100 项与 Qingdao Ruisui Biological Technology Development Co., Ltd. 相关的临床结果
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过去几年,国产创新疫苗企业讲故事的时候,最喜欢提的一个概念是:国产替代。
即,国内疫苗品种与海外疫苗品种,存在代际差距。在这一逻辑下,只要企业在特定的品种领域,跑得足够快,也将收获足够的想象空间。
这句话乍听起来没什么问题,但忽略了一个重要前提:新旧王的权力交接,往往来自对产品的解构与重塑。如果达不到这一点,红利期,可能也只是非常短暂的。
也正因此,虽然不少疫苗企业,多个潜力大单品的进展越来越多,但市值、估值却越来越低。
相比之下,海外疫苗企业Vaxcyte,走出了不一样的路径。
截至目前,其进入临床的疫苗管线,只有VAX-24、VAX-31两款肺炎疫苗。进度最快的VAX-21,还只处于临床2期阶段。
但这并不妨碍华尔街对Vaxcyte的看好。9月3日,随着VAX-31积极的临床数据公布,Vaxcyte股价大涨36.39%,市值已经超过120亿美金;自2022年至今,Vaxcyte股价逆势上涨超320%。
Vaxcyte做对了什么?细究起来,Vaxcyte的成功哲学并不复杂:不要追逐,而要跟着进化。
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卷到31价
新冠疫苗之前,辉瑞的13价肺炎疫苗是全球“疫苗之王”,2018年全球销售额接近60亿美元,远超第二名9价HPV疫苗(31.5亿美元)。
没人愿意错过这么大的市场。而就在国内企业还在卷13价肺炎疫苗(PCV13)的时候,Vaxcyte卷向了价型的升级。VAX-24是覆盖24个病毒类型的疫苗,而VAX-31则卷到了31个类型。
固然,13价肺炎疫苗已经给肺炎的预防,带来了划时代的改变。但是,PCV13普及程度大幅提升的同时,也带来了新的烦恼:病毒类型的替换。
自引入PCV13以来,疫苗中包含的血清型引起的疾病发病率有所下降。然而,有一种现象称为血清型替换,即在广泛接种疫苗后,血清型覆盖之外的增量毒株,将会成为肺炎的罪魁祸首。
现在的美国市场,就遭遇了这个困境。根据2020年发布的数据,2017年儿童和成人IPD(肺炎球菌性肺炎)发病率的71%以上是由PCV13涵盖的13种菌株以外的菌株引起的。
很显然,我们需要更广谱的PCV来保持对历史致病菌株的保护,同时扩大覆盖范围以解决当前流行的和新出现的菌株。
这也是肺炎疫苗继续迭代的逻辑。默沙东的PCV15、辉瑞的PCV20,都是在此逻辑下面世的。尽管取得了这些进展,但这些第三代疫苗的覆盖率仅解决了流行疾病的一半。
对此,Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分别将覆盖率提高到目前在美国成年人群中传播的疾病的约63%和95%。
而这,也支撑起市场对Vaxcyte的无限期待。
2
战胜辉瑞的预期
“VAX-31的表现令人震撼”。在发布1/2期数据后,有海外分析师这样评价。
确实,不管是免疫原性还是安全性,看起来VAX-31都值得期待。
免疫原性方面,不管是高剂量还是低剂量组,VAX-31的战斗力都不弱于辉瑞的20价肺炎疫苗,VAX-31 在所有20种血清型上都达到非劣效性,部分血清型甚至更强。具体来看:
在高剂量下,所有20种血清型均符合OPA反应非劣效性标准,20种血清型中有18种的GMR大于1.0,7种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。
在中等剂量下,所有20种血清型都符合OPA反应非劣效性标准,20种血清型中有13种的GMR大于1.0,5种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。
在低剂量下,20种血清型中有18种符合OPA反应非劣效性标准,20种血清型中有8种的GMR大于1.0,三种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。
平均来看,VAX-31高剂量组对共享血清型的免疫反应高25%,中剂量高10%。
而对于VAX-31特有的所有11种增量血清型,所有三种剂量都符合优效性标准。所以,在效果这一层面,VAX-31的表现绝对是超出预期的。
