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▎药明康德内容团队编辑 昨日，Vertex Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA批准其“first-in-class”疗法Journavx（suzetrigine）上市，用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新闻稿指出，Journavx是20多年来首个获得FDA批准用于治疗急性疼痛的新机制药物，是疼痛治疗领域的重要里程碑。虽然阿片类药物是治疗疼痛的常用药，但是它们的潜在副作用和上瘾风险促使业界研发人员转向开发非阿片类的止痛药物。近日在Nature Reviews Drug Discovery上发表的文章表示，Journavx的批准有望促进一类全新止痛药物类型的涌现，为患者带来更为多样化的治疗选择。 聚焦钠离子通道 疼痛是一种严重的常见健康问题。仅在美国，每年就有超过8000万人需使用药物治疗中度或重度疼痛，其中接近4000万人使用阿片类药物。阿片类药物虽然在止痛方面有良好的效果，但是伴随着恶心、便秘、呼吸抑制等副作用，并且有上瘾的风险。因此，非阿片类药物是疼痛治疗的重要研发方向。 电压门控钠离子通道（NaV）是介导神经元释放动作电位的重要离子通道。在2004年，NaV1.7首先获得了药物研发人员的关注，因为人类遗传学的研究发现，编码这一通道的SCN9A基因上的功能获得性突变会导致持续疼痛，后续研究发现SCN9A上的失活性突变则会让个体对疼痛不敏感。分子生物学研究显示NaV1.7、1.8、1.9离子通道主要在感知痛觉的神经细胞中表达。这些证据显示，靶向这些靶点可能在外周阻断疼痛信号传导。 然而，针对NaV1.7的开发并不顺利，主要原因是NaV离子通道家族成员的结构具有很高的相似性。而其它NaV离子通道在心血管、呼吸和神经元功能方面具有重要作用。因此，发现以高度选择性靶向特定NaV离子通道亚型的化合物成为药物开发的主要挑战。 Vertex公司选择了NaV1.8离子通道作为突破口。这个离子通道在疼痛中的作用也得到了人类遗传学证据的验证。通过开发一种可在生理相关环境下研究钠离子通道的体外系统，Vertex的研究人员分析伴随离子通道开关的快速构象变化，从而发现新的潜在结合位点。 研究人员把药物的选择性放在首要位置，Vertex的高级研究副总裁Paul Negulescu博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示，“其它人可能觉得10倍到100倍的选择性就够了，我们觉得选择性需要达到1万倍以上才能确保药物不会抑制其它NaV离子通道。”Suzetrigine对NaV1.8离子通道的选择性与其它NaV相比最终达到了3万到4万倍。 提供全新的疼痛治疗选择 在两项3期临床试验中，suzetrigine的止痛效果得到了验证，其中一项研究针对腹壁整形术（abdominoplasty）患者，另一项则针对拇囊炎切除术（bunionectomy）患者。在接受腹部整形手术患者中进行的3期临床试验中，suzetrigine达到试验的主要终点，与安慰剂相比，药物组患者48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分（SPID48）显著降低，SPID48的平均差异为48.4（95% CI：33.6，63.1；P<0.0001）。此外，患者在手术48小时后的数值疼痛评分量表（NPRS）评分与基线相比也显著降低。而在接受拇囊炎切除手术的患者中，该疗法亦达成主要终点，SPID48的平均差异为29.3（95% CI：14.0，44.6；P=0.0002）。 ▲Suzetrigine（曾名为VX-548）达到试验主要终点（图片来源：Vertex官网） 虽然suzetrigine的止痛效果并没有超越已有的阿片类药物，但是它的获批代表着对靶向NaV1.8离子通道开发镇痛药物这一策略在监管方面的验证。Paul Negulescu博士表示suzetrigine只是这类药物的开端。Vertex公司的新一代NaV1.8抑制剂VX-993已经进入2期临床开发阶段。