PAQ Therapeutics has undergone a bit of a transformation since it last raised private funding nearly four years ago. When it closed its $30-million series A in 2021, the biotech was initially focused on a neurodegenerative disorder and aimed to selectively catalyse autophagy-dependent degradation using autophagosome-tethering compounds (ATTECs).Now, PAQ has turned its degrader focus toward oncology, and it's moving full-steam ahead with a pipeline of KRAS-targeted proteolysis targeting chimeras (PROTACs), rather than ATTECs. The company bagged a $39-million series B on Wednesday to fund clinical studies of its lead candidate, PT0253, and to advance its second asset through IND-enabling studies.The round was co-led by Bayland Capital and MRL Ventures Fund, with participation from Johnson & Johnson Innovation – JJDC, Inc., LAV Fund and BioTrack Capital, as well as existing investor Sherpa Health Partners.Capitalising on KRASThe biotech landed on KRAS as its target of choice after searching for diseases or cell types with autophagy upregulation, PAQ CEO and co-founder Nan Ji told FirstWord. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) was one of the few diseases that fit the criteria, he said. "And since KRAS mutations exist in 80% to 90% of PDAC patients, KRAS naturally became a target of interest," Ji explained. The company then developed KRAS G12D-specific tool PROTACs to evaluate the difference between KRAS degradation and inhibition, but the data were so convincing that PAQ decided to optimise its PROTACs as its main focus in March 2023. The company began a Phase I safety study of lead candidate PT0253, a KRAS G12D PROTAC degrader, last quarter. KRAS G12D has quickly grown in popularity as a target of choice for pancreatic and colorectal cancers, with at least 12 disclosed assets in development, according to a FirstWord analysis (see – Spotlight On: Revolution coming for KRAS G12D).The majority of those programmes, however, are inhibitors. Ji said that preclinical data for PAQ's degraders thus far suggest they have "the potential to address key limitations of KRAS inhibitors."

