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在感染诊疗领域,tNGS是一款现象级产品。
2023年初,有行业媒体披露,半年前刚刚进入临床应用的tNGS技术,完成了超10万样本的检测,可谓上市即巅峰。tNGS的临床需求明确,也很容易被医生、患者接受,推动样本数量持续增长。这背后更大的逻辑在于,近年来,临床上越来越重视感染精准诊疗,客观上带动了病原检测行业的蓬勃发展。以tNGS主要发力的呼吸疾病检测为例,2019年至2023年间,国内这一行业市场规模由78.21亿元增长至120.96亿人民币元,年复合增长率11.52%。预计在2024年至2028年间,呼吸道疾病检测行业市场规模还将由148.69亿元,增长至404.81亿元,年复合增长率高达28.45%。
而硬币的另一面,tNGS企业如今进退两难。作为一项门槛颇高的诊断新技术,tNGS实现盈亏平衡所要求的样本量不少。大多数开展tNGS业务的企业,很难从中盈利。
开机即亏损。近期,有从业者向动脉网算了一笔账,以平均800元/次的终端价格计算,如果单次开机凑不齐上百个样本,在病原基因提取、建库、测序和人工的重压之下,tNGS检测创造的营收,不足以覆盖成本。动脉网了解到,2023年下旬以来,院内tNGS业务溃退明显,一大批病原基因检测企业关掉了半数以上的tNGS业务中心,只有少数尚能勉强盈利的检验实验室仍在开机运行。
“从某种意义上讲,我们并不愿意做tNGS,但又不得不做。”这位从业者感叹道。
tNGS意外爆火
tNGS,即病原靶向测序,绕开了传统的微生物培养,直接对临床样本中的数十至数百种已知病原微生物及其毒力和/或耐药基因进行富集,再进行高通量测序,后与数据库比对分析,从而判断样本包含的病原微生物种类,来明确诊断,为临床感染精准诊断提供了有效的新工具。
2020年前后,mNGS(病原宏基因组测序)技术发展正如火如荼。人们越来越相信,mNGS可以作为临床上最后寻找病原体的手段。当时出台的一系列专家共识,也在支持这一点。但市场上的mNGS检测试剂都不具备医疗器械注册证这件事,犹如悬在这个行业头顶的达摩克里斯之剑。微远基因、金匙医学、微岩医学等mNGS早期的明星企业,纷纷启动了产品合规工作。mNGS的合规化,要求基因提取仪、样本建库仪、测序分析仪、检验试剂都取得产品注册证。很快,硬件设备的产品注册证陆续批下来。有了产品注册证,mNGS企业可以在院内合规开展业务,获得稳定的样本量。
不过,mNGS合规化进程,卡在了试剂环节。不同于硬件设备申报产品注册证只需要做简单的性能验证,试剂的审批逻辑更复杂,要求样本、靶标、器官、疾病明确,并存在对应关系。这个原则,与mNGS的原理天然冲突。mNGS的测序对象,是对肺泡灌洗液、脑脊液、唾液等多元样本中的全基因组,用完整的基因序列与病原基因库对比,找出患者所感染的病原类型。换言之,在现有的监管规则之下,mNGS的临床价值难以被明确证实。
随后,有mNGS企业大胆创新,尝试套用肿瘤NGS大panel产品的框架来申报mNGS产品,即找出一部分高发病原的基因位点,形成规模相对较小的位点组合(panel),去申报产品。如果患者所感染的病原在panel之外,就以科研试剂的形式,做补充检测。这边是tNGS检测的雏形。遗憾的是,尽管产品组合几经调整,mNGS大panel的产品申报一直被驳回。2022年初的一场行业会议上,监管层更明确表示,不鼓励用打擦边球的方式去做创新产品的IVD申报,这条路走不通。
时间来到2022年下半年,tNGS的商业化临床应用竟突然爆发。
早年,金域医学旗下子公司曾收购一家基因检测公司,准备开拓多重建库法的产品线。不过,由于NIPT个别市场很快趋于饱和,这个想法被搁置下来。在mNGS产品化之路受阻的2022年末,金域医学重启基因检测项目,升级成商业化的tNGS检测。