多家公司也在开发基于抑制NaV离子通道的止痛药物。其中，Latigo Bio公司的LTG-305靶向NaV1.8通道的一个全新位点，它的1期临床试验已经启动。AlgoTherapeutix公司的ATX01是一款NaV1.7、1.8、1.9抑制剂。它被设计为外用药，从而可能避开与全身用药相关的潜在副作用。 ▲部分处于临床开发阶段的非阿片类止痛药物（数据来源：参考资料[2]，药明康德内容团队制图） 拓展疼痛治疗靶点 治疗其它疼痛类型——包括慢性炎症性疼痛和神经病理性疼痛——可能还需要NaV以外的新靶点。美国国家神经疾病与中风研究所（NINDS）前临床疼痛研究办公室主任Michael Oshinsky博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示。 他指出，脊髓和大脑中的疼痛回路通常参与慢性疼痛，而这些回路超出了NaV靶向疗法的作用范围，后者主要作用于外周神经。同时，新近研究表明，在没有组织损伤或感觉神经损伤的情况下，患者仍可能感受到疼痛。这意味着需要一系列不同的靶点和治疗策略。 包括渤健（Biogen）和礼来（Eli Lilly and Company）在内的大型医药公司正在努力满足这些需求。礼来公司针对多个靶点开展了研发项目，其中包括P2X7的小分子抑制剂，以及一种清除生长因子上皮调节蛋白（epiregulin）的抗体。这两种疗法目前均处于治疗慢性疼痛的2期临床试验阶段。 初创公司也在积极投入这一领域。Axonis公司最近成功融资1.15亿美元，用于推进其钾-氯共转运体KCC2的增强剂进入临床试验，目标适应症包括慢性疼痛和其他中枢神经系统疾病。 美国国立卫生研究院（NIH）旗下的“长期终结成瘾”（HEAL）计划也在寻找止痛的新靶点。该计划下的疼痛治疗开发项目专注于加速止痛候选药物的发现和开发，并推进至中后期临床试验。 该计划的候选药物之一是EC5026，一种可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂，由EicOsis公司开发。该公司认为，抑制sEH可促进一类减少疼痛和炎症的脂肪酸的持续作用。该公司计划在脊髓损伤引起的神经病理性疼痛中测试该药物。 结语 业界专家表示，靶向NaV1.8离子通道在治疗疼痛方面的成功有望吸引资本关注这一创新靶点。此外，具有创新机制止痛药物的获批也可能激发投资者对针对其它创新靶点的在研止痛药物的关注。期待这些在研止痛疗法在临床试验中展现潜力，早日为疼痛患者带来更多治疗选择。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Vertex Announces FDA Approval of JOURNAVX™ (suzetrigine), a First-in-Class Treatment for Adults With Moderate-to-Severe Acute Pain. Retrieved January 31, 2025, from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-fda-approval-journavxtm-suzetrigine-first-class [2] Kingwell. (2024). NaV1.8 inhibitor poised to provide opioid-free pain relief. Nature Reviews Drug Discovery, Doi: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00203-3 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑 类风湿关节炎（RA）是一种慢性、全身性、自身免疫病，主要累及关节滑膜、软骨和骨质，关节慢性炎症会导致关节破坏和畸形，甚至残疾，其它也可累及全身多个组织和器官，如皮肤、血管炎、眼部、呼吸系统等。中国RA的患病率为0.2%~0.4%，患者超千万人。RA的治疗方法经历了漫长的发展过程。