临床1期蛋白降解靶向嵌合体

2025-03-22

·同写意

化茧成蝶｜从谷底起飞，加科思的转折之年

财报上市批准

2024-11-14

·奇点网

真是深藏不漏啊！

*仅供医学专业人士阅读参考作为最强的促癌基因，KRAS激活突变自1982年发现以来，已经过去了40多年。然而靶向KRAS突变的第一款药物，直到三年前才获批上市。不过，药物虽然已经出现，但是治疗效果却不尽如人意。在接受治疗的患者中，对药物有反应的患者不足50%；即使是那些有反应的患者，大多也会在半年之内发生耐药且癌症复发[1]。药物的疗效不够好，说明了一个问题：我们对KRAS突变驱动癌症发生发展的机制，仍没有认识清楚。近日，由美国国家癌症研究所Douglas R. Lowy和Brajendra K. Tripathi领衔的研究团队，在著名期刊《自然·癌症》上发表了一篇研究论文[2]，揭示了一个出人意料的RAS促癌新机制。他们发现了一个基础的、致癌的、非典型的RAS-GTP活性功能，它能增加依赖于核输出蛋白1（XPO1）的核组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2向细胞质输出，这会导致重要抑癌蛋白被降解，进而促进癌症的进展。值得注意的是，他们还证实，RAS的这一促癌活性独立于经典的PI3K/AKT和RAF/MEK信号通路。更重要的是，这个研究不仅指出了MEK抑制剂和PI3K抑制剂等经典RAS信号传导抑制剂疗效有限的潜在原因，还指出了RAS抑制剂联合疗法新思路。▲ 论文首页截图Lowy/Tripathi团队发现这一全新机制也属于偶然。一直以来，他们都在研究一个重要抑癌基因——肝癌缺失基因1（DLC1）。在2021年的时候，他们在肺癌中发现，细胞质中的EZH2会甲基化DLC1的一个特定赖氨酸残基，导致DLC1通过泛素化途径降解，而且这一过程可能与KRAS有关[3]。这一发现让Lowy/Tripathi感到非常奇怪。因为从名字就可以看出，组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2其实是个核蛋白，那它怎么会跑到细胞质里面去消灭抑癌蛋白呢？他们先找到了核输出蛋白1（XPO1），因为它负责大多数核蛋白进入细胞质，而且也在EZH2中发现了与XPO1互作的核输出信号。于是，他们用XPO1特异性抑制剂selinexor处理A549非小细胞肺癌细胞系，结果发现细胞质中检测不到EZH2了，而细胞核中EZH2的未受干扰。考虑到他们三年前的研究还发现了KRAS的身影，他们又在携带KRASG12S突变的A549细胞系中，测试了敲除KRAS对EZH2的影响。他们发现，无论是敲除KRAS还是抑制XPO1，都会导致细胞质中EZH2减少，以及抑癌蛋白DLC1的水平增加。而且，与单独抑制相比，联合抑制XPO1和KRAS不会进一步增加DLC1蛋白水平，这表明XPO1和KRAS可能在一条线上。此外，在携带KRASG12C突变型的NCI-H23肺癌细胞系中，KRAS-G12C特异性抑制剂sotorasib与XPO1抑制剂联用，也会导致细胞质中EZH2减少。不难看出，KRAS确实在调控细胞质中抑癌蛋白DLC1的水平。▲ KRAS对细胞质中EZH2和DLC1的影响既然KRAS牵涉其中，Lowy/Tripathi团队很自然就想到了KRAS下游的两条经典信号通路——MAPK和PI3K信号通路，毕竟绝大多数RAS的致癌活性被认为是由二者介导的。然而，出人意料的是，无论是单独使用MEK抑制剂（U0126-ethanol）或PI3K抑制剂（wortmannin），还是二者联合处理携带KRASG12C突变的人肺腺鳞癌细胞系H1703，都并不影响细胞质中EZH2或DLC1蛋白水平。相比之下，XPO1抑制剂增加了DLC1蛋白水平。基于以上结果，Lowy/Tripathi团队认为KRAS对XPO1依赖性信号通路的影响，独立于经典KRAS信号通路。▲ KRAS对XPO1依赖性信号通路的影响，独立于经典KRAS信号通路接下来的问题是，KRAS究竟是如何通过XPO1影响了细胞核蛋白往细胞质中输出。Lowy/Tripathi团队的研究结果显示，整个过程可以分成四步：第一步，Ras相关核蛋白（Ran）·GTP、XPO1和需要运输的靶蛋白EZH2，会在细胞核中形成三聚体蛋白复合物Ran·GTP-XPO1-EZH2；第二步，三聚体蛋白复合物会经由核孔复合体（NPC）穿过核孔，并与核孔复合体暴露在细胞质中的部分NUP358结合；第三步，细胞质中的RAS-GTP会与Ran·GTP酶激活蛋白1（RanGAP1）形成复合物，促进Ran·GTP向Ran·GDP水解，并将EZH2释放到细胞质中；第四步，细胞质中的EZH2会将抑癌蛋白DLC1甲基化，然后使其泛素化并降解。不难看出，XPO1抑制剂在细胞核内抑制了三聚体蛋白复合物的形成，进而抑制EZH2进入细胞质；而KRAS抑制剂则通过抑制KRAS-RanGAP1复合体的形成，抑制EZH2的释放，进而保全抑癌蛋白DLC1。▲ 机制示意图在研究机制的过程中，Lowy/Tripathi团队还发现，GTP结合形式的KRAS优先结合RanGAP1；而且与野生型KRAS相比，RanGAP1与突变型KRAS-G12C和KRAS-G12D的结合更强。此外，考虑到人肺癌中抑癌蛋白DLC1的活性降低还与AKT和SRC激酶有关[4]，因此Lowy/Tripathi团队测试了KRAS抑制剂联合AKT抑制剂和SRC抑制剂的抗癌效果，结果发现三者联合抗癌效果最强。▲ KRAS抑制剂联合AKT抑制剂和SRC抑制剂，抗癌效果更好总的来说，Lowy/Tripathi团队发现了一种以前未被描述过的RAS与RanGAP1构成的复合物，并证实RAS参与了核蛋白往细胞质转运的过程，揭示了KRAS促癌的全新机制。Douglas R. Lowy和Brajendra K. Tripathi认为，他们这一发现至少有两个临床价值。首先，它部分解释了经典RAS信号通路抑制剂（如MEK抑制剂和PI3K抑制剂）临床疗效有限的原因；其次，将SRC抑制剂与KRAS抑制剂联用，可能会提升KRAS抑制剂的抗癌效果。最后，我要隆重推荐下我们的《2024年KRAS靶点深度盘点》课程。这个课程不仅深度总结了KRAS靶点和信号通路的底层作用机制，还系统性盘点了一些重要药物的研发历程和最新的临床研究进展。此外，从这款课程中，你还可以看到未来十年KRAS靶向药物研发的大趋势。无论如何，如果你想对KRAS有更全面的了解，欢迎你扫描下图二维码买来听一听，也欢迎大家在听完之后跟我们交流关于KRAS的相关问题。参考文献：[1].Klomp JE, Diehl JN, Klomp JA, et al. Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer. Science. 2024;384(6700):eadk0850. doi:10.1126/science.adk0850[2].Tripathi BK, Hirsh NH, Qian X, et al. The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export. Nat Cancer. Published online November 11, 2024. doi:10.1038/s43018-024-00847-5[3].Tripathi BK, Anderman MF, Bhargava D, et al. Inhibition of cytoplasmic EZH2 induces antitumor activity through stabilization of the DLC1 tumor suppressor protein. Nat Commun. 2021;12(1):6941. Published 2021 Dec 3. doi:10.1038/s41467-021-26993-3[4].Tripathi BK, Anderman MF, Qian X, et al. SRC and ERK cooperatively phosphorylate DLC1 and attenuate its Rho-GAP and tumor suppressor functions. J Cell Biol. 2019;218(9):3060-3076. doi:10.1083/jcb.201810098本文作者丨BioTalker

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