Qingdao Ruisui Biological Technology Development Co., Ltd.

关注并星标CPHI制药在线 云移稚尾开宫扇，日绕龙鳞识圣颜。一卧沧江惊岁晚，几回青锁点朝班。杜甫的这首《秋兴其五》追忆的是长安宫殿巍峨庄严，早朝场面庄严肃穆，反衬如今的萧索落魄盛况不在。这样的描述竟然也有些契合诺和诺德的III期管线减肥候选药CagriSema。 01 CagriSema，天将降大任于斯药？ CagriSema是诺和诺德的第三代减肥药管线资产，上承Saxenda（liraglutide）与Wegovy（semaglutide），寄托着诺和诺德对巩固和扩大减肥药市场统治地位的未来希望。CagriSema是一款联合疗法，其有效成分包括cagrilintide和semaglutide。Cagrilintide是一种胰淀素（Amylin）类似物，而semaglutide是Wegovy和Ozempic的有效成分。CagriSema设计用于每周一次的皮下注射，主要用于治疗肥胖、2型糖尿病和MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）。 CagriSema的治疗策略建立在两种成分强效互补的机制之上。Cagrilintide作为胰淀素受体激动剂，显著抑制食欲并有效延缓胃排空。胰淀素是一种与胰腺β细胞共同分泌的肽，功能与GLP-1相似，既能够强力减缓胃排空，又能显著提升饱腹感，尽管它不会直接刺激胰岛素的分泌。而Semaglutide作为GLP-1受体激动剂，不仅大幅增强胰岛素分泌，还强力抑制胰高血糖素的释放，同时进一步减缓胃排空。这两者的联合作用，使CagriSema在血糖控制和体重管理方面具备卓越的效果，并可能为治疗MASH提供重要的突破。 CagriSema直接跳过了肥胖症的II期试验，得益于其核心成分cagrilintide和semaglutide此前已分别在肥胖症领域进行了临床研究。2022年，诺和诺德启动了CagriSema用于肥胖症的III期临床研究REDEFINE 1。Semaglutide的巨大成功早已让投资者期望值居高不下，这使得CagriSema处于一种"成败皆系一线"的局面：临床结果稍有不佳，其负面冲击将远远超过理想结果对股价的正向提振。所谓的"积极数据"标准，对于CagriSema而言，已经意味着25%的减重率--这一数字几乎与减肥手术效果相媲美。而作为对比，Wegovy在其关键肥胖症试验中的减重率为15%，而礼来的Zepbound在72周后的减重率则达到23%左右。 如此高的期望不仅源于减肥药市场竞争的激烈，更反映了投资者"望山跑死马"的心态，期望下一款药物能超越前者，带来更大的回报。分析师们已对此做出预测：如果CagriSema成功达到25%的减重目标，诺和诺德的股价预计将上涨10%，而礼来的股价可能受蝴蝶效应影响而下跌5%。然而，若CagriSema的减重效果没有达到这个预期，诺和的股价可能暴跌10%-20%；而如果表现更差，诺和的市值恐将瞬间蒸发20%-30%。 02 CagriSema困局：III期数据究竟成功还是不成功？ 事实正如投资者担心的那样，诺和诺德12月20日公布了人们翘首企盼的CagriSema的III期数据：减重率23%。虽然这个数据如果放在时间线的上游将是一个激动人心的数据，但对于胃口已经被Wegovy和Zepbound高高吊起的投资者们来说，这个数据几乎与失败等同。于是诺和的股价在12月20日一开盘便决绝地如同分析师们当初的预测那样暴跌20% (图1)。 图1. 诺和诺德股价在CagriSema III期数据公布前后走势图。（图片来源：Nordnet） 诺和诺德上周五公布的数据显示，在III期研究中，CagriSema治疗组的患者在68周时平均减重20%（包括退出的患者）。如果只考虑坚持治疗的患者，减重比例达到23%。