Dr. Crews, Nibert, & Hittlinger Dentistry

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC）是一种新型的靶蛋白降解分子。PROTAC分子通过连接子，一端靶向目标靶蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，给靶蛋白添加上泛素化标签，巧妙利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。PROTAC因为其独特的作用机制而成为创新药研发的热门研究方向，尤其是针对不可成药的靶点，受到业界广泛关注，被认为是突破当前小分子药物研发瓶颈最有希望的新技术之一。图1：PROTAC介导的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的机制图片来源于参考文献：doi:10.3390/molecules280936982001年，Crews团队合成首个用于降解MetAP2的PROTAC，初期的PROTAC均使用多肽，相对分子量较大并且肽键不稳定，导致存在合成和纯化等诸多问题，随后研究者采取“全小分子”的PROTAC设计，“全小分子”PROTAC通过小分子配体去募集目标蛋白和E3泛素连接酶，快速靶向降解目标蛋白，并且分子有更好的稳定性、细胞渗透性和可合成性。2019年，Crews创立的公司ARVINAS开发的用于治疗前列腺癌的雄激素受体PROTAC全球首次开展临床试验，目前全球已经有近30个PROTAC开展临床试验，几百个PROTAC在研。PROTAC虽然在成药性方面具有众多优势，但是基于新型的作用机制，完全采用小分子药物的临床前开发策略存在很多风险，2023年国际药物开发创新与质量联盟(IQ)靶向蛋白降解剂小组做了一项调查，针对18家研发靶向蛋白降解药物的企业，分析在临床前开发阶段大家公认的重要研发问题，见下图2。大部分企业认为理化性质为重要研究内容，并且均进行了评估研究；其余问题均与PROTAC的安全性研究有关，百分之七十五的企业认为PROTAC以及代谢物的脱靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企业没有进行评估研究，可能是由于缺乏有效的评估方法，就像沙利度胺对胎儿的致畸性一样，脱靶效应在非临床毒性研究中不易检测和跟踪。图2：靶向蛋白降解药物的企业重要研发问题调查结果图片来源于参考文献：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643PROTAC的代谢特征以及代谢产物的研究比小分子的代谢研究更复杂，PROTAC结构中的E3连接酶的种类、POI配体的稳定性、linker的长度、连接位点以及刚柔性的变化均会影响PROTAC的代谢，因此研究PROTAC分子的代谢特征以及代谢产物时，不能简单基于其各部分配体代谢特征的加合。2020年Goracci团队在JMC发表文献，研究了PROTACs的代谢特征，分析了多种PROTAC的代谢方式。代谢稳定性研究文章中的试验研究证实缩短linker长度以及选择刚性linker，可以降低代谢风险，我们采用iADMET成药性预测平台进行预测见下图3，与文献研究结果一致。图3：iADMET平台预测结果代谢产物分析PROTAC分子作为一类新的化合物分子，整体分子的代谢产物与单独各部分的代谢产物差别非常大。以下图4分子的代谢为例，文献研究得出PROTAC的代谢产物主要集中在linker。我们利用iADMET成药性预测平台进行预测，与文献基本一致，结果见图5。图4：iADMET平台预测结果图5：iADMET平台预测结果因此利用iADMET可以快速预知PROTAC的代谢特征，快速预知代谢风险。天智药成科技（重庆）有限公司是一家专注基于人工智能算法应用在新药成药性预测和药物设计的技术型公司。目前开发的AI成药性（ADMET）预测平台（iADMET）是一款功能强大的分子成药性预测工具，能够为新药小分子提供吸收、分布、代谢、消除、毒性等160多项参数的预测服务，让您的新药设计更高效。iADMET成药性预测平台已正式上线，我们诚邀您扫码预约体验这一平台，如有兴趣请联系我们。联系方式：吴瑞，17308361990。点击”阅读原文“了解更多平台信息。参考文献：DOI:10.3390/molecules28093698DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00793声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橘色 阅读原文，了解更多哦

