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2024年9月2日,Arrowhead Pharmaceuticals(简称“Arrowhead”)公布了 plozasiran 在家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 患者中开展的 3 期 PALISADE 研究结果,显示该试验成功地达到了其主要终点和所有多重控制的关键次要终点,包括甘油三酯(TGs)、载脂蛋白C-III (APOC3)和急性胰腺炎(AP)发生率等有统计学意义地显著降低。
基于PALISADE研究的积极结果,Arrowhead计划在2024年底之前向美国食品和药物管理局(FDA)提交新药申请,并计划在此之后寻求其他全球监管机构的监管批准。
这些数据以口头报告的形式公布于2024年欧洲心脏病学会(ESC)大会,并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
关于3 期PALISADE
在PALISADE试验中,75名有或没有基因诊断的持续性乳糜小血症患者被随机分配到每3个月皮下注射25 mg (n=26)或50 mg (n=24) plozasiran或安慰剂(n=25),持续12个月;其中44名患者(59%)基因确诊为FCS。基线时,中位甘油三酯水平为2044 mg/dL。
结果显示:
在第10个月,空腹甘油三酯水平(主要终点)从基线下降的中位数在25
mg plozasiran组为-80%,在50 mg
plozasiran组为-78%,在安慰剂组为-17%
(p<0.001)。
在第10个月,APOC3显著降低,25 mg plozasiran组中位降低率为-93%,50 mg plozasiran组中位降低率为-96%,安慰剂组中位降低率为-1% (p<0.001)。
与安慰剂相比,接受plzasiran治疗的患者发生急性胰腺炎的风险降低了83%。
在不良反应上,plzasiran显示出良好的安全性。最常见的不良事件是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两组患者的不良事件与安慰剂组大体相似。严重和严重的不良事件在安慰剂组更常见。在治疗组的少数患者中观察到高血糖,但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。
关于Plozasiran
Plozasiran(ARO-APOC3)是一款肝脏靶向的小干扰RNA药物,通过高效且持久地沉默APOC3的mRNA水平,以降低APOC3蛋白的表达,进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径,有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。
该药物已获FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格以及EMA授予的孤儿药资格。目前,plozasiran已在三个在研适应症中产生令人信服的临床数据,包括高甘油三酯血症、血脂障碍、FCS等。
维亚臻生物拥有plozasiran大中华地区权益,目前该产品在中国正开展针对中国成人FCS患者的III期临床试验,并已于2024年初完成全部患者入组,预计于2025年一季度完成该临床试验。Plozasiran已获中国国家药品监督管理局突破性治疗药物认定,将加速该产品在中国的临床开发和注册上市路径。
除FCS外,plozasiran还在高甘油三酯血症进行探索;
MUIR是一项IIb期、双盲、随机、安慰剂对照试验,纳入353例混合型高脂血症患者,以3∶1的比例随机分为四个队列,前三个队列的受试者在第1天和第12周时分别皮下注射10 mg、25 mg和50 mg plozasiran(季度剂量)或安慰剂;第四个队列的受试者在第1天和第24周时皮下注射50 mg plozasiran(半年剂量)或安慰剂。
