100 项与 Yachuang Medical 相关的临床结果
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// 首款MASH药物已经上市,但我们发现GLP-1类药物、小核酸疗法在MASH领域已经展现出活跃的势头,包括探索药物的联用。弗若斯特沙利文预计,MASH全球市场规模将在2030年突破300亿美元。初步数据显示,GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物retatrutide能将患者的平均相对肝脏脂肪含量减少超过80%,而首款MASH药物resmetirom只有51%。有业内人士甚至认为,未来GLP-1(包含GLP-1/FGF21在内的双靶点和三靶点)将会抢占更多MASH市场。小核酸加入竞争阵营,则是瞄准MASH晚期即F4阶段的肝硬化、肝癌患者,从遗传因素角度找出晚期MASH的致病基因,进行针对性和精准化开发,实现逆转肝纤维化的可能性。例如PNPLA3基因分型就与肝硬化发病高度相关。在GLP-1类药物和小核酸之外,各类THR-β、FGF21、FXR、PPAR靶点仍然在MASH领域中寻找更多可能性。国内进入临床阶段的MASH药物较多聚焦在THR-β靶点,也有一些企业另辟蹊径开发同类首创产品。如,雅创医药的非胆汁酸结构的FXR激动剂HPG1860,2a期临床暂未观察到LDL-C升高。君圣泰医药的HTD1801由活性组分小檗碱和熊去氧胆酸盐组成,是全球首创的新分子实体。众生睿创的ZSP1601是国内首个获批临床治疗MASH的泛磷酸二酯酶(pan-PDE)抑制剂。来自GLP-1的压力:联合用药最早涉猎MASH的GLP-1是司美格鲁肽,也是全球进展最快的产品,已启动3期临床。而后再陆续延伸到GLP-1双靶点和三靶点。从具体数据看,GLP-1的跨界确实给其他MASH药物带来了压力。如,默沙东的10mg剂量efinopegdutide在用药24周后,肝脏脂肪含量(LFC)相对于基线降幅达72.7%;Altimmune的pemvidutide在2.4mg剂量在24周的LFC相对减少量达到76.4%。而resmetirom在治疗52周后,患者肝脏脂肪水平平均降低51%。efinopegdutide和pemvidutide均是GLP-1R/GCGR双重激动剂,上述结果也充分证明了GLP-1双靶点在MASH的治疗潜力。再看GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点retatrutide,24周时,8mg和12mg剂量组的肝脏脂肪相对减少分别达到了81.4%和82.4%。单从LFC的数据看,GLP-1三靶点大于80%的减脂率显示出其优于双靶点及其他MASH靶点药物的治疗结果。但仅有LFC数据优势还不够,GLP-1还需要从FDA建议的临床终点中证明疗效。据FDA 2018年发布的指南推荐,MASH确证性研究的替代终点包括:肝组织纤维化改善≥1且MASH不恶化、MASH消退(MASH resolution)且肝纤维化未恶化。已公布的临床数据中,司美格鲁肽在MASH消退中显示出积极结果,但纤维化改善结果不具备统计学意义。礼来的替尔泊肽(tirzepatide)在2期临床中也达到了MASH消除且纤维化未恶化终点,最高剂量有73.9%患者获益,但尚未公布纤维化改善数据。其他GLP-1的双靶点和三靶点药物还要期待更进一步的临床结果。除了单药GLP-1多靶点的进一步优化,企业也尝试通过联合用药进一步改善疗效。如国内企业中,诚益生物在探索THR-β和GLP-1的联合疗法。众生睿创联合创始人兼总裁陈小新表示,众生睿创将来也会考虑将GLP-1分子与PDE抑制剂ZSP1601做联合治疗。海外企业的GLP-1联合治疗组合中,进展较快的有3个,分别是司美格鲁肽+efruxifermin、司美格鲁肽+firsocostat+cilofexor以及NNC0194-0499/司美格鲁肽复方制剂。其中联合的efruxifermin、NNC0194-0499均是成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物。陈小新解释道,GLP-1、FGF21从代谢角度改善MASH,同时FGF21展现了强大抗肝纤维化能力,GLP-1+FGF21是代谢和纤维化改善的结合。从目前已公布的数据中能看到,FGF21在改善肝脏纤维化中疗效是最优的。Akero公司最新公布的2b期HARMONY研究显示,efruxifermin单药治疗96周后,最高剂量50mg中患者纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例达75%,且纤维化改善≥2级的比例达到36%。且efruxifermin+GLP-1联合治疗已有积极数据公布,2b期研究显示,12周后相对肝脂肪含量平均降幅达65%,而GLP-1单药治疗降幅仅为10%;12周后,联用组有88%的受试者肝脏脂肪含量正常(≤5%),单药组仅有10%。