进入临床后,tNGS技术非常能打。文章开头提到的tNGS临床样本快速上量是一个侧面。同时,tNGS技术挤掉同类场景其他明星产品的市场份额。此前有媒体报道,在一些省份的大型三甲医院,ICU的mNGS送检量已经连续两个月下滑,有一部分样本送了tNGS,因为tNGS收费远低于mNGS。而原来在病房里开的呼吸道多病原的检测产品,也开始分流出一部分到tNGS。原因在于,tNGS的定价与呼吸道多联检接近,但覆盖的病原种类却更多,还可以检测耐药基因。
tNGS的意外爆火,吸引了许多基因检测企业加入,行业瞬间热闹起来。原本从事mNGS检测服务的企业自不必说,都开辟了tNGS业务,一些临床普检企业也尝试通过tNGS,搭上基因检测的快车。
然而,只有极少企业如愿分享了tNGS业务的繁荣。
好产品,却还不算好生意
值得注意的是,尽管在临床上大火,tNGS技术也没能走通产品合规的道路。
与mNGS技术相似,tNGS也面临难以证明临床价值的窘境,只是困难的表现形式有所差别。理论上讲,tNGS有可能参考呼吸道联检产品申报逻辑去注册,但如何获得足够的阳性样本量,困扰着tNGS企业。在产品注册中,临床试验入组的患者数量和疾病结构有着明确要求,除了大量的阴性样本外,tNGS试剂产品申报需要提供每个靶标、疾病、样本类别的阳性样本,而且每种组合需要的样本数量达到3000~5000份。难度之大,可想而知。
拿不到产品资质的tNGS检测,没能形成统一的商业化闭环模式。总体而言,tNGS入院方式有两大类。一类是卖设备,以试剂作为耗材的常规IVD模式,另一类则是样本外送的服务模式。在服务模式下,部分tNGS企业在医院备案,走院内的信息系统下处方,更多的tNGS则基于与医生、护士的合作,取得零散的外送样本。
其中,卖设备和耗材无疑是最高效的模式,渠道成本相对较低,但样本获取的稳定性却更高。不过,这个模式还没能成为主流。“目前,医院陆续开始引入设备。比如,佑安、湘雅、以及最近要招标的江西省妇幼保健院,”一位从业者指出,“但基本上不是自己在做,tNGS其实还是没有做起来,厂商会设法派人去支持。”
现阶段,体量最大的是走医院备案的tNGS样本外送服务模式,即金域医学所采用的tNGS商业化策略。这种策略门槛极高,其他参与者几乎无法复制。作为国内头部的临床普检服务商,金域医学拥有覆盖全国的强大渠道网络,与大量医院建立了深入合作,长期为后者提供数千项临床检测的外包服务,tNGS检测作为增项加入清单,可以迅速形成稳定的海量样本回收通路。“金域医学基于巨大的临床资源池做拓展,即便转化率很低,创造的业务体量也相当可观。”有从业者分析。
无论临检企业,还是特检企业,往往都不具备这样的资源能力。而对于tNGS检测业务,样本量有着特殊的重大意义。以tNGS和mNGS的对比为例,前者不盈利,后者盈利,但由于mNGS的测序数据量远高于tNGS,如果企业能够拿到足够多的样本,摊薄基因测序环节所产生的大额费用,tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS,成为一门赚钱的好生意。不过,有从业者指出,很多检验所拿到的样本量,连平均每天5000元的成本都无法覆盖。
于是,除了金域医学在各地的tNGS业务仍开足马力外,新入局者纷纷收缩业务。其中,临床普检企业隔行如隔山,他们做tNGS还是十分吃力,并不让人意外。临床特检企业高举高打,也屡屡碰壁。
2019年以来的跑马圈地,很多病原基因检测企业已经在院内落地。而2023年开始,这些企业又纷纷停掉mNGS的院内合作,只有极少数样本数量可观的院内团队,还在支撑。更多的病原基因检测企业的病原NGS业务,收缩到只在全国收散样测序的窘境。
这背后的底层逻辑还在于,金域医学开创的基于临床普检做增量的商业模式,与mNGS企业熟悉的打法相去甚远。创始团队大多出身基因检测行业,国内mNGS企业习惯于走临床特检路线,逐家医院谈合作。“谈特检合作很慢,短则1~2年,长则2~3年。”方略生物创始人李航指出,“引入特检项目,医院要承担合规风险。”即便合作落地,由于通常不具备排他性,mNGS能否拿到足够体量的样本,仍存在不确定性。