结果显示,第24周时,与安慰剂组相比,plozasiran组空腹甘油三酯水平显著降低,plozasiran 10 mg、25 mg和50 mg剂量组的空腹甘油三酯水平分别降低49.8%、56.0%和62.4%,50 mg半年剂量组降低44.2%。在接受四种剂量和安慰剂的受试者中,分别有12%、7%、20%、21%和10%的受试者血糖控制恶化。
关于靶向APOC3药物
载脂蛋白C-III (APOC3) 主要在肝中合成,少量在肠中合成,通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)以及低密度脂蛋白受体(LDLR)的活性来调节脂质代谢。研究表明,抑制APOC3基因表达,可显著降低甘油三酯脂蛋白(TRLs)水平,减少心血管疾病风险。此外,在抑制APOC3 方面,核酸可能比单抗疗法更有效,siRNA通过RNA诱导沉默复合体(RISC)的内在作用模式,皮下给药的频率更低,也可能比ASO 更具价格优势。
关于家族性乳糜微粒血症综合征
FCS是一种罕见的遗传性疾病,由LPL功能受损引起,其特征为甘油三酯水平极高。该疾病发病早,多于10岁以前出现急性发作性腹痛,肝脾中度肿大,视网膜血管苍白,常见皮肤黄色瘤。
据统计,全球每百万人中有1-2人受到影响。除了疲劳、严重复发性腹痛等慢性健康问题外,FCS患者发生急性胰腺炎的风险也很高。
目前,能够充分治疗 FCS 的治疗选择有限。2012年11月,欧盟首次批准了用于该病的基因药物Glybera(替帕阿立泊集),但费用昂贵,患者治疗费用可能高达125万欧元。FDA尚未批准相关疗法上市。
目前开发FCS 适应症的相关药物
参考资料
1、各公司官网
2、丁香园、华创证券、平安证券
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本文作者:缇娜
上个月,辉瑞的血友病基因疗法 Durveqtix 获得欧盟委员会有条件批准,而在此之前,这款药已于今年 4 月获 FDA 批准上市。
EMA 官网截图
对于 B 型血友病患者来说,这种一次性基因治疗无疑是具有极大吸引力的——仅需一次,就能让绝大多数患者恢复正常生活。
但伴随着期待,质疑声也络绎不绝,原因很简单——价格太高了。
一支能买上海江景房,疗效究竟如何?
根据辉瑞公开的信息,Durveqtix 预计每剂次价格为 350 万美元(约合人民币 2493 万元),追平了此前获批的另一款 B 型血友病基因治疗药物 Hemgenix。
目前,在全球已公开的「全球十大最贵药物」中[3],Durveqtix 与 Hemgenix 并列第二,仅次于定价 425 万美元(约合人民币 3028 万元)的全球最贵药 Lenmeldy。
此前全球最贵药 Lenmeldy 获批官网公告
Durveqtix 凭什么这么贵?这要从这款药的机制说起。
Durveqtix 是一种使用腺相关病毒(AAV)载体制作的基因疗法,它在腺相关病毒 Rh74 变异株中导入了含有全长凝血因子 IX 的质粒,这些改造过的 AAV 进入人体,就会很快「感染」负责分泌凝血因子的肝细胞,从而增加体内凝血因子 IX 的合成,纠正 B 型血友病患者凝血因子 IX 不足的问题[1]。
在该药的 III 期临床研究中,共有 102 名患者接受了治疗[2],其中 59 名患者完成了为期 6 个月的随访。经过单次治疗和数月的恢复期后,患者的年平均出血事件数相比采用凝血因子替代治疗时降低了 71%,使用凝血因子治疗的比例也大幅降低;临床试验中有 64% 的患者在治疗后从未发生出血事件。
在安全性方面,仅有 6 例患者在接受 Durveqtix 治疗后出现抗质粒抗体,重新恢复凝血因子治疗,不过,在接受皮质类固醇治疗后,大部分患者已再次停用凝血因子,Durveqtix 治疗依然有效。
基因疗法,为何屡次刷新「全球最贵」
实际上,Durveqtix 所引发的价格争议,在此前获批的不少细胞基因疗法中都曾出现过。在目前公开的「全球十大最贵药物」榜单中,细胞基因疗法包揽前五。
基因疗法这个领域,为何频出「百万美元宝贝」?