包括退出的患者在内，单独使用semaglutide的患者减重15%，使用cagrilintide的患者减重12%，而安慰剂组患者仅减重3%。在试验中，患者被允许调整剂量。68周时，CagriSema组有57%的患者使用最高剂量，而semaglutide组和cagrilintide组的这一比例分别为70%和83%。尽管联合疗法23%的结果已经相当不错，但却没有达到诺和诺德此前预计的25%的减重率。 诺和诺德高层对于CagriSema的减重效果感到鼓舞，尤其是考虑到只有57%的受试者接受了最高剂量的事实。诺和诺德表示，CagriSema最常见的不良反应是胃肠道反应，且大多数为轻度至中度，并随着时间的推移有所减轻，这与GLP-1药物类别中的其他治疗反应相似。他们计划进一步探索CagriSema的额外减重潜力。CagriSema未来的试验设计包括一个为期两年的延长期，在此阶段，参与者将不接受任何治疗，诺和诺德计划研究CagriSema的效果能持续多久。 03 CagriSema遭受质疑，诺和何去何从？ 随着竞争对手，尤其是礼来等公司快速开发出具有良好减重效果的新药物，诺和诺德正面临日益加剧的压力，因此CagriSema肩负了他们最大的期望。诺和诺德正在进行一项与Zepbound的头对头试验。分析师指出，这表明诺和诺德可能认为CagriSema有望成为比Zepbound更有效的产品。 CagriSema在公布III期结果之前，诺和诺德就已经处在了极大的压力之下，这一点从他们低迷的股价走势就可窥见一斑。面临极大压力的诺和诺德需要证明 CagriSema将成为下一款令人高山仰止的重磅炸弹减肥药。考虑到礼来在诺和公布CagriSema III期数据之前就已经向公众展示了他们的Zepbound在一项头对头试验中优于Wegovy的最新结果，诺和对CagriSema扳回一城的期待就已经拉满。投资者希望CagriSema能展现出显著优于Zepbound的减重成绩，但20-23%的结果相对于Zepbound来说几乎没有优势，况且礼来管线中号称3G减肥药的retatrutide已经在其II期研究中取得了24%的减重效果，他们的管线中还有一款小分子GLP-1减肥药orforglipron。 诺和诺德这边，CB1受体抑制剂减肥候选药monlunabant在IIa期试验中的表现不愠不火，10 mg最低剂量16周的平均减重率为6.4%（安慰剂组0.6%），20和50 mg的试验也在进行之中，诺和这项去年以11亿美元从Inversago Pharmaceuticals收购的项目的期待是"恰当时间"的15%减重率。 04 CagriSema对于胰淀素类似物集团影响几何？ CagriSema的"偶失龙头望"，对于其有效组分之一的cagrilintide背后的胰淀素类似物的减肥药候选物集团将产生怎样的影响？ 在减肥药物开发的征途上，很多制药公司选择了胰淀素受体作为开发靶点。一些开发商表示，胰淀素类似物药物不仅可以显著减轻体重，而且与 GLP-1 类药物相比，恶心和呕吐的发生率也更低。胰淀素类似物的药物非专有名大多数是以lintide作为结尾的，例如阿斯利康已经上市的2型糖尿病多肽药物pramlintide，诺和诺德的cagrilintide，以及Zealand Pharma的petrelintide。礼来也在针对胰淀素类似物进行开发。 目前胰淀素类似物减肥后选药中最令人关注的是Zealand Pharma的petrelintide。今年6 月，Zealand Pharma公布了 petrelintide的 Ib 期顶线结果，在 16 周剂量后，平均体重减轻高达 8.6%（经安慰剂调整后为 6.9%）。这个结果优于诺和诺德的胰淀素类似物候选药物 cagrilintide ，后者在其 II 期研究中实现了 5.0% 的体重减轻。Petrelintide的额外优势在于其在最高测试剂量下仍可耐受，在安全性表现方面远高于 cagrilintide 的研究结果。