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图1｜动物实验时代的转型。随着动物实验在预测人类生理病理反应方面的局限逐渐显现，基于人源系统的“新方法学”正成为生物医学研究的重要发展方向。然而，从结构层面的重建到功能层面的可靠验证，这一转变仍面临关键挑战。图源自 Kwon (2026）。 从动物模型到新方法学：生物医学研究范式的转变 长期以来，动物模型一直是生命科学研究和药物开发的重要基础。然而，随着研究不断深入，不同物种在遗传背景、生理结构和疾病机制方面存在的显著差异为科学研究的推动持续带来了挑战，这在一定程度上影响了动物实验结果向人体研究的转化能力。研究统计显示，约90%的候选药物在进入临床试验后最终失败，即使它们在动物实验中曾表现出良好的安全性或有效性 (Marshall et al., 2023)。在某些复杂疾病领域，这种转化挑战尤为突出，例如阿尔茨海默病、癌症和炎症相关疾病等。与此同时，动物伦理与人道主义关怀亦长期推动实验中动物使用的减少 (reduction)、替代 (replacement) 与优化 (refinement) (Russell & Burch, 1959)。 在这一背景下，监管机构和科研界开始探索更加贴近人类真实生理系统的研究体系。近年来，美国食品药品监督管理局 (FDA) 等机构推动发展新方法学 (New Approach Methodologies, NAMs)，这一概念通常指一系列以人类相关模型为核心的研究方法，包括： 基于人类细胞的体外系统 (In vitro human-derived systems)：以人源细胞为基础，在体外重建具有组织结构和功能特征的微型器官系统，以类器官 (organoids) 和器官芯片 (organ-on-chip) 为代表。其中，类器官是由干细胞在体外培养条件下自组织 (self-organize) 形成的三维结构，能够重建天然组织的细胞组成及部分生理功能，并在一定程度上模拟人类器官的发育过程与功能特征，从而提供更接近体内环境的人源实验体系（图2，视频1），从而用于研究疾病机制、评估药物反应 (图3)，并揭示动物模型中难以反映的人类特异性生物学效应。 计算建模与模拟：通过生理药代模型、定量系统药理学以及人工智能等方法，对药物在人体中的行为及潜在风险进行预测，从而在早期阶段辅助决策并减少实验需求。 其他创新平台：包括人源组织 ex vivo 模型、高通量细胞筛选以及基于人体数据的研究方法等，从不同层面提供人类相关数据，与体外系统和计算模型形成互补。 这些技术正在逐渐推动生物医学研究从以动物模型为中心，向更趋近人体生态的实验体系转变 (U.S. FDA, 2025)。 图 2｜人类类器官的结构与表征代表图 (a) 人脑类器官的明场图像。 (b) 人脑类器官与脑组织的免疫染色对比，表明类脑能够在细胞类型组成及组织结构层面 (tissue architecture) 部分重现体内特征。ZO1（白色）标记顶端紧密连接结构；SOX2（红色）标记神经干/祖细胞；TBR2（黄色）标记中间祖细胞；CTIP2（蓝色）标记深层皮层神经元。改编自 Schütze et al. (2025), Ditzer et al. (2025)。 视频1｜类心脏器官 (cardioids) 的功能表征 分化第7.5天形成的类心脏器官，呈现稳定的自发节律性收缩。源自 Hofbauer et al. (2021)。 图 3｜类器官技术的主要应用场景 类器官已被广泛应用于遗传疾病研究、药物筛选与毒性评价、癌症研究及再生医学等领域，为理解疾病机制与预测药物反应提供了新的实验平台。图源自Tang et al. (2022)。 中国政策、科研与产业生态：加速形成的类器官发展体系 在全球推动新方法学的背景下，中国也在政策、科研与产业层面同步加速布局。 监管层面，中国对类器官及相关技术的态度正逐步从“探索性支持”走向“制度化纳入”。国家药品审评中心在《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行，2021）》中明确提出，在缺乏合适动物模型时，可采用类器官、3D组织模型及微流控系统作为有效性与安全性评价的补充手段。 科研层面，类器官技术也正从交叉工具向独立研究方向演进。国家自然科学基金于2026年设立“类器官与人工器官（C1004）”二级申请代码，标志着该领域正式进入国家基础研究资助体系；同时，科技部在国家重点研发计划中持续将类器官与器官芯片列为重点支持方向之一。 产业层面，多份行业报告（如Frost & Sullivan、头豹研究院等）显示，中国类器官领域正处于由早期探索向应用转化过渡的阶段。相关企业与研究平台逐步集聚于北京、上海、广州、苏州等生物医药产业集群，围绕患者来源类器官、疾病模型构建及药物筛选等方向展开布局。