Nanjing Aojian Biopharmaceutical Co., Ltd.

单双抗、ADC等技术的突破让大分子药物日益成为全球新药研发的焦点。反观曾经占据霸主地位的小分子药物，由于小分子药物的化学式、结构式明确更易受到非专利药物的影响，以及难以解决靶点不可成药和耐药性的难题发展收到限制。随着号称能够“重塑小分子药物格局”的PROTAC技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面展现出了非常大的潜力，让小分子药物有望再次掀起新的研发浪潮。PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体）的概念最早是在2001年由耶鲁大学教授Craig Crews 等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。经过20余年的发展与完善，PROTAC技术正在成为小分子新药研发领域最火热的技术之一。01打破不可成药限制PROTAC被看做是未来小分子新药研发的利器。PROTAC由三部分组成：靶点蛋白配体，E3连接酶配体，以及中间通过合适的连接体（linker）连接。PROTAC将具有蛋白降解作用的泛素E3连接酶募集至靶蛋白表面，利用人体自身的天然蛋白处理系统(泛素-蛋白酶体系统)选择性、有效地降解和清除致病蛋白。2001年，PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来，但基于短肽段的PROTAC稳定性太低，直到2008年改用小分子方法提高了活性和稳定性后PROTAC才真正被业内重视起来。对比小分子抑制剂和大分子抗体，PROTAC具有多种优势。研究显示，传统的小分子和抗体等都是通过“占据驱动”的作用模式抑制靶蛋白的功能发挥治疗疾病的作用，这种作用模式需要抑制剂或单抗具备较高的浓度才能够占据靶点的活性位点，阻断下游信号通路的转导。而PROTAC是“事件驱动”，不是影响蛋白的功能，而是介导致病靶蛋白被降解。只要PROTAC介导三元复合物的形成并给靶蛋白打上泛素化的标签，理论上是可以循环反复使用的，因此催化剂量即可发挥作用。常规的小分子和抗体药物只能靶向人体中约20％的蛋白质，有将近80%的肿瘤靶点目前仍无法用传统的抑制剂解决，而PROTAC药物则是调动人体自身的天然蛋白降解系统，因此可以针对“不可成药”或“难以成药”的靶点进行药物开发。PROTAC兼具了小分子药物口服生物利用度高和制造成本低的优势；可以克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药；用量小，毒性和药物抗性低，还可以清除蛋白堆积，可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白，还可以开发出口服、注射、输注等不同的给药途径等。PROTAC究竟有多火？有统计显示，科学界和产业界已经开发出上千种PROTAC分子，在研靶点近200种。在研究靶点上，依据数量依次是：BET、AR、BTK、ALK、EGFR、ER、MEK、MDM2、Bcl-xl、Bcr-Abl等。从靶点分类来看，包括激酶类，如RIPK2、BCR-ABL、EGFR、HER2、c-Met、TBK1、CDK2/4/6/9、ALK、Akt、CK2、ERK1/2、FLT3、PI3K、BTK、Fak等；BET蛋白，如BRD2/4/6/9；核受体，如AR、ER等；其他蛋白，如MetAp-2、Bcl-xL、Sirt2、HDAC6、Pirin、SMAD3、ARNT、PCAF/GCN5、Tau、FRS2等。这其中就包括了“不可成药靶点”，如转录因子调节蛋白pirin、表观遗传相关蛋白PCAF/GCN5等。不过，目前在研的大部分PROTAC药物都是靶向可成药的靶点，或是已有小分子抑制剂上市的靶点。例如，AR是蛋白降解领域最热门的靶点之一，也是首个进入临床的PROTAC分子（ARV-110）的靶点。该靶点已经经过验证，且此前已经有多款相关药物获批上市，如氟他胺、恩扎卢胺。BTK也是蛋白降解领域另一热门靶点，同样是一款经过验证的靶点，FDA在2013年批准了首个BTK抑制剂伊布替尼上市。虽然PROTAC已经迎来了研发的热潮，但当前PROTAC技术并不算成熟，还面临着诸多问题和挑战。由于是三部分组成的类似哑铃形分子，其水溶性、口服生物利用度、代谢稳定性、透膜性、合成难度和成本、PK/PD等等，依然是需要逐一克服的难题。除此之外，是否存在新的耐药性、E3泛素连接酶较少等问题，都是PROTAC研发所必须面临问题。02国内药企紧追全球脚步目前，PROTAC 药物在全球暂无相关产品获批。国外相对进展较快的公司有Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics、Vividion、Nurix、Oncopia Therapeutics等。