美国银行分析师在Zealand Pharma公布三季度财报的同一天表示，他们预计petrelintide将主要用于 GLP-1 不耐受或失败市场（约占 20% 的患者），并预计其年销售额将达到 80 亿美元的峰值。 CagriSema的III期临床读数令petrelintide殃及池鱼，使一部分人怀疑其作为胰淀素类似物的减重潜力，这一点从Zealand Pharma的股价同样在12月20日这一天暴跌（后又发生了回弹，Zealand股价暴跌背后的主要原因应该是他们的针对短肠综合症的GLP-2药物glepaglutide的NDA申请被FDA拒绝）可见一斑（图2）。然而Zealand Pharma的首席执行官Adam Steensberg 在接受采访时表示，他仍然相信胰淀素类似物的策略，并对 CagriSema 数据感到鼓舞。 图2. Zealand Pharma股价最近走势图。（图片来源：Nordnet） 在CagriSema的试验中，仅服用cagrilintide的患者体重减轻了 12%。Steensberg 估计，petrelintide 对胰淀素受体的活性比cagrilintide高 9 倍，因此可以减轻更多体重。他表示，CagriSema 的结果证实了 Zealand 针对petrelintide 设定15% 至 20% 的长期减重率目标的合理性。此外，在cagrilintide组中，83% 的患者服用最高剂量，而semaglutide组为 70%，CagriSema 组为 57%。Steensberg 说，这表明患者最能耐受cagrilintide，这同样支持 了Zealand 的观点，即针对胰淀素受体开发的减肥药可以减少胃肠道副作用。 05 药物开发与华尔街，哪个才是修罗场？ CagriSema试验"叫好不叫座"的现象同时表明了投资者在针对减肥药投资过程中的浮躁心态，23%的减重率在世亦时移的情况下竟然成为了诺和诺德股价暴跌的因素，这在几年前是不可想象的情况。股票的大幅波动表明投资者是多么关心 CagriSema 能否实现至少 25% 的减肥目标。但一些分析师质疑这些预期是否符合患者的实际需要，在现有减重率已经逼近手术减肥效果的情况下，单纯地追求个位数的增长效果是否合理。瑞穗分析师Holz表示，已上市的减肥药对于绝大多数的患者来说已经足够好了，并且怀疑正在开发的下一代减肥药是否真的有更大的用途。Holz认为，CagriSema的结果警示人们，必须降低对新肥胖候选药物减肥水平的预期。下一个竞争领域应该是围绕开发更耐受、副作用更小的减肥药物，以及可以轻松大规模生产的口服治疗药物展开。 多伦多大学教授Dan Drucker也认为，CagriSema 等新疗法在现实世界中帮助患者的潜力与投资者对它们的看法之间存在脱节。Drucker明心见性地表示，"这些药物仍然非常好，只是我们生活的世界被华尔街最大化追求减重率而驱动。" Drucker还指出，减肥药的实际贡献不应该狭隘地仅仅通过减重率来衡量，例如semaglutide对于预防心血管问题的功效可能部分来自于与减重无关的机制。Druck教授称，"我们的目标是改善健康。有大量新证据表明，GLP-1 药物改善健康的益处，包括减少心脏病发作、中风、心血管死亡和肾脏疾病，这些与减肥基本无关。因此，我们对 25%、23% 和 22% 减重率的另眼相看可能在改善健康的背景下没有意义。" CagriSema"功成而弗居"的现象意味着，人们可能生活在两个并行的世界之中，一个由科学引领，而另一个则由资本驱动。 Ref. Chen, E. Next-gen obesity treatment from Novo Nordisk misses mark in pivotal trial. STAT. 20. 12. 2024. Armstrong, A. Novo's Next-Gen CB1 Drug Leads to Weight Loss in Phase II, but Neuropsychiatric Events Reported. Biospace. 