Halda 首席科学官 Kat Kayser-Bricker 博士表示，当前主要候选管线的首批数据证明了 RIPTAC 药物模式的独特机制以及在前列腺癌症模型中所展示的临床前活性。 由 Craig Crews 联合创立的制药新锐 Halda Therapeutics（以下简称“Halda”）正式浮出水面，并宣布完成 7600 万美元融资。本轮融资中，Halda 获得了来自 Canaan Partners、Access Biotechnology、Elm Street Ventures 和 Connecticut Innovations 的支持，所获资金将用于推进 Crews 实验室的一项新技术——即调节诱导接近靶向嵌合体（Regulated Induced Proximity TArgeting Chimeras，以下简称“RIPTAC”）并将快速发展产品管线。 Craig M. Crews（来源：Boehringer Ingelheim Stiftung） 这种 RIPTAC 药物以双功能小分子为基础，其分子的一端可以结合肿瘤细胞内的特异性蛋白，另一端可以结合维持细胞生存的关键蛋白，通过形成蛋白-RIPTAC 复合体靶向肿瘤并抑制其中维持细胞生存关键蛋白的活性，从而诱导肿瘤细胞的死亡。 Crews 对此表示，该技术不仅能够规避对于有限的癌症驱动蛋白靶点的依赖，其表现出的优越特异性和疗效还将为产生耐药性的患者带来希望。 2 月 16 日，该公司于 2023 届美国临床肿瘤泌尿生殖学会（ASCO GU）癌症研讨会上首次公开展示了其 RIPTAC 疗法管线 H001 的临床前数据。当前结果显示，在前列腺癌小鼠模型中，H001 疗法对于肿瘤生长的抑制作用优于当前的前列腺癌标准疗法恩杂鲁胺（enzalutamide），并且在前列腺细胞中表现出广泛活性。 RIPTAC 药物：“抓住并杀死”肿瘤细胞 肿瘤靶向疗法旨在通过抑制癌症驱动蛋白（如 AR、mEGFR、KRAS G12C）或相关信号通路，实现治疗或延缓疾病的目的。随着基因组学获得快速进展，众多靶向疗法及药物纷纷进入临床试验阶段。然而，其疗效往往不甚理想。 研究者指出，造成这一结果的原因之一在于当前疗法的靶向性仍然难以满足临床需求。总体而言，如果药物的靶向性不佳，那么伴随着疗效的提高，毒性也随之增大。 在过去的几十年间，研究者先后通过抗体药物偶联物（ADC）、T细胞接合剂（TCE）和放射性药物等方式提升药物靶向性。不过，上述方式由于普遍靶向细胞表面蛋白，因此其在靶标的特异性和数量上均有所限制。另一方面，该类疗法更面临着复杂的制备工艺与高昂成本的制约。 早在 2001 年，Craig M. Crews 便以泛素级联系统为蓝本，通过在药物、靶标与泛素连接酶形成的三聚体复合物中诱导新型蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）研发出 PROTAC 药物，引发产业界的瞩目。今年 1 月，Crews 于 bioRxiv 网站在线发表了新型异双功能小分子 RIPTAC 的概念验证研究。 与 PROTAC 类似的是，RIPTAC 类药物同样是以双功能小分子为基础。该分子能够同时与肿瘤细胞内的特异性靶蛋白（TP）和具有基本功能的效应蛋白（EP）结合形成三元复合物，通过选择性地靶向肿瘤，继而对维持细胞生存的蛋白造成破坏从而引发癌细胞死亡。而正常细胞中由于不存在肿瘤内的特异性靶蛋白，因此不会形成相应的复合体，从而降低了药物毒性。 在古语中 Halda 意为“to hold”（抓住）。该公司对此解释道，这一新的药物机制旨在精准、高效地“抓住并杀死”肿瘤细胞，从而克服现有疗法的耐药性问题。 在此基础上，Halda 已经构建起相应的技术平台以快速扩展 RIPTAC 疗法管线。考虑到当前已有数百种肿瘤胞内的特异性靶蛋白以及数百种具有基本功能的效应蛋白可供使用，Halda 开发了一种特定算法来进行选择配对，从而进行 RIPTAC 药物的设计与优化。 “基于我实验室数十年来对于异双功能药物研究成果，新型 RIPTAC 药物在此前基础上得到了进一步发展。”Crews 介绍道，“该方式能够提供一种口服、更具选择性且广泛适用的肿瘤杀伤机制，通过克服耐药性问题，其不仅可用于已具有耐药性的晚期癌症患者，同时也可能适用于早期癌症。” 