其中，Arvinas、Kymera、C4 Therapeutics、Nurix四家公司被称作进展最快的靶向蛋白质降解剂的“四驾马车”。Arvinas是全球最早布局PROTAC的公司之一，开发的蛋白降解技术主要用于肿瘤和神经系统类疾病的治疗。2019年全球第一个进入临床试验的PROTAC药物ARV-110便出自Arvinas公司。ARV-110通过将雄激素受体招募到CRL4–CRBN连接酶复合物中来靶向雄激素受体。目前进展最快的两款候选产品ARV-110和ARV-471都处在II期临床试验，分别用于前列腺癌和乳腺癌。PROTAC技术领域也出现了跨国制药企业的身影，如赛诺菲、礼来、拜耳、吉利德、罗氏、渤健、GSK、BMS、辉瑞、AZ等均通过合作或自研的方式参与其中。辉瑞曾以6.5亿美元前期付款以及潜在14亿美元的里程碑付款，获得了与Arvinas共同开发和推广ARV-471的权益；拜耳以15亿美元的预付款和最高5亿美元的潜在里程碑付款，收购了癌症小分子靶向药研发公司Vividion。在国内，PROTAC被认为是有可能赶超海外药企的技术领域。目前诸多国内药企在PROTAC领域的研究均在研究探索中。据不完全统计，国内布局PROTAC研究的企业已有20余家，如海思科、开拓药业、恒瑞医药、百济神州、海创药业、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、亚盛医药、科伦药业、凌科药业、石药集团、嘉兴优博、珃诺生物、星亢原生物、上海睿因、苏州德亘生物、分迪科技、多域生物、因明生物、同源康，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、汇宇制药等等。不仅数量众多，来自中国的创新药公司在研发进展上也走在了前沿。如珃诺生物的管线已有产品推进到临床I/II期；冰洲石生物、百济神州、开拓药业、海创药业和海思科的相关产品研发也已进入临床I期。2021年2月，开拓药业宣布其自主研发的全球首个基于PROTAC技术的外用AR降解剂（GT20029）的IND申请已获国家药品监督管理局受理，当前在中国和美国均处于临床I 期试验阶段。 据了解，开拓药业在2018年下半年正式启动基于PROTAC技术的小分子AR降解剂的研发。在临床前研究中，GT20029 显示出的有效性优于其他小分子AR 拮抗剂，在局部产生疗效的同时能够有效减少系统的药物暴露。由仿制药转型创新药的海思科研发的HSK29116是我国首个进入临床研究阶段的PROTAC 药物，其获批IND时间仅比C4、Nurix 等全球PROTAC领头羊慢了不到3个月的时间。据海思科介绍，HSK29116 不仅对野生型BTK有更好的药效，同时可克服耐药突变问题，有望为B 细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益，目前HSK29116 在中国开展I 期临床，在美国的IND 申请也已获得FDA许可。当前，海思科布局的PROTAC 的项目有超过20 个，布局的靶点囊括BTK、IRAK4、BRD4、AR、EGFR、KRAS、ALK、CDK4/6、EZH2、PARP、Bcr/Abl、STAT3 等。成立于2013年的海创药业也是国内较早进行PROTAC技术研发的企业，已合成多个目标蛋白配体、数百个Linker，在PROTAC 分子结构设计、化合物合成已具备丰富经验。基于PROTAC 平台，共布局了3 款产品。进度最快的是HP518，是一个降解AR 的治疗前列腺癌的口服PROTAC 药物，旨在解决前列腺癌的耐药性，开发出更好的前列腺癌药物，解决未满足的临床需求，目前正在澳大利亚开展临床I 期试验，首先开发针对AR 点突变的mCRPC二线治疗或三线治疗，再将其适应症扩展到前列腺癌的早期治疗，使其成为Best-in-class 药物。HC-X029 同时降解全长AR 和AR剪切突变体包括AR-v7，可以进一步解决前列腺癌的耐药性问题，目前处于临床前研究阶段。HC-X035 是靶向降解SHP2 的PROTAC药物，能够特异性的结合SHP2、诱导其降解，抑制肿瘤细胞的形成、生长，从而达到治疗肿瘤的目的，目前处于临床前研究阶段。而恒瑞也早已在该领域布局。2019年恒瑞和上海宏创医疗科技有限公司收购了PrincepsTherapeutics31%的股权，进军PROTAC领域。恒瑞出资120万美元，上海宏创医疗科技有限公司出资280万美元，Princeps Therapeutics是一家生物技术公司，开发E3连接酶抑制剂。在此前的一份交流记录中，恒瑞提及小分子PROTAC相关技术也是其未来重点投资方向之一，“很多靶点传统方法不能解决的，PROTAC可以解决。做平台需要很多的投入，需要耐心，这几年我们已经取得了很多的成果，同时还有很多的上升空间。”成功开发PROATC药物的关键是药物的成药性。对PROTAC分子来说，仍有溶解性低、稳定性差、低透膜能力的特征，等许多问题亟待解决。