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中国细胞与基因治疗大会第五届年会将于2025年11月20日至22日在海南省海口市隆重举行，敬请期待！ 初识再生元还是20年前在做博士后的时候，当时研究的一个蛋白需要制备基因敲除小鼠。彼时还没有CRISPR/Cas9技术，只能通过传统的同源重组技术，费时费力。于是导师通过他与再生元CSO的私交，利用其技术平台完成了小鼠的基因敲除。 那时以为再生元是一家主攻小鼠基因敲除的CRO。若干年后，在大分子创新药领域，再生元在全球范围成为神一般的存在。而如今，再生元已经是不少中国Biotech竞相模仿的对象，甚至某些中国Biotech被冠以“中国再生元”之名。 但再生元能被复制吗？要回答这个问题，必须要理解再生元的成功之路。 再生元的发展历程可以概括为以下几个关键阶段： 创立与早期探索（1988-1991年） 1988年，神经学家Leonard Schleifer（生于1952年；江湖人称“施哥”）辞去康奈尔大学医学院教职创立再生元，专注于神经疾病治疗领域，公司名来自于REGENErating neuRONs。另一位创始人George Yancopoulos（生于1959年；江湖人称“雅哥”），1988年从美国哥伦比亚大学医学院获得医学和免疫学博士学位，于1989年加入再生元成为共同创始人。 公司成立初期面临资金和人才短缺问题，但凭借一篇发表在《Science》的论文吸引安进投资，并于1991年在纳斯达克上市，募资9160万美元。此时公司甚至还没有产品进入临床试验阶段。 图1. Leonard Schleifer（左）、Roy Vagelos（中）、George Yancopoulos（右） 技术平台建设与方向调整（1992-1995年） 上市后，再生元推进首款神经营养因子产品进入临床，但经历了连续三次临床试验失败。1995年，前默沙东CEO Roy Vagelos（生于1929年；江湖人称“瓦叔”）加入再生元出任董事长，在他的建议下公司调整方向，聚焦细胞信号传导领域，开发了TRAPS和VelociSuite两大技术平台，为后续药物研发奠定基础。 瓦叔于1950年在宾夕法尼亚大学获得学士学位；1954年在哥伦比亚大学获得医学博士学位；1966年，他成为华盛顿大学医学院生物化学系主任，1973年创建了该校的生物学和生物医学科学系；1974年，当选为美国国家科学院院士；1975年，加入默沙东研究实验室，并成为默沙东主管研发的副总裁；1985年成为默沙东的首席执行官、董事会主席，直到1994年退休；1995-2023年任再生元董事会主席。 值得一提的是，瓦叔在1990年代初任默沙东CEO期间，将默沙东的基因工程乙肝疫苗和两个生产乙肝疫苗的工厂以700万美元的成本价格转让给中国，造福了亿万中国人民。 科学成就（1990-2004年） 再生元是为数不多的做基础研究并发表大量学术文章的Biotech。George Yancopoulos的论文，在1990年代世界上被引用次数最多的科学家中位列第11位，也是唯一一位来自工业界的科学家。2004年，George Yancopoulos当选为美国国家科学院院士，能取得这样的荣誉，在工业界实属凤毛麟角。 首款产品获批与平台验证（2008-2011年） 2008年，再生元的首款药物Arcalyst（治疗罕见病Cryopyrin蛋白相关周期性综合征）获批上市，但销售额有限。2011年11月，基于TRAPS平台开发的眼科药物Eylea（阿柏西普）获批上市，迅速占据美国黄斑病变治疗市场22%份额，成为公司核心产品，推动营收快速增长。 多领域拓展与合作深化（2015年至今） 自2015年起，再生元每年至少有一款新药或新适应症获批，包括Dupixent（度普利尤单抗）、Libtayo（西米普利单抗）等。公司通过VelociSuite平台与赛诺菲、拜耳等药企合作，开发全人源单克隆抗体药物，进一步扩大产品管线。在新冠疫情期间，其抗体疗法Regen-Cov获得紧急使用授权，展现了技术平台的快速响应能力。 从股价走势来看，再生元真正实现股价及市值的腾飞是从2011年，也就是潜在重磅药Eylea上市以后（图2），2024年的全球销售额为95亿美元。 图2. 再生元股价走势图 综上，再生元的成功来自于多方面因素：1）三位长期合作、以科学为导向的创始人/高管；2）在MNC有丰富研发管理经验的Roy Vagelos为公司的长期发展指明了方向；3）企业文化的包容性及团队的稳定性；4）通过与MNC合作实现重磅产品的商业化。 