、稳定性和递送效率方面小核酸药物仍然存在缺陷，需要从序列设计、修饰和递送系统方面进行诸多优化。另一方面，虽然小核酸药物成功从实验室走向临床，但其大规模生产仍然存在诸多挑战。小核酸药物生产过程中涉及到的杂质种类多样，包括缺失或延长序列的寡核苷酸、脱保护基不完全的产物、缺失嘌呤碱基的寡核苷酸以及其他降解产物等，其表征和分析难度都较小分子更高，也带来小核酸药物的纯化分离难度的增加。基于此，站在国内寡核苷酸药物的爆发前夜，佰傲谷联合Cytiva推出寡核昔酸药物工艺开发和放大的系列讲座，助力国内小核酸的药物开发。(详情见下方海报）参考文献：1.The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer2.RNA-based therapeutics: an overview and prospectus3.沙利文 《核酸药物市场产业现状与未来发展研究报告》4.中信建投《小核酸药物：历经低谷，迎来快速发展》 点击“阅读原文”，立即报名~