首先,在现有商业化疗法中,基因疗法的研发成本名列前茅。基因治疗涉及在体外构建载体、动物试验评估载体效果、I 期临床研究评估载体效果和安全性、II/III 期研究充分评估疗效等环节,各种研发工具价格同样昂贵,这使得企业的试错成本极高。
以榜单排名第七、目前最畅销的基因疗法之一 Zolgensma 为例,该药的价格为每剂次 210 万美元(约合人民币 1495 万元),但根据研发药企诺华披露,其针对 Zolgensma 研发的总投入达到了 94 亿美元(约合人民币 669 亿元)[5],而通常来说化学药物的研发成本大多为数亿美元。
图源:图虫创意
而这样高额投入在基因治疗领域并不少见。2023 年一篇论文对细胞疗法和基因疗法的研发成本进行了估算[6],结果发现,一款细胞疗法/基因疗法药物的临床试验阶段平均耗费 19.43 亿美元(约合人民币 138 亿元),而适用人群可能只有几百甚至几十个患者。
因此,研发企业往往会对基因疗法进行更高定价,以平摊利润和研发利用。
其次,基因疗法多为「一次性治疗」,绝大多数患者在治疗后能起到明显的症状改善乃至于疾病痊愈,虽然单次基因治疗的价格昂贵,从长远的角度来看,基因疗法的花费可能比终生使用传统疗法还要便宜。
以 Durveqtix 为例[4],虽然价格高达 350 万美元,但 B 型血友病患者每年在美国接受凝血因子治疗的费用可高达 110 万美元,如果基因疗法能让患者摆脱凝血因子治疗,那么这笔帐在治疗三年后就可以「回本」。
掌声与争议并存,有的药已悄然退市
定价有了,这些动辄上百万美元的疗法,究竟好卖吗?
实际上,绝大多数细基因疗法的收入来源,不在于患者,而在于保险。
例如在一些国家,符合适应症的患者的基因治疗费用可以部分或全部由医保报销,药企也会在全球范围通过慈善机构开展赠药计划等。此外,部分药企还和保险公司达成了分期付款或按疗效付款的协议,在按疗效付款协议中,保险公司可以根据疗效来逐渐支付费用,且如果治疗失败,药企将部分或全部退还治疗费用。
而在销售结果上,「全球十大最贵药物」中排名第七的基因疗法 Zolgensma 就是一个较为理想的案例。
尽管研发成本极高,定价也并不便宜,但 Zolgensma 在一众罕见病中选择了较为常见的一条赛道——脊髓性肌萎缩。
同时,这款药在临床试验阶段展现出了相当不错的疗效:用药后 24 个月时 100% 患者可以脱离气管插管生存,75% 的患者可以不靠辅助坐至少 30 秒,这些效果在未治疗的患者中几乎不可能发生。[8]
种种光环加持下,Zolgensma 上市后第一季度销售额就达到了 1.6 亿美元,2021 年销售额高达 13.51 亿美元,2022 年销售额进一步上涨到 13.7 亿美元,甚至比同样治疗脊髓性肌萎缩的口服药物利司扑兰(2022 年销售额 11.73 亿美元)更高。
Zolgensma 已获国家药监局药品评审中心临床试验默示许可
但不是每一款基因疗法都有这样的「好运」。
如「全球十大最贵药物」排名第五第六的 Skysona 和 Zynteglo,公司年报显示,其 2023 年销量分别为 1670 万美元(约合人民币 1.19 亿元)和 1240 万美元(约合人民币 8828 万元)[10]。
目前,这两款疗法也因「企业战略问题」相继撤出欧洲市场。
再如排名第四、用于治疗杜氏肌营养不良的基因治疗产品 Elevidys,在获得 FDA 加速批准后,曾引起了包括 Nature[11]等各大医学媒体的对疗效的质疑。
多数报道认为,Elevidys 疗效轻微且适用患者非常少,因此很难盈利。不过,研发企业的坚持最终证明了 Elevidys 潜力——根据两项临床研究的结果,Elevidys 获得 FDA 批准大幅扩展适应症[12],从原来的仅限于 4~5 岁具有行走能力的儿童,扩展为 4 岁及以上的儿童(无论是否有行走能力)。
目前,Elevidys 销售额在 2023 年也达到了 2 亿美元(约合人民币 14.2 亿元),在基因治疗产品中也称得上「热卖」。
整理自参考资料 3
截至目前,Durveqtix 获批后,「全球十大最贵药」榜单中,前 7 席已全部被细胞基因疗法包揽。在这个机遇与挑战并存的赛道上,榜单的再次更新,或许很快就能来到。
策划:z_popeye | 监制:carollero
题图来源:图虫创意
参考文献:
[1]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-beqveztm-fidanacogene-elaparvovec
[2]https://genetherapy.isth.org/efficacy-and-safety-of-fidanacogene-elaparvovec-in-adults-with-moderately-severe-or-severe-hemophilia-b-results-from-the-phase-3-benegene-2-gene-therapy-trial
[3]https://www.drugs.com/article/top-10-most-expensive-drugs.html
[4]https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-scores-fda-nod-hemophilia-b-gene-therapy-will-charge-35m-dose
[5]https://www.spglobal.com/marketintelligence/en/news-insights/latest-news-headlines/r-d-report-card-zolgensma-maker-novartis-spending-reaches-9-4b-in-2019-60760144
[6]Sabatini MT, Chalmers M. The Cost of Biotech Innovation: Exploring Research and Development Costs of Cell and Gene Therapies. Pharmaceut Med. 2023;37(5):365-375. doi: 10.1007/s40290-023-00480-0
[7] Schlander M, Hernandez-Villafuerte K, Cheng CY, et al. How Much Does It Cost to Research and Develop a New Drug? A Systematic Review and Assessment. Pharmacoeconomics. 2021;39(11):1243-1269. doi: 10.1007/s40273-021-01065-y
[8] https://www.zolgensma-hcp.com/clinical-experiences/start-trial-efficacy/
[9]https://www.biopharmadive.com/news/novartis-zolgensma-sales-slow-newborn-screening/634896/
[10]https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-reports-fourth-quarter-and-2023-annual-results-and
[11]Mullard A. FDA approves first gene therapy for Duchenne muscular dystrophy, despite internal objections. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 23. doi: 10.1038/d41573-023-00103-y
[12]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gene-therapy-patients-duchenne-muscular-dystrophy
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摘要