20. 09. 2024. Chen, E. Novo's new obesity drug shows modest results, raises concerns of psychiatric side effects. STAT. 20. 09. 2024. Chen, E. What Novo Nordisk's disappointing trial results mean for the obesity drug market. STAT. 20. 12. 2024. END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

GLP-1减肥药，何必只做减肥？ 12月12日，EMA人用药品委员会率先表态，支持Ozempic用于减缓慢性肾病进展。诺和诺德在随后的新闻稿里喜不自禁，期待Ozempic又一次开创这类产品的新天地。 而作为强有力的竞争对手，12月10日，礼来首席执行官戴夫·里克斯（Dave Ricks）已表示，公司将开始对GLP-1药物在酒精、尼古丁和药物滥用方面进行大规模研究——在MNC当中，这尚属首次。 “我们的目标是证明，这些药物还可以对业界未曾想到的与体重相关的其他疾病也有帮助。”里克斯补充说。 事实上，美国的一些临床医生，例如莫·萨尔汉（Mo Sarhan），已将礼来的减肥药Mounjaro，用于治疗对阿片类药物和酒精成瘾的患者。 “几天之内，患者的所有渴望都消失了，治疗的依从性也提高了许多。”萨尔汉回忆道。他和同事使用一系列GLP-1受体激动剂来干预成瘾，并与传统方案搭配，对大约75名患者进行了治疗。这些结果令萨尔汉相信，GLP-1药物可以被用于远超降糖减重的其他慢性疾病。 近年来，GLP-1药物帮助改变了患者的体重，也极大增加诺和诺德、礼来收入。 根据今年发表在《柳叶刀》上的研究，全世界有超过10亿人被定义为肥胖，从1990年到2022年，成年人的肥胖率翻了一番，儿童和青少年的肥胖率翻了两番。 与肥胖有关的疾病，如慢性肾病和糖尿病，也越来越普遍。 数据提供商Airfinity称，有66项GLP-1药物正在进行后期试验，治疗肥胖症、糖尿病以及一系列与超重相关的其他疾病。基于这些药物的广泛用途前景，高盛分析师预计，到2030年，其市场规模将达到1300亿美元。 而另一些领域的探索，跟超重并无明显关联，像是阿尔茨海默病、帕金森病。这无疑会继续撑高GLP-1药物的上限。 关键在于，前述远景能在多大程度上落地。目前看，挑战不容小觑。 1 减肥改变一切？ GLP-1受体激动剂曾让科学家感到惊讶。 20世纪80年代，这种肠道激素被发现，在体内会迅速分解。直到从北美本土蜥蜴上找到一种类似但更稳定的化合物，研究人员才能制造出模拟GLP-1效果的长效药物。 首款基于GLP-1的药物于2005年获得批准。而定位上，早期GLP-1药物被用于应对糖尿病，不过也显露出减肥效果——彼时，减肥疗法存在很大安全隐患。1997年，由食欲抑制剂和苯丙胺组成的“芬芬”鸡尾酒疗法，就因心脏瓣膜病风险而被撤回。 与之对比，GLP-1药物不仅没有增加心血管风险，反而显示出令人印象深刻的益处。 2023年，诺和诺德公布的数据显示，司美格鲁肽在17604名患者参与的试验中，将心脏病发作风险降低28%，死亡风险降低18%。 该试验结果推动了药物的使用范围扩大。今年3月，诺和诺德获得FDA批准，将Wegovy用于降低患有心血管疾病的超重或肥胖成年人心脏病发作和中风的风险。 “这与我们之前的研究情况完全不同。”悉尼新南威尔士大学肾脏专家弗拉多·佩尔科维奇（Vlado Perkovic）说。新的试验表明，GLP-1药物对治疗慢性肾脏疾病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎均有效。 同时，礼来的Mounjaro将睡眠呼吸暂停的严重程度降低近三分之二，并在另一项试验中降低了心力衰竭的发生率。 