显然,病原基因检测企业需要跳出tNGS技术去思考问题。
tNGS企业产品寻找第三条路
“经过10多年的尝试,大家开始意识到,如果纯粹用NGS技术去支撑全产业链,很难盈利。”李航表示,“所以很多企业不见了,他们在mNGS和tNGS行业坚持不下来。融资不畅,资金烧完了,产品报证还没下来,入院回收的样本数量少,这是很客观的现实。”
尽管同行半路下牌桌,让人颇感唏嘘,但更多的企业,并不舍得离开方兴未艾的感染防控领域。“tNGS和mNGS代表着病原基因检测的未来,”不止一位从业者表示,“但眼下,要想办法活下去。”
以往,生物科技创新企业想要活下去相对简单,在相对宽松的外部环境之下,稍有前景的技术就可能拿到足够的资金,去支撑企业和产品的发展。而当前,许多困境中的NGS企业开始尝试用两条腿走路。
一方面,把病原基因检测的道路走宽,设法在短期创造现金流。往上走是基因,往下走是PCR,往上走是测序,往下走是核酸,一些tNGS尝试将产品线延申到确定性更高的呼吸道联检之上。“我们在基因检测上,一直遇到的门槛,需要长时间的耕耘,即便未来获证,还要涉及样本量的提升,所以被迫开始下沉赛道了。”李航告诉动脉网。
有意思的是,转换赛道这种被迫采用的商业策略,却客观上构建了病原感染分级诊疗的格局。理论上,呼吸道多联检、tNGS和mNGS适用的临床场景存在细微差别,三者的配套使用,能够在尽可能减少患者等待时间、控制疾病院内传播的前提下,锁定感染病原。
具体而言,借助呼吸道多联检,患者可以在下级医疗机构完成基本的感染病原筛查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原体六项联检,覆盖了流调显示的上呼吸道感染常见的的病原体。如果患者所感染的病原,在此之外,则用tNGS做进一步筛查,覆盖100~200种常见病原体。只有极少数感染了罕见病原体的患者,最终需要mNGS来明确诊断。从这个意义上讲,病原基因检测这条足够长的赛道上,呼吸道多联检、tNGS和mNGS各有其价值,为病原基因检测企业的产品体系构建,勾画出基本框架。
另一方面,tNGS的产品化探索是根本,也是未来。大多数tNGS企业的另一个触角,仍是做tNGS的技术创新。经过2年迭代,tNGS的产品逻辑正变得清晰。不同于肿瘤NGS的大panel会让患者更获益,tNGS的panel要持续做小,选择更加精准、更符合临床需求的病原基因组合。“当然,并不是所有tNGS企业最终都能跑出来,我更看好华大基因、金匙医学、微远生物等临床和技术沉淀相当丰富的企业,”李航认为,“他们一旦获证,就会迅速占领市场。”
对于tNGS产品化以后的市场格局,几位tNGS从业者表达了充分的信心。除了最早获证的第一梯队企业成为头部品牌,作为第二梯队的tNGS企业,产业链机会是值得等待的。基于全国交付网点的实验覆盖能力,他们可能就作为头部品牌的渠道支点,提供特定区域的入院检测服务支撑,甚至被并购成为区域团队。“根据过往经验,临床特检的产业链配套,普检企业无法胜任。”一位从业者表示。
实际上,mNGS和tNGS所经历的起伏、曲折,正是创新生物技术走向临床应用的必经之路。在这个阶段的病原基因检测赛场上,有人离开、有人坚守,但我们愿意相信,明确的临床价值,会带领这项创新技术走向确定的未来。
*封面图片来源:123rf