降低分子量、缩短linker，甚至想办法去掉linker（如开发分子胶降解剂）是业界正在努力的重要方向之一。此外，寻找更多可用的E3泛素连接酶及其结合物是未来工作的重点之一。来自中国的药企在PROTAC领域处于全球第一梯队，多款创新药进入临床，在PROTAC领域，中国药企有望实现“弯道超车”吗？如您还想了解更多与PROTAC技术相关的话题，请关注在2022年11月13日上海中心举办的 2022·浦江医药健康产融创新发展峰会，其中的蛋白降解PROTAC技术论坛将邀请知名学术界、产业界人士就靶向降解不可成药的靶点、PROTAC技术于小分子新药研发的促进作用等相关话题进行讨论和交流。倒计时1天，2022浦江医药健康产融创新发展峰会震撼来袭！欢迎莅临现场！会议概况会议时间：2022年11月13日会议地点：上海中心大厦（浦东新区银城中路501号）二楼大宴会厅报到时间：2022年11月13日 08:00-13:00大会议程交通信息温馨提示1.疫情防控，安全参会会议期间，请全程佩戴口罩、勤洗双手、保持社交距离。请勿携带易燃、易爆或其他危险品进入会场。会场严禁吸烟，保持地面干净、整洁、干燥。如证件遗失或出现安保问题，请及时与大会会务组联系。按规定携（佩）带相关证件，并凭证进入会场。请妥善保管证件，不得转借。参会时请关闭手机或调至静音状态，以保持会场安静。2. 关于11月13日午餐：本次会议会务组为嘉宾提供午餐，凭参会嘉宾胸卡用餐。扫码了解详情扫码参与讨论参会咨询孙先生：13683176066（同微信）

一笔总额达24亿美元的交易，为近年来发展如火如荼的PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技术，又添了一把火。   昨晚，辉瑞消息称与Arvinas达成合作协议，开发 Arvinas 的实验性口服 PROTAC 雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂药物ARV-471。   据了解，ARV-471是一款潜在“best-in-class” ER降解疗法。目前在2期临床试验中，用于治疗ER阳性，HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。   根据公开披露的信息显示，Arvinas和辉瑞计划在2021年启动ARV-471的两项临床试验，包括第二项与依维莫司联用的1b期临床试验和一项在新辅助治疗背景下的试验。计划明年启动多项治疗转移性乳腺癌的3期临床试验，包括与CDK4/6抑制剂联用，并且展开治疗早期乳腺癌患者的关键性研究。   两家公司在声明中表示，如果该药物获得批准，Arvinas 将再获得 4 亿美元的收益，如果达到销售目标，则将再获得 10 亿美元的收益。两家公司将均分全球开发、商业化成本及利润。总的合作金额将达到24亿美元。    这一合作可谓是强强联合，一方是正在急速转型的跨国MNC辉瑞，而另一方Arvinas 则是PROTAC鼻祖Crews教授在2013年创建的企业。Arvinas是全球PROTAC领域领先公司，该公司已经在2018年9月纳斯达克上市， 除了ARV-471之外，该公司的靶向雄激素受体的治疗前列腺癌的ARV-110也已经进入临床2期。   这并不是辉瑞与Arvinas的首次合作。早在2018年11月，辉瑞就出资里程碑式的打包价8.3亿美元，使用Arvinas专有的PROTAC平台，开展前列腺癌等领域研究。   不过Arvinas的合作公司不止辉瑞一家。 2015年4月，默沙东还出资4.3亿美元与Arvinas达成战略合作，2017年11月，罗氏旗下基因泰克出资6.5亿美元也与Arvinas合作。据了解Arvinas的运营模式是与其他公司合作开发其内部的研发管线。   01 小分子新药研发的利器   由于小分子药物的化学式、结构式非常明确，因此相对结构复杂、生产工艺要求苛刻的生物药，更容易受到非专利药物的影响，导致长期销量不佳。因此，制药公司纷纷转向研发生物药，使得曾经占据霸主地位的小分子药陷入长达10多年的沉寂。PROTAC技术，被视为让小分子药物再放荣光的关键。   PROTAC主要由三部分组成：靶蛋白（POI）结合配体、E3连接酶结合配体和连接它们的Linker。PROTAC不依靠目标占据来破坏靶蛋白功能，而是通过利用泛素E3连接酶来促进POI的多泛素化及随后通过泛素-蛋白酶体途径的降解。   2001年，PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来，但基于短肽段的PROTAC稳定性太低， 直到2008年改用小分子方法提高了活性和稳定性后PROTAC才真正被业内重视起来。   由于是三部分组成的类似哑铃形分子，其水溶性、口服生物利用度、代谢稳定性、透膜性、合成难度和成本、PK/PD等等，依然是需要逐一克服的难题。   但是，对比小分子抑制剂和大分子抗体，PROTAC具有多种优势。