从阿司匹林的出现，到糖皮质激素的使用，再到改变病程的传统DMARDs的引入，至今日诸多生物DMARDs和靶向DMARDs的大规模推出，RA的治疗手段已经呈现出百花齐放的局面。然而，随之产生的重要问题是如何更有效地控制RA。尽管部分治疗方式在临床上仍存在争议，但寻找最佳治疗方法仍是目前的重要任务。 近日，Nature Reviews Rheumatology发表关于RA达标治疗（T2T）理念的深度解读，详细阐述了如何为患者选择更合适的治疗方案，以期为临床实践提供参考。 截图来源：Nature Reviews Rheumatology 任何治疗都需要考虑获益-风险比，因为无论临床实施何种治疗策略，患者在临床获益的同时，也面临潜在的伤害风险，因此，临床需要为患者制定最合适自身的治疗目标，以尽可能降低风险的发生。自2010年以来，RA的治疗策略多遵循达标治疗（T2T）理念，这是新时代RA治疗史上又一里程碑。RA治疗核心在于控制疾病活动度及病情缓解，而达标治疗理念简单来说，就是降低RA患者疾病活动度，明确治疗目标（如临床缓解），并在治疗开始的6个月内重复评估目标的实现情况，若未能达到治疗目标，则需要修改治疗方案。乍一听，这是个很简单的理念，但其难点在于对确定治疗目标相关细节的把控上。 首先是选择用于衡量疾病活动的指标。目前已有几种可用量表，如常见的临床疾病活动指数量表（CDAI）、简化疾病活动指数（SDAI）量表和关节疾病活动评分（DAS-28）量表等。尽量这些量表之间的可比性不高，特别是CDAI量表或SDAI量表与DAS量表结果难以直接对比，但只要明确了治疗目标，无论使用哪种量表，达标治疗理念尤为重要的步骤就算完成。 其次是控制疾病活动度应成为治疗目标之一。既往已有大量文献探讨了关于控制疾病活动度与预防长期不良后果（如结构性关节损伤和功能性残疾）的关系。从当前结论来看，疾病活动度与长期不良后果之间具有“越低越好”的原则，这就提出了新的挑战，那就是如何确定一个最佳的临界点作为连续疾病活动量表的治疗目标？比如临床缓解算是足够严格的目标吗？换句话说，通过采用亚临床目标，比如影像学缓解、实验室缓解或分子缓解作为治疗目标，是不是更好？从当前两项使用超声、一项使用MRI来确定亚临床目标的研究结果来看，患者主要结局上并无明显差异，这意味着亚临床目标可能并不能给患者带来额外获益，仍需更多的探索。 图片来源：123RF 最后，以疾病活动度作为治疗目标，而不是将病情缓解做为治疗目标的原因之一是需要考虑当前实际治疗方式的影响。无论使用何种治疗药物，若达到病情缓解，则意味着结构性关节损伤进展将放缓；若仅达到较低的疾病活动度，使用甲氨蝶呤或其他DMARD治疗，则结构性关节损伤将继续发生；但如果使用生物DMARD或JAK抑制剂后达到低疾病活动度，则结构性关节损伤将被“消除”。临床上将疾病活动度持续降低，且结构性关节损伤不进展的状态，被称为RA的“解离”。“解离”理论来源于临床观察和次要数据分析，适用于大多数靶向治疗，如TNF抑制剂、IL-6抑制剂、利妥昔单抗和JAK抑制剂。“解离”背后的原因可能是使用现代疗法快速控制TNF，使TNF水平下降至破骨细胞活化所必需的阈值之下，而疾病活动度与定量TNF水平更具有线性相关。通过这种方式，低疾病活动度可认为是破骨细胞活化完全受控。后续相关临床试验也证明了，TNF在抑制结构性关节进展方面的影响。 此外，达标治疗（T2T）理念不仅涉及实现目标，还需要保证随着时间的推移，目标可持续实现，而长期维持良好疾病活动度仍是目前临床需要努力的方向。总之，临床RA治疗要如何达到“最大”治疗效果目前仍未有答案。但无论达标治疗（T2T）理论的最终治疗目标是什么，相比于达到治疗目标，更重要的是维持治疗目标状态。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Reviews Rheumatology官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] Konzett, V., Aletaha, D. Management strategies in rheumatoid arthritis.Nat Rev Rheumatol (2024). https://doi.org/10.1038/s41584-024-01169-7 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