目的:总结已公开的化学药改良型新药临床试验开展情况,以期为后续化学药改良型新药临床试验的顺利开展提供参考。方法:通过国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台并结合药智、丁香园等第三方数据库,检索2020年1月1日至2023年12月31日期间的化学药改良型新药临床试验信息,并采用Excel 等方法进行统计分析,研究其临床试验开展情况。结果:自2020年1月1日至2023年12月31日,化学药改良型新药临床试验公示的数量逐年上升,3年时间总计公示了548次。其中,2.2类改良型新药占比最高,超过50%,2.1类改良型新药占比最少。开展的临床试验分期主要以Ⅰ期临床研究为主。结论:化学药改良型新药可借鉴已上市产品的临床开发数据,减免部分临床研究,缩短研发周期,这些是目前新药研发的热点。
关键词:化学药;改良型新药;临床试验;临床优势;已知活性成分
改良型新药是指在已知活性成分的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化,且具有明显临床优势的药品[1]。根据《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》(2020年第44号),我国化学药改良型新药可细分为活性成分结构与组成优化;改剂型、改处方工艺和给药途径;新复方制剂;新适应证等四大类[2],具体见表1。
▲表1-化学药改良型新药注册分类及其含义
针对改良型新药临床试验的整体开发策略(包括临床药理学研究、临床安全性和有效性研究),国家药品监督管理局药品审评中心已发布了一系列的指导原则。本研究适用的指导原则主要包括国家药品监督管理局药品审评中心于2020年12月31日发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》(简称《临床试验指导原则》)和2024年2月4日发布的《化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则(试行)》(简称《临床药理学研究指导原则》)。《临床试验指导原则》主要是阐述改良型新药临床优势判断中遵循的原则和不同的改良型新药临床试验设计和评价思路[3]。《临床药理学研究指导原则》阐述了不同的改良情形需考虑开展的临床药理学研究,帮助申请人基于获得的研究数据来评估改良后药物的临床价值,考虑后续临床研究方案和下一步开发策略[4]。
本研究通过药品审评中心临床试验登记平台,结合药智数据库、丁香园Insight、咸达数据库以及医药魔方数据库,检索2020年1月1日至2023年12月31日化学药改良型新药的临床登记信息,使用Excel 进行分类、整理,并通过案例结合《临床试验指导原则》及《临床药理学研究指导原则》,按照临床试验登记、开展的临床试验分期、注册分类和临床研究用时等情况进行统计分析。
一
化学药改良型新药临床试验登记情况
自2020年1月1日至2023年12月31日,化学药改良型新药临床试验公示的数量逐年上升(以首次公示日期进行统计),研究积极性高涨。3年时间总计公示了548次,其中2.1类改良型新药公示共计32次,2.2类改良型新药公示共计319次,2.3类改良型新药公示共计53次,2.4类改良型新药公示共计68次,见图1。
▲图1-2020-2023年改良型新药公示的临床试验情况
从图1可知,2.2类改剂型、处方工艺和给药途径的改良型新药是目前临床试验公示次数最多的,占比超过50%;最少的为2.1类改化学结构和组成的改良型新药,占比为5%,2.3类新复方制剂和2.4类新适应证的改良型新药基本维持在一个稳定的水平。
二
不同类别化学药改良型新药临床试验开展情况分析
首先,通过对2.1、2.2、2.3和2.4类化学药改良型新药登记的临床试验进行统计,分析不同类别改良型新药开展的各类临床试验数量。其次,结合目前公布的指导原则对不同类别的化学药改良型新药临床试验研究情况进行分析,具体信息见表2和图2。
▲表2-2020-2023年各类改良型新药临床试验开展情况
▲图2-2020-2023年各类改良型新药开展的临床试验情况
从表2和图2可知,2.2类和2.4类改良型新药开展的临床试验最为多样化。而Ⅰ期临床试验在四类改良型新药开展的临床试验中均占比最高,Ⅱ期和Ⅲ期临床试验占比均不超过40%,间接说明了各类改良型新药豁免Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的比例较高。其中,2.1类Ⅰ期临床试验占比最高,几乎达到70%,开展Ⅲ期临床试验是四类改良型新药中比例最少的,不到10%。Ⅱ期临床试验开展比例最小的是2.2类,而开展BE试验比例最高的也是2.2类改良型新药,开展的临床试验类型和种类相对其他改良型新药开展的临床试验来说周期短、费用小、成功率高。这也是2.2类改良型新药相对受追捧的原因之一。同时开展Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的比例相对较少,这也体现了与1类创新药相比缩短临床研发周期的优势。