常规的小分子和抗体药物只能靶向人体中约20％的蛋白质，有将近80%的肿瘤靶点目前仍无法用传统的抑制剂解决，而PROTAC药物则是调动人体自身的天然蛋白降解系统，因此可以针对“不可成药”或“难以成药”的靶点进行药物开发。PROTAC还兼具了小分子药物口服生物利用度高和制造成本低的优势；可以克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药；用量小，毒性和药物抗性低，还可以清除蛋白堆积，可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白，还可以开发出口服、注射、输注等不同的给药途径等。   现在，PROTAC到底有多火？   有统计显示，科学界和产业界已经开发出上千种PROTAC分子，100多个在研PROTAC靶点。 另外据Nature 3月份的一项报告显示，到今年年底，将至少有15款蛋白降解剂（PROTAC和分子胶）会在患者中进行测试。   另外，来自浙江大学的一个研究团队PROTAC-DB数据库3月份数据，已经收录了1600多个PROTAC、100多个靶点（超过200个靶蛋白binder、超过60个E3连接酶配体以及超过800个linker）。   不过，目前在研的大部分PROTAC药物都是靶向可成药的靶点，甚至是已有小分子抑制剂上市的靶点。 例如，AR是蛋白降解领域最热门的靶点之一，也是首个进入临床的PROTAC分子（ARV-110）的靶点。该靶点已经经过验证，且此前已经有多款相关药物获批上市，如氟他胺，还有恩扎卢胺。BTK是蛋白降解领域另一热门靶点，也是一款经过验证的靶点，FDA在2013年批准了首个BTK抑制剂伊布替尼上市。   02 国内药企齐头猛进   在国内，PROTAC被业内人士认为，或有可能赶超海外药企的技术领域。   目前诸多国内药企在PROTAC领域的研究均在研究探索中。据不完全统计，国内布局PROTAC研究的企业已有20余家 ，如海思科、开拓药业、恒瑞医药、万春Seed，百济神州、海创药业、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、亚盛医药、科伦药业、凌科药业、石药集团、嘉兴优博、星亢原生物、上海睿因、苏州德亘生物、分迪科技、多域生物、因明生物、同源康，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、汇宇制药等等。   其中海思科的HSK29116 散剂在今年1月26日，获批临床。HSK29116是一种口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性阻断 BTK 激酶活性，通过调节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。   HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。HSK29116 是基于海思科的 PROTAC研发平台筛选出的全球首个申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物。   今年2月，开拓药业宣布其自主研发的全球首个基于PROTAC技术的外用AR降解剂（GT20029）的IND申请已获国家药品监督管理局受理。 据了解，开拓药业在2018年下半年正式启动基于PROTAC技术的小分子AR降解剂的研发。该公司将通过开发非口服的PROTAC药物来验证这一开创性的技术是否可以成药，同时也正在研发口服的靶向AR的PROTAC。其选择的适应证为雄激素性脱发和痤疮。   创新药企，五元药业建立了PROATC蛋白降解平台来研发不可成药的药物靶点，该公司已开发出一种肿瘤组织特异表达的新型E3连接酶，并已找到它的配体，使得PROTAC药物分子的靶向制导性更好。   而恒瑞也早已在该领域布局。2019年恒瑞和上海宏创医疗科技有限公司收购了PrincepsTherapeutics31%的股权，进军PROTAC领域。恒瑞出资120万美元，上海宏创医疗科技有限公司出资280万美元，Princeps Therapeutics是一家生物技术公司，开发E3连接酶抑制剂。   在今年4月份的一份交流记录中，恒瑞提及小分子PROTAC相关技术也是其未来重点投资方向之一，“很多靶点传统方法不能解决的，PROTAC可以解决。 做平台需要很多的投入，需要耐心，这几年我们已经取得了很多的成果，同时还有很多的上升空间。”   成功开发PROATC药物的关键是药物的成药性。对PROTAC分子来说，仍有溶解性低、稳定性差、低透膜能力的特征，等许多问题亟待解决。降低分子量、缩短linker，甚至想办法去掉linker（如开发分子胶降解剂）是业界正在努力的重要方向之一。此外，寻找更多可用的E3泛素连接酶及其结合物是未来工作的重点之一。