相比司美格鲁肽单药,联合治疗显示出更优的治疗效果。“GLP-1类代谢机制药物能阻止MASH向后期阶段转归。而且GLP-1在减重阶段的广泛使用,就可能预防了MASH的发生,基于GLP-1的多靶点激动剂如GLP-1/FGF21、GLP/GIP、GLP/GCG明显有更好的治疗效果,对其他通路的MASH药物而言,将是降维打击。”陈小新认为。同时陈小新也指出了代谢机制药物暂时无法解决的问题,“MASH进展到F4期(肝硬化阶段)想要逆转肝纤维化非常困难,目前为止还没有药物能够解决,仅FGF21激动剂efruxifermin还有一线希望。”既往也有多项研究在F4期折戟的案例。如,奥贝胆酸的治疗MASH代偿期肝硬化(F4)患者的3期REVERSE研究未达到肝纤维化组织学改善≥1级且NASH没有恶化的主要终点。吉利德的ASK1抑制剂selonsertib在针对MASH F4患者治疗的3期stellar-4临床研究未达主要终点。吉利德开展的另一项cilofexor+firsocostat的2期研究,对F3-F4期的患者,未达到改善纤维化的主要终点。小核酸:挑战终极难关当其他靶点的小分子或抗体遭遇F4阶段挑战时,小核酸或能另辟蹊径提供不一样的治疗思路。今年初,瑞博生物与勃林格殷格翰达成治疗MASH的小核酸疗法合作,总金额超20亿美元。据瑞博生物联席CEO、全球研发总裁甘黎明透露,BI已有针对早期MASH的GCGR/GLP-1R双靶点抑制剂survodutide,而与瑞博生物合作,是希望开发针对晚期MASH及其并发症的小核酸药物。为什么小核酸有治疗晚期MASH的可能性?小核酸药物可以特异性靶向肝细胞内、而小分子和抗体无法突破的精准靶标,甘黎明介绍道,现有其他MASH药物的靶点和机制都是减缓肝脂肪和纤维化进展,没有从遗传因子角度考虑。而小核酸药物是找出表达肝纤维化进展的致病遗传基因,抑制基因异常表达,阻止或逆转肝纤维化,达到实质性治疗目的。目前国内外临床上应用较多、增加MASH风险的遗传因子有HSD17B13、PNPLA3。以PNPLA3为例,多项研究已证明PNPLA3(patatin样磷脂酶域3)的I148M变体是肝硬化的重要风险基因,与肝硬化发病率较高相关。因而靶向PNPLA3基因分型的小核酸药物,能够特异性识别和治疗PNPLA3致病MASH患者。“这就类似于肿瘤中针对性基因突变表达的药物开发,只针对该基因突变如EGFR表达的癌症人群。”甘黎明解释道。例如靶向PNPLA3小核酸疗法,其研究对象就是PNPLA3 148M风险等位基因携带的MASH患者。国内企业中,瑞博生物已开发两款临床前MASH产品RBD1073和RBD5083,其中RBD1073靶向HSD17B13。维亚臻生物已将HSD17B13靶向的siRNA VSA006推进至治疗MASH的2期临床阶段。舶望制药管线中有3款针对MASH的临床前siRNA,分别靶向PNPLA3、HSD17B13和CIDEB。放眼海外,MNC正通过合作的方式不断加码MASH小核酸领域,如Alnylam与Regeneron、Arrowhead与GSK、Ionis与阿斯利康的多笔合作交易。在小核酸治疗MASH赛道中,反义寡核苷酸(ASO)和小分子干扰RNA(siRNA)的临床进展似乎不分上下。目前仅有Ionis的ASO疗法ION224公布了2期结果,治疗51周后,90mg和120mg两个剂量组都达到了MASH组织学改善且纤维化未恶化的主要终点。但相比ASO,甘黎明更看好siRNA在MASH赛道中的地位。他表示,ION224靶向二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2),是通过抑制DGAT2降低肝脏甘油三酯以改善MASH,其治疗机制和适应症人群与GLP-1类似,而且其对早期肝纤维化的潜在影响主要是间接的。ASO现在能做到一月一次的给药周期,而siRNA的治疗周期是至少三个月到半年。“这样对于像MASH这种慢性病,siRNA会显著提高患者依从性。此外,ASO有血小板减少等安全性的疑问,而在siRNA中还未观察到类似风险。”甘黎明说。临床开发失败案例的启示再回头看那些MASH临床开发失败的药物,陈小新表示,部分产品失败是因为它们有效性不够导致风险获益比不足以支持其获批。例如奥贝胆酸,高剂量组的纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例为22.4%,虽具有统计学意义,但结合严重瘙痒、升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等不良反应,最终FDA拒绝了其上市之路。再看另一款PPARα/δ激动剂elafibranor的结果,主要终点MASH改善且肝纤维化无恶化中,安慰剂组数据从2期的11%上升到3期的14.7%,即使给药组有效性达到19.2%,但异常安慰剂效应使临床结果不具备统计学意义,最终试验失败。从奥贝胆酸和elafibranor失败可总结出resmetirom能成功获批的原因。