萨塔尔表示，仅仅是减肥本身，就很大程度改善这些疾病。“这些药物的减肥特性，是其对多种疾病产生大部分益处的原因，或者说，是这些药物对多种疾病产生影响的主要原因。” 随着新疗法出现，这些效果可能会增强。 11月，诺和诺德首席执行官周赋德（Lars Fruergaard Jørgensen）称，他对该公司新药CagriSema治疗肥胖相关疾病的潜力“非常兴奋”。即将详细公布的数据将显示，该药平均可使体重减轻25%，高于Mounjaro的22%。 丹麦教授延斯·尤尔·霍尔斯特（Jens Juul Holst）是1986年首批发现GLP-1激素的科学家之一，他认为，GLP-1在影响上与缩小胃容量的减肥手术类似。 “其效果正变得越来越明显，毫无疑问，随着减肥速度的提高，许多人的脂肪变性（肝脏脂肪过多）问题也将得到真正解决。”霍尔斯特说。 但是，单凭减肥并不能解释所有益处。霍尔斯特、萨塔尔都指出，GSK曾开发出一款GLP-1药物阿必鲁肽，它在临床试验中没有带来任何减肥效果，但对患者的心血管有益处。 整个身体都有GLP-1受体，研究人员相信，GLP-1药物可直接作用于器官，除了减肥之外，还能改善健康状况。最近开展的试验，探索了司美格鲁肽对患有慢性肾病的糖尿病患者的影响。结果表明，使用该药的患者肾衰竭等并发症的发生率降低24%。 除了EMA之外，诺和诺德已向FDA递交相关适应症的上市申请，结果预计在2025年上半年做出。 佩尔科维奇说：“体重减轻可能是一个因素，但似乎不太可能成为全部原因。”GLP-1药物同样可以减轻体内的炎症，对肾脏产生“直接影响”，例如改善血液流动并降低肾脏血管的压力。 随着这些药物被更广泛使用，以及制药商开展更大规模的研究，业界可能会对GLP-1改善健康背后的确切原因有进一步深入了解。 2 GLP-1跨入CNS 有目共睹，GLP-1正引发人们对更广阔治疗领域的探索。 其中，针对阿尔茨海默病患者的司美格鲁肽后期试验，预计初步结果将于2025年公布。早期研究发现，如果2型糖尿病患者接受GLP-1药物治疗，他们患阿尔茨海默病的可能性较低。 真实世界的数据已经“说话”了。10月，发表在《阿尔茨海默病和痴呆症》上的研究称，通过对1亿名患者的记录资料进行分析，司美格鲁肽可以使阿尔茨海默病的风险降低40%至70%。 一位生物技术投资者认为，成功“难以置信”。几十年来，这种神经系统疾病一直是顽疾。也有制药公司高管表示怀疑，毕竟GLP-1药物尚未被证明能穿过血脑屏障。 根据霍尔斯特的看法，解释潜在获益的“最合理”方式，是降低炎症和改善血液循环。 使用GLP-1药物治疗阿尔茨海默病的想法并非空穴来风。瑞穗分析师格雷格·苏瓦内韦伊（Graig Suvannevejh）指出，对于治疗糖尿病和针对代谢、内分泌疾病途径的药物是否会影响阿尔茨海默病，业界一直有兴趣。 多项研究表明，胰岛素抵抗与阿尔茨海默病之间存在联系，甚至有人因此把后者称为“3型糖尿病”。其他观察性研究和荟萃分析，也将2型糖尿病和阿尔茨海默病风险增加联系起来。 阿尔茨海默病药物研发基金会首席科学官霍华德·菲利特（Howard Fillit）说，随着人们年龄增长，全身的胰岛素抵抗都会增加，这意味着细胞无法响应激素吸收葡萄糖。“当葡萄糖水平不理想，且高度活跃的神经元无法获得足够能量时，它们就会出现功能障碍，并最终慢性死亡。” 但需要看到，判断GLP-1是否能提供一种开创性的老龄慢病治疗方法，还为时过早。业界还在等待更多证据。 另一方面，探索GLP-1药物应对帕金森病效果的研究，也得出好坏参半的结果。 法国科学家4月公布了一项研究，表明利西那肽可以减缓帕金森病的影响，包括平衡和运动问题以及其他症状。使用该药的患者参与试验一年后，没有表现出运动症状恶化。 然而，在早期帕金森病患者试验中显示潜力的艾塞那肽，却在10月报道的一项新研究中失败了。 法国利西那肽项目的合作者之一奥利维尔·拉斯科尔（Olivier Rascol）表示，利西那肽的结构与艾塞那肽非常相似，所以很难解释，为什么三项试验的结果如此不同。 