三
不同类别化学药改良型新药临床试验研究案例分析
改良型新药通过桥接已有的临床研究资料,在临床试验中对临床优势进行概念验证,并最终确证。因此,如何充分合理地引用被改良药物的安全性有效性数据,或引用已发表的文献支持改良型新药开发,减免部分临床研究,则成为了改良型新药临床研究的重中之重。下文结合指导原则对案例进行具体分析。
3.1 化学药2.1类改良型新药临床试验开展情况分析
3.1.1 指导原则要求
对于2.1类改良型新药的临床研究首先应开展与被改良药品的药代动力学研究(Pharmacokinetic,PK)对比,具体根据研究结果开展必要的临床药理学研究,如单次/多次的PK研究、剂量比例关系等以及可能的药代动力学研究/药效学(Pharmacodynamics,PD)研究。当分布、代谢、排泄等体内行为发生显著改变时,还应视具体情况开展更全面的临床药理学研究。对于PK特征未发生明显改变,可开展生物利用度试验(Bioavailability,BA)/生物等效性(Bioequivalence,BE)研究,来评估是否可以桥接被改良药品的安全性和有效性,再考虑后续临床研究方案和下一步开发策略[4]。以改善安全性为目的的化学药改良新药,通常需要开展确证性试验,以证实在有效性未降低的情况下,化学药改良新药显著降低了重要的安全性风险。
3.1.2 案例分析
由于近两年无2.1类产品获批上市,截至2023年12月31日按注册分类2.1类获批上市的产品仅3个,分别为左奥硝唑氯化钠注射液、左奥硝唑片及氨丁三醇奥扎格雷。因此选择案例为最新的2021年获批的左奥硝唑氯化钠注射液进行分析。奥硝唑有左奥硝唑和右奥硝唑两种异构体,但是右奥硝唑会产生神经毒性的安全性问题,所以开发单一的左奥硝唑,会提高安全性。左奥硝唑氯化钠注射液开展的临床试验见表3。
▲表3-左奥硝唑氯化钠注射液开展的临床试验
由表3可知,本品先是开展了单次和多次给药耐受性及药代动力学试验来确定耐受剂量,证明了在试验剂量范围内,左奥硝唑的药代动力学行为符合线性动力学特征,PK参数与文献报道的奥硝唑相应参数基本一致,且多次给药无明显蓄积,因此可参考奥硝唑的给药方式进行给药。随后开展了与奥硝唑氯化钠注射液单次给药药代动力学比较研究,同时检测左奥硝唑/奥硝唑及其3个代谢产物的浓度,并监测各项安全性指标。结果显示与奥硝唑氯化钠注射液的药代动力学特征无显著差异。
同时,通过对体内代谢物进行检测,结果显示无新增代谢产物,且右奥硝唑在体内代谢物占比为0%。因此,该药品除去了右奥硝唑产生神经毒性的安全性问题[5]。最后,开展了以奥硝唑氯化钠注射液为阳性对照药的非劣效的关键性临床试验来确认临床有效性,而未开展Ⅱ期临床的剂量探索研究。最终临床试验非劣结果成立,可以桥接奥硝唑的有效性数据,且临床研究过程中不良反应发生率明显低于奥硝唑。因此,从安全性角度考虑,该药品也体现出明显的临床优势,并于2021年9月成功获批上市。
3.2 化学药2.2类改良型新药临床试验开展情况分析
3.2.1 指导原则要求
对于2.2类改良型新药注册分类较多,首先考虑开展与被改良药品的 PK 对比研究。如PK特征未改变,应开展与被改良药品的BA/BE研究,阐明体内PK特征后考虑后续临床研究方案。如改变PK特征,考虑开展单次/多次给药的PK研究、剂量比例关系及可能情况下的PK/PD研究,为下一步开发策略提供依据。对于改变给药途径的,应考虑较为全面的评价方法,充分评估改良后药物的临床药理学特征。
3.2.2 案例分析
(1)改剂型
盐酸美金刚口服溶液改良为盐酸美金刚口溶膜,改良后仍为经口给药,且未改变PK特征,按照指导原则要求应先开展与被改良药品的BE/BA研究。本品通过开展2项与盐酸美金刚口服溶液的人体BE/BA研究,证明盐酸美金刚口溶膜受试制剂与参比制剂盐酸美金刚口服溶液生物等效来桥接被改良药的安全性和有效性(见表4),且提高患者用药的便利性、顺应性和安全性[6]。
▲表4-盐酸美金刚口溶膜开展的临床试验[7-8]