而这些因素的组合使再生元的成功很难被复制，比如论创始人的科学水平及格局，中国没有任何一家公司能与再生元匹敌。此外，创始人如此长期的合作及团队的高保留率，也在中国Biotech中很难找到。 在技术平台维度，中国有数家做人IgG转基因小鼠公司，目前已与再生元的Velocimmune平台相当甚至有所超越，但是也必须承认，再生元的平台是在2004-2009年搭建的，成为当时屈指可数的几家人IgG转基因小鼠公司之一，从而吸引了赛诺菲的合作。 但强如再生元，在近40年的发展后也面临很多MNC共有的问题： 01 重磅产品后继乏力 再生元管线上的两款销售百亿美元的超级重磅产品Eylea及Dupixent均面临竞品的挑战及专利悬崖。但从再生元现有管线来看，并没有出现Eylea及Dupixent的下一代产品，显示其战略布局的缺陷。 曾被再生元寄予厚望的IL-33单抗（Itepekimab），于今年5月公布的两项COPD三期临床研究中，一项成功一项失败，直接导致股价暴跌。 02 肿瘤免疫进展缓慢 再生元早年的布局主要集中在信号传导靶点，在肿瘤免疫热潮下也不能免俗的布局了PD-1及TCE，PD-1单抗（Cemiplimab）于2018年9月上市（2024年销售12.2亿美元），CD3/BCMA双抗（Linvoseltamab）于2025年7月获FDA批准上市，明显落后于竞争对手。 其CD3/CD20双抗（Odronextamab），于2024年3月首次向美国FDA提交上市申请，但因确证性试验入组问题收到FDA的完整回应函（CRL），导致上市进程延迟。其美国上市申请在2025年再次因生产场地问题被拒，目前仍处于审批阶段。 此外，再生元还有数款CD28 TCE目前处于临床1/2期，仍需要一定时间才能实现临床POC。 03 错失的ADC赛道 DS-8201引发的ADC热潮让再生元也坐不住了，在几年前启动了cMET-ADC项目（REGN5093-M114），选用cMET双表位抗体连接微管抑制剂（图3）。 图3. REGN5093-M114结构示意图 再生元选对了靶点却选错了Payload，结果可想而知，2025年2月，REGN5093-M114因为临床疗效不及预期，被终止研发。这也暗示，再生元研发高层及ADC项目负责人对ADC赛道知之甚少、闭门造车、缺乏战略思维，直接导致再生元目前没有ADC临床管线。 04 内卷 再生元目前已是一家员工达13450人的MNC，2024年营收为137亿美元、研发投入51亿美元，覆盖眼科、免疫、肿瘤、心血管等领域。 就像其它MNC，再生元在不断扩张的同时也面临着研发效率降低的问题，而与其它MNC不同，再生元希望通过内卷的方式解决这一问题。据了解，再生元的不少研发团队每周的工作时间超60个小时（图4）。 图4. 网上关于再生元加班的评论 然而，单纯靠加班（特别是那些非自愿的加班）是做不出有竞争力的创新药的，再生元用实际结果给国内药企上了一课。 综上所述，成长于1990年代、发迹于2010年代的再生元，其成功经验值得借鉴，但不应该被盲目模仿，而其于近年来的一系列失败经历，更需要我们认真思考。

全球营收TOP10大药企有半数都已加入COPD赛道混战，谁能突围而出？撰文| Kathy7月28日，恒瑞与GSK达成重磅合作，将共同开发至多12款创新药物。值得一提的是，协议包含一款潜在同类最优PDE3/4抑制剂（HRS-9821）的授权许可，该产品目前正处于慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗的临床开发阶段。短短20天，COPD赛道，突然之间变得刀光剑影。前有默沙东豪掷百亿并购，后有GSK霸气出手，并购、BD交易直接指向同一目标——COPD。这原本被视作研发“死亡谷”的领域，一夜之间成为全球资本与创新的焦点。COPD仅次于心血管疾病和肿瘤，是全球第三大致死原因，却因为疾病复杂、药物选择有限而长期缺乏突破。几十年间，制药巨头在这里折戟无数，TNF-α、CXCR2、PI3K等曾被寄予厚望的靶点接连失败，从近了说，就在默沙东和GSK“买买买”之际，罗氏正遭遇着一条COPD管线的失利。但“风浪越大，鱼越贵”，药企依然前赴后继至此，尤其是2024年以来的一连串事件改变了COPD的沉寂。