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近日,同心•共铸中国心组委会收到了一封来自中共西藏自治区委员会统战部的感谢信,对同心•共铸中国心活动为西藏经济社会各项事业发展及西藏各族干部群众生命健康的长期关心支持表达感谢。“在活动中,各位专家心系群众,情系边疆,一丝不苟,热情温暖,充分体现了高度的政治自觉,强烈的责任担当,精湛的医风医德,受到了全市各族人民群众的良好反响和高度评价。广大干部群众从中感受到了党中央对边疆人民的无比厚爱,社会主义制度的无比优越感。”7月13日,在2023“同心·共铸中国心”西藏昌都行大型医疗公益活动上,西藏自治区昌都市政府副市长卓嘎表示,西藏昌都行公益活动将助推昌都长治久安和高质量发展。西藏自治区昌都市政府副市长卓嘎致辞北京同心共铸公益基金会副秘书长罗长春介绍,本次西藏昌都行活动,在昌都市11个县区140余个乡镇展开主题公益活动。共计义诊52661人次,占昌都总人口的7%。巡诊99人,开展讲座73场,带教查房41场,座谈83场,手术开展3台(1台胆结石、2台唇腭裂),慰问低收入户90户,开展健康论坛17场,组织党建活动11次。开展小儿先心病筛查1979人,确诊38人。包虫病筛查246人,符合手术18人。骨科相关疾病筛查36人,适合手术救助9人。胆结石筛查148例,符合手术36例。唇腭裂筛查28例,符合手术10例。6岁以下耳蜗疾病筛查3例,全部适合手术救助。组委会还成立了紫荆花基金(针对于少儿艺术教育),高原神坛基金(神经外科专家组织),陆合基金、护佑基金。并揭牌了妇科两癌筛查防治中心,小儿先心病免费筛查防治中心,以及确立北京丰台中西医结合医院定点帮扶单位,成立“中国智慧工程研究会智慧健康教育工作委员会”。在边坝县揭牌了边坝寺健康诊室和佑安肝病感染专病联盟。"同心•共铸中国心”公益活动的起源于这样一个故事。原中央统战部七局局长安七一给步长制药董事长赵涛讲了一个故事:2006年春天,一个美国教会代表团到西藏,筛选了300多名患有先天性心脏病的孩子,首批30个送到北京治疗,手术完成后,他们告诉孩子说:“是我们的上帝、我们的总统派我们来救你们的,你们将来一定要崇尚美国的民主、自由“。但是,2008年,金融危机来了,美国人走了,还剩下300多个孩子,在等待的过程中,有几个孩子夭折了。听完后,赵涛毅然决定:我们来救这批孩子!一句承诺,十年坚持!从此,同心 • 共铸中国心大型公益活动就在中央统战部指导下,国家卫计委,国务院侨办支持下,步长制药全程组织、资助。十多年来,活动足迹遍布西藏和全国四省藏区,十三个地、州、市,五十多个县。来自首都乃至全国400多家医院,20多个学科的5万名专家、教授,在张伯礼院士、高润霖院士、王陇德院士、黄璐琦院士、陈香美院士、郎景和院士、陈凯先院士、韩雅玲院士、董家鸿院士等的带领下,累计为西藏及涉藏州县近百万人次的各族群众,开展了高质量的特色医疗帮扶工作;为相关受援地区医务人员培训3000余场次,覆盖人员达10万余人次;累计为近10万名各族群众开展健康教育近710余场;为逾3000名先心病儿童提供免费手术治疗;救治救助肝包虫病患近万例,实施了针对青海省相关病种的“动态清零”;帮助近万名白内障患者的重见光明。中央统战部领导高度肯定同心•共铸中国心公益活动。2015年7月,中央政治局委员、国务院副总理孙春兰(当时任中央统战部长)在四川考察期间,专程前往阿坝看望正在义诊的医务志愿者,同年9月底,孙春兰在中央统战部接见志愿者代表,高度肯定志愿者的爱心善举。2019年元月3日,中央书记处书记、中央统战部部长尤权,中央统战部常务副部长张裔炯,中央西藏办副主任斯塔在中央统战部亲切接见"同心•共铸中国心"志愿者代表。尤权部长充分肯定了同心共铸中国心十年来所做工作,就未来项目开展给出了充分的指导意见。并勉励志愿者再接再厉,代表党和政府继续做好针对藏区的医疗帮扶和精准扶贫工作。2023年7月5日,中央政治局委员、中央书记处书记、第十四届全国政协副主席、中央统战部部长石泰峰在中央统战部大礼堂接见“同心•共铸中国心”昌都行志愿者代表。石泰峰部长高度肯定“同心·共铸中国心”活动,希望“同心·共铸中国心”活动能够为更多的藏区老百姓送去健康和关爱。
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