如表4所示,盐酸美金刚口溶膜这类改良型新药的临床研究就完美桥接了被改良药品的研究数据,仅开展2项BE试验,免除了Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,从临床开始到审评获批合计用时约30个月,其中临床研究耗时10个月,见表5,显著体现了改良型新药的优势,包括缩短研发周期,减小研发投入。因此也受到各大药企的追捧,成为近年来的研发热点。
▲表5-盐酸美金刚口溶膜开展临床至批准上市用时统计
(2)改给药途径
将依达拉奉注射液改良为依达拉奉舌下片,通过开展2项单/多次给药的安全性、耐受性及药代动力学研究(见表6),结果显示与同用法用量下的依达拉奉注射液的PK特征基本相似。这2项临床药理学研究证明,在给药剂量相同的情况下,本品舌下给药与对照依达拉奉注射液静脉给药生物等效,可以将对照依达拉奉注射液的疗效外推至本品,支持本品与对照依达拉奉注射液具有相同的临床疗效,且舌下片剂能便捷、自主给药,可以极大提高用药的便利性和患者的依从性,舌下片还可降低医药资源占用,避免频繁输液带来的风险[9]。其开展的临床试验情况见表6。
▲表6-依达拉奉舌下片开展的临床试验[10-11]
因依达拉奉舌下片基本上未改变PK特征,由表6可知,这类改良型新药虽然改变了给药途径,仅通过2项Ⅰ期研究,证明相同给药剂量下与被改良药品生物等效,完美桥接了对照依达拉奉注射液。从临床开始到批准上市合计用时约36个月,见表7。其中,临床研究用时少于24个月。
▲表7-依达拉奉舌下片开展临床至批准上市用时统计
(3)改处方工艺
醋酸阿比特龙片(Ⅱ)曾用名:醋酸阿比特龙片(Ⅰ)在研醋酸阿比特龙片的基础上改变处方工艺,引入纳米晶技术和新型辅料,提高药物的溶解度和溶出速率,增强药物的胃肠道渗透吸收能力[12],从而改变了体内PK特征,具体开展的临床试验内容见表8。
▲表8-醋酸阿比特龙片(II)开展的临床试验 [13-16]
从表8可知,醋酸阿比特龙片(Ⅱ)临床研究思路为首先开展了一个剂量比例关系的PK研究,证明本品线性药代动力学特征后,再开展了与被改良药普通醋酸阿比特龙片的人体PK对比研究来评价两制剂的相对生物利用度以及食物影响,证明了醋酸阿比特龙片(Ⅱ)300 mg与普通醋酸阿比特龙片1000 mg在体内暴露生物等效,且食物影响效应较普通醋酸阿比特龙片显著降低。之后与普通醋酸阿比特龙片一起开展了一项在患者体内的Ⅱ期临床研究,评价两制剂在患者体内发挥的疗效是否相当。结果证明二者疗效相当,且整体安全性有改善的趋势,未开展Ⅲ期临床研究。从表9可知,整个临床研究耗时21个月。
▲表9- 醋酸阿比特龙片(II)开展临床至批准上市用时统计
3.3 化学药2.3类改良型新药临床试验开展情况分析
3.3.1 指导原则要求
2.3类改良型新药临床研究应开展相较于各单药或单药联合用药的PK对比研究。如为加载治疗、初始治疗,应基于新复方制剂相较于各活性成分单药的BA/BE研究结果,再开展多次给药研究,及可能情况下的PD研究。如为联合用药的替代治疗,需开展新复方制剂与各活性成分单药联合用药的BA/BE 研究。
3.3.2 案例分析
恒格列净二甲双胍缓释片(HR20033)为联合用药的替代治疗,根据指导原则要求,需要开展相较于各单药联合用药的PK对比研究。从表10可知,其首先是通过开展一项食物影响和多次给药药代动力学研究,结果显示在体内无明显蓄积,安全性良好,且食物对药品的吸收没有影响。其次,开展了与各活性成分单药联合用药的BE研究。研究结果显示HR20033片与同时服用脯氨酸恒格列净片和盐酸二甲双胍缓释片具有生物等效性。
▲表10-恒格列净二甲双胍缓释片(HR20033)开展的临床试验 [17-18]
借鉴单方恒格列净片上市时开展的Ⅲ期临床试验,结果显示,恒格列净联合二甲双胍对血糖的改善效果持久且稳定,且恒格列净联合二甲双胍治疗可显著降低二型糖尿病患者的收缩压、舒张压和体重[19],验证说明了该复方的临床有效性和安全性。通过桥接被改良药物研究数据,豁免了Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,实际临床研究仅耗时4个月,极大缩短了研发周期(见表11),且与二者单药自由联合相比,复方制剂可通过减少服用药片数量简化降糖方案,有利于提高患者的治疗依从性。
▲表11-恒格列净二甲双胍缓释片(HR20033)开展临床至批准上市用时统计
3.4 化学药2.4类改良型新药临床试验开展情况分析