先是Verona Pharma的全球首个PDE 3/4抑制剂恩塞芬汀上市；紧接着赛诺菲/再生元的度普利尤单抗在COPD适应证的成功，让这一沉寂已久的江湖迎来了新希望。资本闻风而动，COPD从冷门赛道变成了MNC掰手腕的竞技场：跨国巨头们高举资金长刀时，中国力量也在崛起，开始与MNC同场比武，尤其是当GSK“相中”恒瑞后，会不会有下一个大BD，发生在中国公司身上？MNC的刀锋已至COPD“沉默杀手”并非虚名。《柳叶刀·呼吸医学》研究显示，COPD是仅次于心血管疾病和癌症，稳居全球第三大致死原因。传统治疗依赖吸入性支气管扩张剂（LABA、LAMA）及糖皮质激素（ICS）三联疗法。它们能缓解症状、延缓病程，却无法逆转肺功能下降。患者依从性低、副作用显著、耐药性问题突出，且难以覆盖所有表型患者。尤其在急性加重阶段，现有药物的防控力有限，每一次急性加重都可能让患者的肺功能“掉下悬崖”，加速疾病走向不可逆。这种“高发病、高死亡、高未满足”的特征，使COPD成为全球最庞大、却最被低估的慢病市场之一。正因如此，每一次新药突破都带来资本与产业的巨大震荡。2024年GOLD指南首次承认精准靶向药物的价值，将Verona Pharma的PDE 3/4抑制剂恩塞芬汀与再生元/赛诺菲度的IL4Rα单抗普利尤单抗纳入推荐，意味着COPD的治疗策略正从“症状控制”走向“病程干预”，从“粗放”走向“精准”。这或许也是跨国药企开始重新审视COPD赛道的一次重要节点。而COPD赛道格局真正开始发生变化，还是要从过去这短短二十天的两笔重磅交易说起。7月9日，默沙东豪掷100亿美元收购Verona Pharma。Verona的核心产品正是恩塞芬汀，可以说默沙东来了一记后发制人的重拳。默沙东在呼吸领域并非主角，但拿下恩塞芬汀后，局面出现改变。作为全球首个PDE3/4抑制剂，恩塞芬汀兼具支气管扩张和抗炎双重作用，成功突破过去PDE4抑制剂副作用高、疗效有限的困局。自上市以来，恩塞芬汀仅8个月的销售额已突破1亿美元，预计峰值销售接近40亿美元。曾有分析师评价，这一产品的意义可类比当年IL-17抑制剂之于银屑病。而GSK对恒瑞的出手，则可以看作是呼吸领域“老江湖”的翻盘谋算。就在默沙东官宣收购后的20天，GSK以125亿美元和恒瑞医药达成共同开发至多12款创新药物的合作，其中最受关注的就是其中包含的同类最优的PDE3/4抑制剂HRS-9821的授权许可。GSK是呼吸领域的传统霸主，但近年来用于COPD治疗的全再乐（Trelegy）面临专利悬崖，市场压力剧增。进入2025年以来，GSK也开始重新布局和发力。其一是美泊利珠单抗（Nucala），通过精准患者分型在MATINEE试验中成功“翻盘”，在FDA获批作为辅助维持治疗，用于伴有嗜酸性粒细胞表型、病情控制不佳的成人COPD患者。第二步，便是重金签下恒瑞的HRS9821，锁定PDE3/4抑制剂里的下一个潜力药王。与此同时，赛诺菲、阿斯利康、罗氏也不甘示弱。赛诺菲凭度普利尤单抗率先进入COPD的生物制剂市场，阿斯利康和罗氏则在IL-33、TSLP、ST2等靶点修炼。风起之际，暗潮涌动，每一步棋都可能改变未来格局。默沙东与GSK已经出手了，谁将是下一个被资本下注的项目？ 推荐阅读 * 涨停！默沙东700亿并购带飞的A股“小恒瑞”，成色几何？* 自免疯狂内卷，赛诺菲登顶，罗氏、诺华“狂飙”，谁压力山大？恒瑞之后，谁能突围“死亡谷”COPD研发的高风险几乎成为行业共识。过去二十年，新药研发屡屡折戟，PDE4抑制剂罗氟司特因副作用限制使用，TNF-α抑制剂在晚期临床失利，总体来看，大多数靶点虽有理论基础，但在II/III期试验中纷纷未达预设终点。即便成功者，也几乎是在失败后调整策略才重获新生。赛诺菲/再生元的度普利尤单抗是COPD首个生物靶向药，2024年7月率先在欧盟获批，通过靶向IL4/IL13通路，实现针对嗜酸性粒细胞型COPD的精准治疗。到2024年9月该适应证获得NMPA批准。但赛诺菲在这一赛道的研发也并非一帆风顺，另一重磅IL-33单抗Itepekimab在一项关键试验中失利。GSK曾在十几年前研发一款COPD创新项目256066，临床试验显示体外效力极高，但在轻度COPD患者中未能检测到炎症标志物的统计学显著变化，最终从GSK的研发管线中消失。今年5月,GSK在FDA获批上市的另一款新药——IL-5抗体Nucala在COPD赛道也曾经遭遇波折，其有两项III期研究，由于未能区分嗜酸性粒细胞亚群，都曾以失败告终。