CXO的寒冬从2021年下半年开始，已经持续了整整三年，从行业龙头到新兴药企，无不感受到阵阵寒意。 但从2024年下半年开始，整个行业有了些许回暖的迹象，欧美降息背景下，医药投融资市场局势扭转，多家上市公司订单开始增长，行业拐点即将到来。 皓元医药是率先感受到暖意的CXO公司之一。8月底以来，股价从低点18.49元/股，一路上涨至最高46.52元/股，涨幅超过150%。 皓元医药股价走势 图片来源：东方财富 股价起伏的背后，皓元医药有何诀窍？ >01< 基本盘迅猛增长 在发布的三季报中，皓元医药2024年前三季度实现营业收入16.2亿元，同比增长17.6%；归母净利润1.43亿元，同比增长21.3%。 业绩稳健增长主要得益于其基本盘，即生命科学试剂业务的迅猛增长。2024年上半年，科学试剂业务营业收入7亿元，同比增长30.70%，占收入比重约66.3%。 2022-2024H1皓元医药主营业务收入构成 图片来源：皓元医药半年报 皓元医药生命科学试剂产品主要分为分子砌块、工具化合物和生化试剂。其中分子砌块是小分子药物研发过程中的刚需产品，能够有效减少研发人员的重复劳作，有效提高药物的开发效率。根据Nature Reviews 估计，全球分子砌块的市场规模在2023年约为495亿美元，2026年有望达到546亿美元。 皓元医药的分子砌块产品涵盖了药物分子砌块、催化剂&配体、材料科学、ADC和 PROTAC相关分子、杂质对照品、核苷单体、非天然氨基酸和通用试剂等。2024年上半年，分子砌块业务收入 2.1亿元，同比增长46.0%，已成为其业绩增长的第二引擎。 工具化合物和生化试剂是合成路径处于分子砌块后端，具有一定生物或药理活性的小分子化合物，广泛应用于生命科学和医药研究领域的前期阶段，开发难度较分子砌块更高、周期更长、成本更高。根据ReportLinker预计，到2027年，工具化合物中国的市场规模预计将达到47亿美元。 皓元医药的工具化合物和生化试剂是其优势板块，具备较强的国际影响力。产品种类覆盖基础科学研究和新药研发领域的大部分信号通路和靶标，涉及化学小分子、蛋白大分子、多肽、核酸及基因治疗原辅料分子、细胞治疗辅料分子等。2024年上半年，工具化合物和生化试剂实现收入4.9亿元，同比增长25.2%，是其现阶段的利润和现金流中心。 截至2024年上半年，皓元医药累计储备超12.6万种生命科学试剂，其中分子砌块超8.5万种，工具化合物和生化试剂约4.1万种，能够满足不同客户的需求。 除了打造丰富的产品库，皓元医药还不遗余力地加强全球布局，欧洲、美国、印度等多地的仓储中心已经全面提速运营，形成了海外多商务中心协同国内多前置仓共同助力新区域业务拓展的态势，保证了业务的开拓节奏和响应客户需求的速度。 值得关注的是，皓元医药在海外市场具有较强的议价能力，2023年及2024年上半年，境外渠道的毛利率分别为59.37%、60.77%，同期境内渠道的毛利率分别为37.21%、35.98%。 随着皓元医药在生命科学试剂领域的竞争力不断提升，拓展海外市场的步伐不断加快，其未来利润空间有望持续拓宽，也能够为其拓展其他业务板块提供充足的现金流。 >02< 差异化布局ADC领域 在生命科学试剂板块攻城略地的同时，皓元医药的另一大业务板块——原料药和中间体、制剂业务板块也在积蓄动能。 在该领域，皓元医药主要聚焦于特色仿制药原料药及其相关中间体和创新药CDMO。2024年上半年，实现收入3.5亿元，同比增长3.37%，占比33.3%。 尽管与生命科学试剂板块相比，增速稍显缓慢，但在近年来，凭借生命科学试剂业务、中间体以及特色原料药等所积累的庞大客户基础，犹如一个巨大的蓄水池，持续不断地为CDMO业务注入强劲动力。 皓元医药业务板块 图片来源：皓元医药官网 在创新药CDMO部分，皓元医药已累计承接了769个项目，主要以临床前及临床I期项目居多。随着越来越多的项目推进至临床后期，其CDMO业务收入有望大幅增长。 然而，近年来由于大量传统药企、原料药企业乃至创新药企纷纷加入CDMO的竞争行列，使得国内CDMO的产能逐渐呈现出过剩的状态，在激烈的竞争中，行业分化严重，市场份额向头部集中。对于后发者而言，若想要实现突破，就必须在差异化和特色化方面狠下功夫。 