首条管线临床前数据发布，优于现有前列腺癌标准疗法 2 月 16 日，Halda 于一年一度的美国临床肿瘤泌尿生殖学会（ASCO GU）癌症研讨会上首次公开展示了其首个 RIPTAC 疗法管线 H001 的临床前数据。 据介绍，H001 为一种口服的新型异双功能小分子 RIPTAC 疗法，其将用于治疗前列腺癌。当前，针对于前列腺癌的疗法策略主要采用抗雄激素或是雄激素受体抑制剂（ARSI）。然而，由于异质性旁路机制干扰等因素，该疾病患者对于传统疗法极易产生耐药性，患者的总生存期也随之下降。 对此，H001 通过招募雄激素受体（AR）作为特异性靶蛋白与一种未公开的细胞必需蛋白（EP）形成稳定三元复合物，从而在全长的 AR 阳性细胞中选择性地废除 EP 功能并导致细胞死亡。从药物设计角度来看，Halda 重点针对 AR 和 EP 之间三元复合物的结构、选择性和口服的生物利用度等进行了优化，从而提高药物效果。 H001 的 AR:RIPTAC:EP 三元复合物晶体结构（来源：Halda Therapeutics） 研究结果表明，在移植了人前列腺癌细胞（VCaP）的阉割小鼠中，H001 疗法对于肿瘤生长的抑制作用优于当前的前列腺癌标准疗法恩杂鲁胺（enzalutamide），并且在前列腺细胞中表现出广泛活性。随着肿瘤中元复合物的形成，其表现出对于肿瘤细胞的显著抑制能力。 在具有恩杂鲁胺耐药性的小鼠模型中观察到 H001 口服疗效与血浆中前列腺特异抗原（PSA）降低（来源：Halda Therapeutics） 除此之外，研究人员还通过构建弱结合能力的对照分子验证了 H001 的药代动力学特性。目前，该药物已在小鼠、大鼠和狗身上证实了其口服后的药物活性。该公司表示，其将于 2023 年内将该药物推进至 IND-enabling 阶段。 对此，Halda 首席科学官 Kat Kayser-Bricker 博士表示，当前主要候选管线的首批数据证明了 RIPTAC 药物模式的独特机制以及在前列腺癌症模型中所展示的临床前活性。事实上，患者迫切地需要新的药物机制来更好地解决癌症及现有疗法的耐药性。

2月15日，药研网介绍了PROTAC先驱Crews创立的新公司Halda Therapeutics和新技术RIPTAC，2月16日，Halda在2023 ASCO GU会议上公布了其首发管线AR RIPTAC（H001）的完整临床前数据。H001是治疗前列腺癌的口服AR RIPTAC，能将参与细胞转录调节的蛋白（EP）与AR连接成一个稳定的三元复合物，从而抑制EP的功能，导致AR阳性细胞的选择性死亡，其中EP尚未披露详细内容。H001对于AR表达的细胞具有显著的抑制活性。相较于对AR抑制剂Enzalutamide耐药的AR-V7+前列腺癌细胞系，H001仍具有抑制活性。H001的抑制作用主要取决于三元复合物的形成及对EP的抑制，而非对FL-AR的抑制。在携带VCaP异种移植的阉割小鼠中，H001表现出优异的口服疗效。在Enzalutamide适应的前列腺癌VCap模型中仍具有显著的肿瘤抑制作用。RIPTACs的开发旨在摆脱对癌症驱动蛋白的依赖，为产生耐药性的患者创造新的癌症药物。RIPTACs主要由三部分构成：肿瘤特异性靶向蛋白配体、连接子和维持细胞生存必要的蛋白配体。RIPTACs通过连接靶向蛋白和细胞生存所需的效应蛋白（EP）形成三元复合物，抑制EP功能，选择性诱导细胞死亡。RIPTAC技术详细介绍见：克服癌症耐药，PROTAC先驱的新技术：RIPTAC扫码查询现货细胞系点 击 链 接 靶 点 专 题ADAM9丨ANG-2丨BCMA丨BDCA-2丨B7H3丨C5丨CCR8丨CD3丨CD20丨CD28丨CD40丨CD47丨CD93丨CDH6丨CDH17丨CTLA-4丨CLDN18.2丨DDR1丨GK丨GDF15丨GARP丨GLP1R丨GCGR丨GIPR丨GPA33丨Fc丨FRα丨FGF21丨FcRn丨KRAS丨IL-2丨IL-4丨IL-10丨IL-13丨IL-15丨IL-17丨IL-18丨IL-21丨IL-22丨LGR5丨LILRB丨LIV1丨NRG1丨Nectin-4丨NKp46丨PD-1丨ROR1丨STING丨TIGIT丨TSLP丨TROP2丨TNF-α丨TNFR2丨TREM1丨TREM2丨TLR7丨TLR8丨VEGF-A丨VISTA丨VEGF丨4-1BB丨LY6G6D往期推荐克服癌症耐药，PROTAC先驱的新技术：RIPTAC2022年HER2 ADC营收发布，HER2靶向药如何破局基因泰克 LY6G6D/CD3双抗剑指结直肠癌点击下方“药研网”，关注更多精彩内容