并且,在安全性和耐受性方面,VAX-31都相对良好。根据完整的六个月安全性数据, VAX-31在研究的所有剂量下都显示出与 PCV20 相似的安全性特征。
鉴于积极的数据,瑞穗分析师表示, VAX-31有可能取代辉瑞的Prevnar 20,甚至可能取代 默沙东今年刚获批上市的21价肺炎球菌结合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆盖该年龄组52%的病毒类型,而Capvaxive的目标则是84%。
考虑到肺炎疫苗的市场预期超过百亿美元,因此市场对VAX-31充满期待。尽管创新药遭遇史上最强寒冬,但2022年至今,Vaxcyte股价涨幅超过320%,最新市值超过120亿美元,约854亿人民币。
虽然VAX-31距离成功,还有很长的路要走。Vaxcyte预计,将在2025年中前启动VAX-31所有剂量组的三期临床,并于2026年完成。
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用壁垒制胜
市场的高预期也可以理解,VAX-31如果能够成功,可能会为Vaxcyte带来极高的竞争壁垒。毕竟,更好的肺炎疫苗,不是一个简单的堆价型的工作。
当前的肺炎疫苗技术路线,存在很大的局限性。
一方面,传统的偶联方法无法控制多糖在蛋白质载体上的偶联位置。
例如,所有版本的沛儿疫苗中使用的蛋白质载体都是CRM197,这是一种白喉毒素,通过单点突变使其无毒。CRM197蛋白含有39个赖氨酸,其中约20%与相关的T细胞表位相邻。
传统的偶联化学随机地将多糖附着在蛋白质载体上的众多赖氨酸上。当多糖与T细胞表位共存的赖氨酸残基共价结合到蛋白质载体上时,它会阻断T细胞表位对免疫系统的呈递,从而阻止T细胞反应的诱导。
这些关键表位的掩盖阻止了向T细胞依赖的免疫反应的转换,抵消了蛋白质载体的好处。
另一方面,存在显著的“载体抑制”效应。
当蛋白质载体和抗原的B细胞表位被呈递给免疫系统,会导致B细胞对各自的免疫原相互竞争,以获取未被阻断的T细胞表位。这种现象,会减少多糖抗原的免疫反应,导致载体抑制。
载体抑制的结果,是针对疾病特定多糖的目标免疫反应减少,随着蛋白质载体的累积量增加而加剧。
因此,随着价态的增加,免疫响应减弱是难以避免的现实。在一项对婴儿进行的严格控制的3期研究中,当PCV20与PCV13进行比较时,PCV20针对每种疫苗中所有13种共同菌株的多糖的IgG抗体,反应都较低。
并且,载体抑制的问题因用于制造当前肺炎球菌结合疫苗的传统偶联化学而加剧,包括PCV13、PCV15和PCV20,这需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白载体来完成偶联反应,以及长时间的反应和可能损害多糖抗原上关键表位的苛刻条件。
这导致它们的单价结合物中蛋白质载体与多糖抗原的比例更高(平均约为1.1),以及与任何给定多糖抗原的量相比,最终配方中累积的蛋白质载体的量更多。
例如,在上市的PCV20配方中,相对于每种多糖的2.2微克(6B型为4.4微克),有51微克的蛋白质载体CRM197。疫苗中蛋白质载体的量远远超过多糖抗原,从而加剧了上述讨论的载体抑制效应。
也正因此,覆盖更多价型的道路,挑战重重。这也是为什么,分析师在看到VAX-31对PCV20针对的所有血清型,都展现出非劣性的时候,会感到震惊。震惊的同时,他们也会给出更高的预期。
毕竟,难才更有价值。
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本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题,设一场主论坛和八场主题论坛,从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用,成就健康产业未来。
8月1日,Adaptimmune Therapeutics开发的Tecelra获FDA批准,成为美国上市的首个针对实体瘤癌症的TCR-T。
紧随其后的问题是,这款产品要卖多少钱?Adaptimmune透露,Tecelra的商业化定价为72.7万美元,这个数字“基于它为患有罕见肿瘤且未满足需求很高的患者带来的临床价值”。
纵观美国市场的肿瘤细胞疗法,Tecelra的售价都是断档式的存在。