帕金森症之谜，凸显了人们对GLP-1如何干预脑部疾病的认识存在很大差距。例如，GLP-1药物在治疗成瘾方面的有效性证据，主要来自回顾健康记录，并观察到成瘾患者在使用GLP-1药物时不太可能过量服药。 宾夕法尼亚州立大学医院的苏·格里格森（Sue Grigson），曾参与阿片类药物使用障碍的小型研究。她观察到，当患者使用GLP-1药物时，多巴胺反应会降低，这表明“感觉良好”激素的效果受到药物的抑制。 GLP-1药物似乎对脑室周围器官（不受血脑屏障保护的大脑部分）有影响，这可能会影响大脑功能。不过，关于它们对神经系统疾病的影响，仍有许多未知之处。 “这还处于起步阶段，”谈到对GLP-1如何影响大脑时，拉斯科尔说，“将会有更多试验，来更好地探索这些化合物的实际作用。” 3 巨头的收割季 在科学家继续探索GLP-1潜力的同时，头部制药公司也已着手收割成果。 礼来正寻求FDA批准Mounjaro用于治疗睡眠呼吸暂停，而如前所述，诺和诺德提交了Wegovy用于治疗慢性肾病的上市申请。 “药企之所以选择这些疾病，是因为它们觉得，减肥可能会带来好处，”萨塔尔说，“事实证明，情况确实如此。”获得额外批准，预计会进一步加强先行者对GLP-1药物市场的统治地位。 Zealand Pharma首席执行官亚当·斯滕斯伯格（Adam Steensberg）就指出，GLP-1药物市场“已经形成了双头垄断”。但是，这不意味着该赛道没有新机会。这家丹麦的Biotech，就在开发基于不同激素的替代减肥产品。 结合不同药物，可能是进一步扩大GLP-1作用的潜在策略。佩尔科维奇等临床医生设想，未来，将现有药物与GLP-1结合起来，有望大幅降低慢性肾病患者器官衰竭的风险。 从社会层面来看，广泛使用这些药物，可以帮助应对全球范围内日益增长的慢性病趋势，并降低与此相关的医疗系统成本。 Airfinity展望，到2030年，Wegovy可以在美国预防多达380万例阻塞性睡眠呼吸暂停患者。这将美国用于帮助患者控制症状的持续气道正压通气（CPAP）设备的支出，减少多达30亿美元。 然而，硬币的反面是，如果要用GLP-1药物来治疗心脏代谢疾病，前期成本可能会阻碍其广泛普及。 Wegovy在美国一个月疗程的标价为1349美元。Airfinity预测，预防一次重大不良心血管事件（如心脏病发作或中风）的费用可能接近130万美元。这一估计的假设是，平均需要67人接受三年以上的治疗，而这些药物的价格远低于标价。 格拉斯哥大学教授、英国政府肥胖症项目主席纳维德·萨塔尔（Naveed Sattar）表示，价格更低、更广泛可得的口服药物是“未来的发展方向”，“但我们还没有实现这一目标——因为药物太贵了”。 恶心、腹泻和疲劳等副作用，对部分患者仍然是另一个问题，尤其是长期用药背景下。美国健康保险公司Blue Health Intelligence发现，美国30%的GLP-1药物使用者在一个月内停止用药。 萨塔尔看到一个“遥远的未来”，即在糖尿病等疾病发作时，患者可以通过口服价格较低的GLP-1药物，以解决肥胖和其他负面影响，同时又不会“导致医疗系统崩溃”。 问题是，制药公司会怎么做？ GLP-1药物的火爆，某种程度是稀缺性推动的。美国国家药物滥用研究所所长诺拉·沃尔科夫（Nora Volkow）指出，治疗成瘾这样的疾病，可能不是制药公司的商业化重点。 财报显示，GLP-1药物已为诺和诺德、礼来带来了巨大的销售收入，但许多肥胖患者尚未获得这种药物——因此，减肥仍有一个巨大的目标市场。 “如果制药业说，‘我为什么要关心（成瘾）这个问题？我通过开发这些药物治疗肥胖症能赚更多的钱’，那么用GLP-1来应对广泛的慢性疾病、降低医疗开支的目标，就可能很难实现。”沃尔科夫最后说。 参考资料： 1.Could weight-loss drugs treat other chronic diseases? 2.Evidence Mounts for Potential of GLP-1s in Alzheimer’s Disease 3.Ozempic Works on Kidney Disease, Regulator Says. Why Novo Nordisk Stock Is Falling. 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