3.4.1 指导原则要求
对于2.4类即新增适应证改良型新药通常以关键性临床研究支持新增适应证注册申请。同时应提供新增适应证拟定用法用量的选择依据,如剂量探索研究和/或剂量-暴露-效应分析等。
3.4.2 案例分析
妥布霉素吸入溶液是个非常创新的案例,妥布霉素吸入溶液并未在国内上市,因此本品具有“仿创”结合性质,其药学基础和给药途径与境外已上市的TOBI®一致。该产品境外获批适应证为伴肺部铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化。囊性纤维化与支气管扩张患者均会因肺部定植伴铜绿假单胞细菌而导致反复发生感染。妥布霉素吸入溶液针对囊性纤维化和支气管扩张的治疗机制相同,且给药途径和用法用量亦相同。根据我国临床实际需求进行临床治疗定位,探索用于非囊性纤维化支气管扩张患者的疗效,符合针对新适应证改良的临床优势定位[20]。
本品药学、给药途径和用法用量及适应证的治疗机制均与已上市产品相同,通过剂量-暴露-效应分析直接桥接已上市产品即可,因此豁免了剂量探索研究,仅开展了一项安慰剂平行对照、优效性设计的Ⅲ期临床试验,见表12。且其结果表明两个主要疗效终点均达到统计学优效结果,且安全性风险可控,以此支持该产品新增适应证获批上市。由表13可知,该Ⅲ期临床试验耗时近31个月,临床研究用时相对较长。但是药学未进行改良,按照仿制药要求进行药学开发即可,周期短,研发难度小。因此,总体上来说也是大大缩短了研发周期。
▲表12-妥布霉素吸入溶液开展的临床试验 [21]
四
讨论与小结
4.1 豁免相关临床研究总结分析
本研究中不同案例均有通过桥接被改良药物的研究数据,以此豁免不同的临床研究,总结如下:①豁免Ⅱ期:左奥硝唑氯化钠注射液,虽改变了活性成分的组成,不能豁免Ⅲ期临床。但是通过非临床研究及Ⅰ期临床研究证明药效学、药代动力学特征均无改变,因此桥接了奥硝唑的临床剂量,豁免了Ⅱ期临床的剂量探索研究。②豁免Ⅱ期和Ⅲ期:盐酸美金刚口溶膜和依达拉奉舌下片仅通过改变剂型或给药途径,未改变剂量,且PK特征亦无改变,则通过BE或PK研究即可桥接被改良药物的安全性和有效性研究,豁免了Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。而恒格列净二甲双胍缓释片仅是将两个联合用药的单方改为复方,PK特征亦无改变,通过开展与各单方联合用药的BE试验,同时通过引用各单方联合用药的已有临床研究数据来桥接安全性和有效性,以此豁免Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。③豁免Ⅲ期:醋酸阿比特龙片通过改处方工艺,虽改变了PK特征,但通过Ⅰ期临床研究得到线性药代动力学特征并找出与被改良药物之间的剂量对应关系,再通过一项在患者体内的Ⅱ期临床研究,来说明其与被改良药物的有效性相当,以此豁免Ⅲ期临床。④豁免Ⅰ期和Ⅱ期:妥布霉素吸入溶液药学无改变,仅增加治疗机制相同的适应证,且给药途径和用法用量亦相同,因此豁免了Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。
4.2 临床研究周期分析
从上述案例开展临床研究到批准上市的用时统计信息来看,主要集中在27~46个月范围内。扣除按15个月计算的常规审评时限,即临床研究用时为12~31个月,即1年~2.5年左右。1类创新药常规的临床研究均需要Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床,常规用时为4~8年。因此,改良型新药就临床研究周期即比1类创新药节省约2~5年,具有很好的时间成本优势。
本文通过对近年来改良型新药的临床研究进行统计并通过案例进行分析,以期为后续其他改良型新药临床研究提供参考。改良型新药重点强调“临床优势”,企业在立题时应注重解决被改良药品的关键性临床问题,最终申请上市时应证明相较于被改良产品具有明显的临床优势。此外,要加强与药品审评中心沟通,在符合药品注册要求的前提下,如何充分桥接被改良药品的数据,减少临床研究内容,缩短研究周期是重点关注方向。应在减少企业成本、避免社会资源浪费的前提下,让患者能更快得到更优的药品使用,造福社会。
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