此后，GSK调整了临床试验策略，其中，命名为MATINEE的试验将入组人群精准锁定为高嗜酸粒细胞计数（≥300个/μL）的患者，并且排除了哮喘患者，才得以从这片“死亡谷”中逃出。阿斯利康围绕COPD也进行了广泛布局，同时推进了IL-5抗体、IL-33抗体、TSLP抗体等多款新药的COPD临床试验。其中Tezspire（TSLP单抗）在COPD的IIa期临床中获得优异疗效，并在2024年8月获得FDA的突破疗法认证。但另一款IL-33单抗托佐瑞单抗（tozorakimab）则在2024年9月的一项COPD II期研究中未能达到主要终点。罗氏也喜忧参半。IgG2单克隆抗体（mAb）阿斯特戈利单抗（astegolimab）在IIb期ALIENTO研究（NCT05037929）中，该药物达到了其主要终点——即在52周时显著降低年化急性加重率（AER）。然而，在III期ARNASA试验（NCT05595642）中，未能达到相同的首要终点。往更远了说，罗氏的口服PDE4抑制剂如罗氟司特，虽然获批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用严重限制了临床应用。就在MNC前赴后继之时，中国本土药企亦在奋起追赶。无疑，恒瑞凭借最新交易成为了当下COPD赛道的焦点。其HRS9821在I期研究中已验证了其耐受性、安全性与药代特征。加之GSK 此次合作还包括另外11个早期项目，也被看作是恒瑞与全球TOP级MNC的深度绑定。恒瑞也因此在港股应声大涨24.54%，A股直接涨停。不只是恒瑞，中国力量正在从COPD的边缘角色演变为主角。这笔交易还带来了海思科的涨停、中国生物制药港股大涨7.09%。正大天晴的在研管线TQC3721的进度仅次于恩塞芬汀，吸入混悬液已完成 II 期临床，2025年6月10日获批 III 期临床，而吸入粉雾剂处于 I 期研究阶段。海思科的 HSK39004 吸入混悬液和吸入粉雾剂均处于 II 期临床阶段，进度稍慢于正大天晴。推动中国药企加速研发的原因自然离不开巨大的市场潜力。具体来看，在中国，COPD患者数量高达1亿，并且曾有统计，中国COPD患者中超过70%尚未被确诊，即使确诊者，规范化治疗率也不足30%。这意味着在诊断、治疗、管理等各个环节，都存在巨大的空白和未满足需求。对中国企业而言，属于COPD的刀锋也已经亮起。不论是默沙东的100亿还是GSK的125亿，都只是序幕。随着研发进入后期的管线越来越多，还会有更多刀光剑影：PDE3/4之后，下一个改变游戏规则的疗法会是谁？MNC会不会继续高价收购？中国创新能否持续跑出？属于COPD的江湖故事才刚刚开始。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

7月3日，百利天恒发布公告，公司自主研发的全球首创(First-in-class)、新概念(New concept)且唯一进入III期临床阶段的 EGFRXHER3 双抗 ADC(iza-bren)在鼻咽癌的III期临床试验(研究方案编号:BL-BO1D1-303)中，期中分析达到主要终点。适应症为：既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗(至少一线含铂)治疗失败的复发性或转移性鼻癌。据悉，iza-bren 正在中国和美国进行 40 余项针对多种肿瘤类型的临床试验。截至目前，iza-bren 已有5项适应症被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。Iza-bren由EGFR×HER3双特异性抗体通过基于四肽的稳定可裂解连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Ed-04）偶联而成。其抗体部分具有双重靶向能力，能够同时识别并结合肿瘤细胞表面过表达的EGFR和HER3受体。2023年底，百利天恒与BMS达成合作，BMS 以84亿美元总交易金额引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC产品iza-bren（BL-B01D1），成为中国首个授权合作的双抗ADC，创造了当时国产ADC新药预付款新纪录，还刷新了全球ADC领域最大BD交易额。 推荐阅读 百利天恒朱义：“内生式”创新是成为跨国药企的前提一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元