过去几年，国产创新疫苗企业讲故事的时候，最喜欢提的一个概念是：国产替代。 即，国内疫苗品种与海外疫苗品种，存在代际差距。在这一逻辑下，只要企业在特定的品种领域，跑得足够快，也将收获足够的想象空间。 这句话乍听起来没什么问题，但忽略了一个重要前提：新旧王的权力交接，往往来自对产品的解构与重塑。如果达不到这一点，红利期，可能也只是非常短暂的。 也正因此，虽然不少疫苗企业，多个潜力大单品的进展越来越多，但市值、估值却越来越低。 相比之下，海外疫苗企业Vaxcyte，走出了不一样的路径。 截至目前，其进入临床的疫苗管线，只有VAX-24、VAX-31两款肺炎疫苗。进度最快的VAX-21，还只处于临床2期阶段。 但这并不妨碍华尔街对Vaxcyte的看好。9月3日，随着VAX-31积极的临床数据公布，Vaxcyte股价大涨36.39%，市值已经超过120亿美金；自2022年至今，Vaxcyte股价逆势上涨超320%。 Vaxcyte做对了什么？细究起来，Vaxcyte的成功哲学并不复杂：不要追逐，而要跟着进化。 卷到31价 新冠疫苗之前，辉瑞的13价肺炎疫苗是全球“疫苗之王”，2018年全球销售额接近60亿美元，远超第二名9价HPV疫苗（31.5亿美元）。 没人愿意错过这么大的市场。而就在国内企业还在卷13价肺炎疫苗（PCV13）的时候，Vaxcyte卷向了价型的升级。VAX-24是覆盖24个病毒类型的疫苗，而VAX-31则卷到了31个类型。 固然，13价肺炎疫苗已经给肺炎的预防，带来了划时代的改变。但是，PCV13普及程度大幅提升的同时，也带来了新的烦恼：病毒类型的替换。 自引入PCV13以来，疫苗中包含的血清型引起的疾病发病率有所下降。然而，有一种现象称为血清型替换，即在广泛接种疫苗后，血清型覆盖之外的增量毒株，将会成为肺炎的罪魁祸首。 现在的美国市场，就遭遇了这个困境。根据2020年发布的数据，2017年儿童和成人IPD（肺炎球菌性肺炎）发病率的71%以上是由PCV13涵盖的13种菌株以外的菌株引起的。 很显然，我们需要更广谱的PCV来保持对历史致病菌株的保护，同时扩大覆盖范围以解决当前流行的和新出现的菌株。 这也是肺炎疫苗继续迭代的逻辑。默沙东的PCV15、辉瑞的PCV20，都是在此逻辑下面世的。尽管取得了这些进展，但这些第三代疫苗的覆盖率仅解决了流行疾病的一半。 对此，Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分别将覆盖率提高到目前在美国成年人群中传播的疾病的约63%和95%。 而这，也支撑起市场对Vaxcyte的无限期待。 令人震撼 “VAX-31的表现令人震撼”。在发布1/2期数据后，有海外分析师这样评价。 确实，不管是免疫原性还是安全性，看起来VAX-31都值得期待。 免疫原性方面，不管是高剂量还是低剂量组，VAX-31的战斗力都不弱于辉瑞的20价肺炎疫苗，VAX-31在所有20种血清型上都达到非劣效性，部分血清型甚至更强。具体来看： 在高剂量下，所有20种血清型均符合OPA反应非劣效性标准，20种血清型中有18种的GMR大于1.0,7种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。 在中等剂量下，所有20种血清型都符合OPA反应非劣效性标准，20种血清型中有13种的GMR大于1.0,5种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。 