随着药物研发需求增长及技术成熟，类器官正从基础研究工具逐步向药物评估与精准医疗平台延伸。 尽管政策、科研与产业多方推动使类器官技术快速发展，但一个关键问题也逐渐显现：类器官与人类器官结构上的相似并不等同于功能上的完全替代实现。如何判断这些类器官是否真正按人体生理活动“在工作”，并对其功能进行稳定、可量化的评估，进而建立可重复、可比较的评价体系，正成为制约类器官走向标准化应用与产业化落地的核心挑战。 类器官模型的关键挑战：成熟度与功能验证 在类器官研究中，一个核心关注点是模型的生物学真实性 (biological fidelity)，尤其是其成熟度 (maturation)。在体外培养条件下，许多类器官仍停留在类似胚胎或早期发育阶段，与成年组织之间存在显著差距。研究者不仅关注其是否在细胞类型与组织结构上接近真实器官，更关注其是否能够重现关键的生理功能。例如，在神经系统中，脑类器官是否能够形成有组织的神经网络活动；在心脏模型中，心肌组织是否能够产生稳定且协调的电活动与节律（视频2）。这些功能特征直接关系到模型在疾病研究、发育机制解析及药物评价中的可靠性。在此背景下，类器官评估正逐渐从以结构与分子指标为主，转向对功能层面的表型分析 (functional phenotyping)（图4）。 视频2｜多腔心脏类器官（cardioids）中的电生理活动记录（T-wave）。 左心室 (LV) 类器官位于中央，并与右心室 (RV) 及心房类器官融合，通过高分辨率微电极阵列平台 (3Brain BioCAM DupleX + CorePlateTM) 可观察到跨区域的电信号传播模式，反映类心脏结构的功能耦合与电生理同步性。引用、截取自Hofbauer et al. (2021)。 在功能评估方法上，钙成像 (calcium imaging) 通过监测细胞内钙离子浓度变化，间接反映细胞群体的活动动态，而膜片钳 (patch clamp) 技术则能够精确测量单细胞甚至单离子通道水平的电生理特性。与此同时，多电极阵列 (microelectrode array, MEA) 作为典型的细胞外记录技术，可在不破坏组织结构的情况下，同时监测多个神经元的电活动。然而，随着研究问题的深化，越来越多的应用场景需要在同一实验体系中整合不同空间与时间尺度的信息：从单神经元放电、突触相关活动到神经网络层级的群体动态。这对于记录系统在空间分辨率、覆盖范围及并行采集能力方面提出了更高要求。在此背景下，高密度高分辨率微电极阵列 (high-density MEA, HD-MEA) 逐渐成为关键技术方法。 以 3Brain公司 开发的 HD-MEA 平台为代表，其 CorePlate™ 38/60 在单个芯片上集成 4096 个微电极，均匀分布于3.8 × 3.8 mm² 的记录区域内（电极间距约60 μm），可实现接近单细胞尺度的空间采样，从而覆盖完整类器官并捕捉精细的空间活动分布。在电路设计上，每个电极下方均集成独立的放大器与信号处理单元，从而实现大规模并行记录与高信噪比信号采集。这一架构尤其适用于类器官等早期发育阶段样本中低幅度、噪声较高的电信号检测，从而实现对神经活动从单细胞到网络层级的连续解析（图4）。 图4｜类器官的多尺度表征与功能评估方法 类器官的表征需要从分子、细胞到功能多个层面综合评估。单细胞测序（如scRNA-seq、ATAC-seq）、Patch-seq 及谱系追踪可解析其细胞组成与发育轨迹；成像技术（如光片显微镜与空间转录组学）提供空间分布信息；而在功能层面，钙成像、膜片钳以及多电极阵列等方法可用于评估神经网络活动与功能成熟度。其中，基于高分辨率微电极阵列的电生理技术（如3Brain CorePlate™ 系统）能够实现大规模并行记录（如每孔256、1024、2304及4096通道），在单细胞至网络尺度上捕捉动态电活动特征。此外，每个电极下方均集成独立的放大器与信号处理电路，使系统能够在多个空间位置同步记录神经网络活动，并解析其空间传播模式。较大的记录区域（~3.8 × 3.8 mm²）可覆盖整个类器官，从而实现对整体网络活动的系统性观测。引自 Birtele et al. (2025)，经编辑， 及 3Brain 产品资料。 在实现多尺度电生理记录能力的同时，类器官作为典型的三维(3D)生物结构，也对记录方式提出了新的挑战。对于三维类器官而言，传统二维电极往往受限于组织表面贴合，难以有效记录内部活跃细胞的信号，同时还存在样本固定困难以及神经元沿芯片表面从类器官主体向外延伸并散在生长、导致记录偏离原位三维结构等问题，因此三维电极结构逐渐成为该领域的重要发展方向，其中以3Brain开发的三维微电极技术 (3Brain CorePlate™ 3D) 为代表性方案。该系统通过约90 μm高度的电极柱实现对类器官的空间穿透式记录，可直接耦合内部神经元群体，从而提升信号质量与空间采样能力。