皓元医药的优势在于ADC药物的创新研发。作为国内ADCPayload-Linker研究的先行者，基于ADC领域多年的深耕和积累，成功构建了XDCPayload-LinkerCMC一体化服务平台，该平台集成CMC及CDMO服务，涵盖分子设计、定制合成、工艺优化、质量研究、non-GMP/GMP生产及注册申报等服务。 2024年上半年，皓元医药承接ADC项目数超70个，截至2024年6月，共有12个与ADC药物相关的小分子产品完成了美国FDAsec-DMF备案，展现了强大的服务能力与市场影响力。 ADC作为当下备受瞩目的赛道之一，吸引众多MNC、Biotech纷纷入局，如今仍处于井喷状态。面对市场需求的快速增长，安徽马鞍山研发中心高效运营4条ADC高活产线，显著提升了GMP生产能力，此外安徽马鞍山、山东菏泽、重庆皓元抗体偶联药物CDMO等产业化基地建设有序进行，可以高效承接更多CMC药学研究项目与GMP生产项目。 除了ADC，皓元医药在PROTAC、多肽和小核酸药物等新兴领域，进一步深化布局，丰富产品类型，以提升在这些领域的开发和服务能力。为此不断加大研发投入，2021年—2023年，研发费用分别为1.04亿元、2.02亿元及2.24亿元，逐年大幅提升。 差异化布局下，今年上半年，皓元医药原料药和中间体、制剂业务在手订单金额稳健，在手项目数同比增加20%。 >03< CXO长夜将明 从皓元医药三季度业绩大增中，透露出的另一个关键信息就是CXO行业已释放出回暖的积极迹象。 本轮CXO寒冬，主要原因在于自2022年起，新冠期间生物医药领域热钱大量涌入的趋势消失，同时又受到美元加息周期的影响，致使全球以及中国生物医药领域的资本纷纷退潮。 但自2023年四季度以来，海外生物医药投融资项目数量和金额连续几个季度回暖并企稳，2024年9月美元降息周期开启，9月海外尤其是美国生物医药投融资数据积极，10月进一步向好，趋势有望持续。 国内方面，相较于2023上半年，2024年上半年国内生物医药行业的投融资趋势实现了整体回暖。具体来看，融资数量较去年同期增长了2.7%，融资金额更是同比大幅增加50.9%。这意味着处在行业上游的CXO即将迎来新的机遇和发展动力。 春江水暖鸭先知。今年下半年以来，截至11月11日，A股市场上30家医疗研发外包上市公司中有27家股价上涨，其中涨幅超过50%的有8家，皓元医药和诺思格更是实现了翻倍上涨。 基本面上，几大龙头业绩回暖明显：药明康德前三季度实现营业收入277.02亿元，其中第三季度收入强势回归百亿大关，达到了104.61亿元，若剔除新冠商业化项目的影响，其同比增长率高达14.6%；康龙化成前三季度营收达到88.17亿元，同比增长3%，净利润14.22亿元，同比增长24.82；昭衍新药在一季度亏损后，二季度及三季度迅速扭亏为盈，分别实现净利润1.03亿元及1亿元，以此趋势有望实现全年盈利。 在行业呈现回暖趋势的大背景之下，皓元医药也紧锣密鼓地加快了自身的产能布局。8月13日，皓元医药向不特定对象发行可转换公司债券的申请顺利通过审核。此次拟发行的可转换公司债券，募集资金总额将不超过人民币11.61亿元，将用于“高端医药中间体及原料药CDMO产业化项目(一期)”“265t/a高端医药中间体产品项目”“欧创生物新型药物技术研发中心”建设，同时还将用于补充流动资金。 通过这些项目的建设，将进一步提升皓元医药的产能和研发实力，使得其可以在行业回暖的重要时刻率先把握机遇。 >04< 结语 作为医药产业的上游环节，CXO行业的发展态势取决于下游的景气程度高低。伴随着全球医药研发市场逐步回暖，像皓元医药这样侧重于前端业务的CXO企业已经率先觉察到了温暖的气息。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 溶瘤病毒领域顶尖盛会震撼来袭！ 2024届展位火热预定中！ （赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。） 扫码立即咨询！ 电话：13816031174 邮箱：marketing@truesaw.com 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！