在低剂量下，20种血清型中有18种符合OPA反应非劣效性标准，20种血清型中有8种的GMR大于1.0，三种血清型实现了统计学上更高的免疫反应。 平均来看，VAX-31高剂量组对共享血清型的免疫反应高25%，中剂量高10%。 而对于VAX-31特有的所有11种增量血清型，所有三种剂量都符合优效性标准。所以，在效果这一层面，VAX-31的表现绝对是超出预期的。 并且，在安全性和耐受性方面，VAX-31都相对良好。根据完整的六个月安全性数据，VAX-31在研究的所有剂量下都显示出与PCV20相似的安全性特征。 鉴于积极的数据，瑞穗分析师表示，VAX-31有可能取代辉瑞的Prevnar 20，甚至可能取代默沙东今年刚获批上市的21价肺炎球菌结合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆盖该年龄组52%的病毒类型，而Capvaxive的目标则是84%。 考虑到肺炎疫苗的市场预期超过百亿美元，因此市场对VAX-31充满期待。尽管创新药遭遇史上最强寒冬，但2022年至今，Vaxcyte股价涨幅超过320%，最新市值超过120亿美元，约854亿人民币。 虽然VAX-31距离成功，还有很长的路要走。Vaxcyte预计，将在2025年中前启动VAX-31所有剂量组的三期临床，并于2026年完成。 用壁垒制胜 市场的高预期也可以理解，VAX-31如果能够成功，可能会为Vaxcyte带来极高的竞争壁垒。毕竟，更好的肺炎疫苗，不是一个简单的堆价型的工作。 当前的肺炎疫苗技术路线，存在很大的局限性。 一方面，传统的偶联方法无法控制多糖在蛋白质载体上的偶联位置。 例如，所有版本的沛儿疫苗中使用的蛋白质载体都是CRM197，这是一种白喉毒素，通过单点突变使其无毒。CRM197蛋白含有39个赖氨酸，其中约20%与相关的T细胞表位相邻。 传统的偶联化学随机地将多糖附着在蛋白质载体上的众多赖氨酸上。当多糖与T细胞表位共存的赖氨酸残基共价结合到蛋白质载体上时，它会阻断T细胞表位对免疫系统的呈递，从而阻止T细胞反应的诱导。 这些关键表位的掩盖阻止了向T细胞依赖的免疫反应的转换，抵消了蛋白质载体的好处。 另一方面，存在显著的“载体抑制”效应。 当蛋白质载体和抗原的B细胞表位被呈递给免疫系统，会导致B细胞对各自的免疫原相互竞争，以获取未被阻断的T细胞表位。这种现象，会减少多糖抗原的免疫反应，导致载体抑制。 载体抑制的结果，是针对疾病特定多糖的目标免疫反应减少，随着蛋白质载体的累积量增加而加剧。 因此，随着价态的增加，免疫响应减弱是难以避免的现实。在一项对婴儿进行的严格控制的3期研究中，当PCV20与PCV13进行比较时，PCV20针对每种疫苗中所有13种共同菌株的多糖的IgG抗体，反应都较低。 并且，载体抑制的问题因用于制造当前肺炎球菌结合疫苗的传统偶联化学而加剧，包括PCV13、PCV15和PCV20，这需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白载体来完成偶联反应，以及长时间的反应和可能损害多糖抗原上关键表位的苛刻条件。 这导致它们的单价结合物中蛋白质载体与多糖抗原的比例更高（平均约为1.1），以及与任何给定多糖抗原的量相比，最终配方中累积的蛋白质载体的量更多。 例如，在上市的PCV20配方中，相对于每种多糖的2.2微克（6B型为4.4微克），有51微克的蛋白质载体CRM197。疫苗中蛋白质载体的量远远超过多糖抗原，从而加剧了上述讨论的载体抑制效应。 也正因此，覆盖更多价型的道路，挑战重重。这也是为什么，分析师在看到VAX-31对PCV20针对的所有血清型，都展现出非劣性的时候，会感到震惊。震惊的同时，他们也会给出更高的预期。 毕竟，难才更有价值。 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 黄恺 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