同时，电极柱之间形成的通道结构有助于培养过程中的灌流与供氧，而配套的样本固定配件则进一步提高了组织与电极之间的耦合稳定性，整体提升了电生理记录的信噪比与可靠性（图5）。 图5｜3D微电极阵列在类器官电生理记录中的应用 (a) 三维微电极柱结构示意（3Brain AG专利），电极高度约90 μm，实现对类器官的空间穿透式记录，获得更高质量的电生理数据。 (b) 电极柱之间形成的通道结构有助于培养过程中营养与氧气的交换，促进类器官与芯片界面的稳定耦合及提高样本在芯片上的活性时长。 (c) 基于硅胶网（silicone net）的样本固定配件（3Brain配套研制）可提高三维样本与电极的接触稳定性，从而提升信号耦合一致性。 (d) 该三维电极架构能够有效耦合三维样本（比如类器官、脑片）内部活跃神经元，相较传统二维电极显著提升信号质量与空间采样能力，实现更高信噪比和更丰富的网络活动信息获取。图片源于 3Brain 产品推广资料。 此外，相较于学术研究，产业界对类器官技术的关注重点还包括其可重复性与可扩展性。由于类器官本身具有较高的异质性，不同批次或不同区域之间的功能表现可能存在显著差异，这对其在药物筛选等应用场景中的可靠性提出了更高要求。因此，高通量与自动化逐渐成为类器官功能评估的重要发展方向。 随着自动化培养系统与数据分析工具的不断发展，未来有望实现从类器官培养、功能记录到数据分析的全流程自动化。在这一方向上，集成化电生理平台与软件分析工具的协同发展正提供关键支撑。例如，基于多孔板设计的电生理系统（如3Brain HyperCAM Delta 设备结合 CorePlate™ 24孔或96孔芯片板）可实现高通量大规模并行记录（视频3），而配套的数据分析软件（如 3Brain BrainWave6）则可完成从信号采集、处理到特征提取与数据分析结果导出的自动化流程管理。这类整合系统不仅能够显著提升实验通量，也有助于建立更加标准化和可重复的实验流程，从而推动类器官在疾病建模、药物研发及功能验证中的实际应用（图6）。 视频3｜基于24孔HD-MEA系统的类器官神经网络并行电生理记录 3Brain CorePlate™ 24孔平台可支持多达约100个类器官或者类球体的同步记录。视频中可观察到所有孔位中样本自发电活动spikes的实时采集过程，可为大规模功能表型分析与药物筛选提供技术基础。视频源自 3Brain 产品推广资料。 图6｜类器官自动化培养与功能表型分析流程（概念示意） 示意从类器官培养到功能表型分析的自动化流程： (1) 类器官生成与制备，包括干细胞分化、质量控制及标准化筛选； (2) 样本接种至多孔微电极芯片培养板（如3Brain CorePlateTM24孔或96孔），实现培养环境控制、自动换液及多样本并行处理； (3) 基于可自动化高通量电生理平台（如 3Brain HyperCAM Delta）对类器官进行功能性数据采集，获取反映其网络活动与生理状态的动态信号； (4) 结合自动化分析软件（如 BrainWave6），实现从信号获取、特征提取到分析结果导出的完整分析流程，支持药物筛选、表型比较及批量实验管理等应用。 该工作流程为一种前瞻性的自动化整合设想，3Brain 期待与产业合作伙伴共同探索并推动此类自动化工作流程在实际应用中的落地与转化（图片由ChatGPT生成）。 参考与图片来源 Emery, B. A., Hu, X., Klütsch, D., Khanzada, S., Larsson, L., Dumitru, I., Frisén, J., Lundeberg, J., Kempermann, G., & Amin, H. (2025). MEA-seqX: High-resolution profiling of large-scale electrophysiological and transcriptional network dynamics. Advanced Science, 12(20). https://doi.org/10.1002/advs.202412373 Amin Lab. (2025). MEA-seqX: Advanced computational framework for integrated analysis of molecular and electrical brain network dynamics [Computer software]. GitHub. https://github.com/HayderAminLab/MEA-seqX Chen, T., & Guestrin, C. (2016). XGBoost: A scalable tree boosting system. 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