现阶段,FDA已批准了六款CAR-T,并在今年早些时候首次批准了一种不同类型的免疫细胞疗法——TIL,由Iovance推出的Amtagvi。其中,CAR-T阵营的定价从37.3万美元到46.5万美元不等,而TIL疗法售价为51.5万美元。
Tecelra之所以卖得这样贵,部分原因在于长期的新药市场空白。
此次,FDA加速批准Tecelra用于治疗无法切除或转移性滑膜肉瘤成人患者,这些患者既往接受过化疗,HLA-A*02:01P、-A*02:02P、-A*02:03P或-A*02:06P呈阳性,且经FDA批准或核准的伴随诊断设备确定肿瘤表达MAGE-A4抗原。
而根据Adaptimmune的说法,Tecelra是十多年来首个针对滑膜肉瘤的新型治疗选择。
Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe表示,三分之一被诊断出患有这种罕见的侵袭性软组织癌症的患者年龄不到30岁,半数患者的滑膜肉瘤会扩散。在转移性疾病患者中,五年平均生存率仅为20%。
滑膜肉瘤患者的一线疗法是以蒽环类药物为基础的化疗。虽然半数患者对化疗有反应,但化疗的持久性很低,80%或更多的患者会在一年内复发。“二线治疗确实没有标准,因为老实说,还没有什么有效的方法。”Rawcliffe说,Tecelra则可以提供这样的预期。
FDA的授权是基于SPEARHEAD-1研究的结果,接受Tecelra治疗的44名患者总体缓解率为43.2%,中位缓解持续时间为6个月。
美国癌症协会估计,今年美国将有13590人被诊断出患有软组织癌,这个数字也使得它成为最罕见的肿瘤类型之一。
换言之,Tecelra首发适应症背后的市场本身就不大。Adaptimmune计算,美国每年约有400名患者符合使用Tecelra治疗的条件。并且,由于Tecelra基本属于单次治疗,进一步限制了销售额的增长空间。
来自瑞穗美洲公司的分析师Graig Suvannevejh表示,Tecelra和Adaptimmune另一款针对滑膜肉瘤的候选药物lete-cel——最快明年递交上市申请——的合计峰值销售额,将达到4亿美元左右。
不过,因为市场接受度的保守预期,瑞穗的分析师将Tecelra的年销售峰值下调至1.74亿美元。如果4亿美元的目标不变的话,lete-cel得要贡献更多的营收。
Adaptimmune计划今年年底前,在美国开设6至10个指定治疗中心,到2025年底将在美国开设30个治疗中心。Rawcliffe表示,Tecelra的首次商业销售将在第四季度实现,销售额将保持“温和”,然后从2025年开始增长。
Tecelra是这家Biotech的第一步,也是至关重要的一步:2008年成立,2015年IPO,直到2024年才推出首款商业化产品。
2022年,为了将现金流延长,Adaptimmune得不得降低非核心项目的优先级,并着手对公司进行重组,裁员25%至30%。
今年4月,Adaptimmune又陷入新的困境。Genentech以削减成本为由,退出了一项价值30亿美元的合作项目,而Adaptimmune正在开发两种针对最多五个靶点的T细胞疗法。
好在Galapagos很快挺身而出,以6.65亿美元的价格与Adaptimmune签署了合作协议,获得一款MAGE-4A TCR-T的授权。Adaptimmune已将该疗法推进到治疗卵巢癌的II期临床。与Galapagos的交易包括1亿美元的预付款,而这将为Tecelra的推出提供支持。
Adaptimmune估计,如果它能在其他商业市场和治疗领域取得突破,公司的销售额将进一步攀升。
参考文献:
1.FDA signs off on Adaptimmune's Tecelra as the first engineered cell therapy for a solid tumor
2.First-of-its-kind cell therapy approved by FDA for rare soft tissue cancer
3.Adaptimmune Projects Sarcoma Franchise to Deliver US Peak Year Sales up to $400 Million - Presentation at JP Morgan Healthcare Conference
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▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。减肥药赛道已经迅速成为制药行业最热门的研发领域之一。诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound等该领域的热销药物,意味着人们对后续药物和下一代药物的研发有着浓厚的兴趣。瑞穗(Mizuho Americas)高级生物制药和生物技术股票研究分析师Graig Suvannavejh表示,人们对联合疗法非常感兴趣,重点仍然主要是基于GLP-1的疗法。比如礼来公司的triple-G疗法,它结合并激活GIP、GLP-1和胰高血糖素受体。Suvannavejh补充道,这些药物的口服给药也很有意义,因为它可以通过降低生产成本来降低当前治疗的成本,这将覆盖到更多的患者。外媒biospace总结了4种可改变市场格局的减肥药,虽然该行业的重点一直是注射用GIP/GLP-1药物,但对GLP-1无反应或不能耐受副作用的患者也有其他选择。四种不同给药途径的药物诺和诺德:Cagrilintide和索马鲁肽诺和诺德正在探索索马鲁肽和一种新型胰淀素类似物cagrilintide每周一次的皮下注射联合用药。胰淀素类似物的使用将使公司的联合用药与目前以GIP / GLP - 1资产为主的管线相区别。诺和诺德已经将这种名为CagriSema的联合疗法与礼来的Zepbound进行了三期临床试验。在II期试验中,这两种药物的联合使用对超重的II型糖尿病患者的体重减轻效果更好。CagriSema组体重下降15.6 %,索马鲁肽组体重下降5.1 %,Cagrilintide组体重下降8.1 %。礼来:Orforglipron礼来有多种正在进行III期减肥试验的资产,包括orforglipron,这是一种GLP-1受体激动剂,每天口服一次。2023年6月礼来宣布,在II期试验中,在所有测试剂量下,orforglipron均实现了统计学上显著的剂量依赖性体重减轻。Viking Therapeutics:VK-2735今年2月,Viking Therapeutics公布了其肥胖候选药物VK2735的阳性临床试验结果,这是一种双GLP-1/GIP激动剂,类似于礼来的Zepbound。2期研究结果表明,在安慰剂校正的基础上,该药可使平均体重减轻13.1%。根据上个月第一阶段的结果显示,口服治疗可以减少平均体重。此外,服用VK2735后28天很少有胃肠道不良事件报告,这可能是一个重要的区分因素,因为这些副作用是GLP-1药物的主诉。除了礼来和诺和诺德的产品组合外,VK2735是临床开发进展最快的产品之一,这也意味着,该公司未来可能成为收购目标。Inversago Pharma:INV-202CB1受体阻滞剂是一种鲜为人知的候选药物,但有诺和诺德的财力支持,它可能是减肥疗法的另一个攻击角度。2023年6月,在诺和诺德以10亿美元收购INV-202的两个月前,Inversago公布了INV-202的Ib期试验结果。INV-202是一种口服药物,在28天的时间里,接受该药物治疗的患者平均减重7.7磅,而安慰剂对照组平均减重1.2磅。该治疗被专门设计为阻断外周组织中的CB1受体,以避免先前与靶向该通路相关的不良事件。总结摩根大通预测到 2030 年,仅GLP-1市场的收入就将超过 1000 亿美元,用于治疗糖尿病和肥胖症。根据IQVIA的数据,2023年肥胖药物的临床试验数量比2022年增长了68%,有124种药物正在积极开发中,其中40%是GLP-1或葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)受体的激动剂。参考资料:www.biospace.com版权声明:本文转自生物药大时代,如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即删除 活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会 关键词: 小分子,XDC,多肽及GLP-1热点话题,80+行业专家(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
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