resmetirom的两个关键替代终点——纤维化改善≥1级且MASH不恶化、MASH消退而且未出现肝纤维化恶化都达到统计学意义改善,且还有降低心血管风险潜力,LDL-C相比安慰剂组显著下降。所以即便药物在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点比例只达到26%,有效性相比奥贝胆酸仅高出一点。“从风险获益比角度考量,resmetirom的临床结果足以支持其获批上市,”陈小新解释道,“我们分析了所有MASH成功或失败临床试验,在F2-F3患者人群中,在MASH消退这个终点上,安慰剂组应答率基本在11%左右,如果某个药物的应答率能够达到40%以上,3期临床结果大概率能够做出统计学意义的差异。”而resmetirom的获批只是起点,未来还有更多疗效超过resmetirom的药物相继出现。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2115期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
MASH(旧称NASH)药物走过了漫长40年,终于迎来历史性突破。近日,Madrigal宣布THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市,用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者,成为首款获FDA批准上市的MASH新药。在此之前,MASH药物领域被称为“研发黑洞”,折戟者众多。可如今,不仅历史被改写,还有多种类型的MASH新药已处于临床后期阶段,一场大战即将拉开序幕。01Resmetirom率先“撞线”,但大戏还在后头NASH(现已更名为MASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的严重类型,对肝细胞产生应激和损伤,可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。由于MASH发病机制复杂,加上FDA对临床终点认证严格,40年来已有上百款MASH药物研发失败,其中不乏实力雄厚的MNC巨头,导致患者无药可用。相反,Resmetirom之所以能率先“撞线”,正是基于更好的疗效和安全性。根据III期试验MAESTRO-NASH结果显示:1)接受Resmetirom治疗52周后,低剂量组、高剂量组分别有26%、30%实现了MASH症状缓解,安慰剂组仅为10%;2)接受52周治疗后,低剂量组、高剂量组分别有24%、26%实现了至少一个阶段的纤维化改善,且NAS无恶化,安慰剂组为14%。按照FDA的审评标准,MASH新药需要满足其中一项主要终点:1)患者病理学评分(NAS)改善且肝纤维化无进展;2)患者肝纤维化改善且NAS评分无恶化。Resmetirom不仅达到了MASH缓解和纤维化改善两个主要终点,而且关键次要终点低密度脂蛋白含量(LDL-C)相比安慰剂组出现明显降低,高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为-16%、-12%、1%。Resmetirom III期试验数据(MAESTRO-NASH)图片来源:Madrigal官网随着Resmetirom获批上市,MASH药物领域迎来了“零”的突破,同时也意味着Resmetirom可以暂时独享这个拥有庞大患病人数的百亿美元市场。根据弗若斯特沙利文数据,预计到2030年,全球和中国的MASH患病人数将分别增加至4.86亿人、0.56亿人,同时全球和中国的MASH药物市场规模将分别达到322亿美元、355亿元。有Evercore ISI分析师估计,凭借MASH适应症,2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元,峰值可能达到55亿美元。然而,巨大的市场蛋糕背后却是暗流涌动,一场围猎Resmetirom之战正在激烈打响。据公开资料显示,全球已有超百款MASH药物管线进入临床研究阶段,覆盖THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多种热门靶点。02竞赛正式打响,GLP-1能否颠覆MASH药物?由于MASH发病机制未明,全球药企从各种可能成药的方向进行探索,除THR-β抑制剂已经成药外,还有FGF21类似物、GLP-1类药物、PPAR激动剂和小核酸疗法等多种药物类型。尽管THR-β抑制剂Resmetirom已经率先撞线,但同类药物也来势汹汹,其中Viking的VK2809、Terns(拓臻生物)的TERN-501、歌礼制药ASC41和海思科HSK31679,均已处于临床Ⅱ期阶段。2023年5月,Viking宣布VK2809治疗MASH的IIb期研究达到主要终点(评估第12周患者肝脏脂肪含量的变化),最高有84.9%的患者实现肝脏脂肪含量至少降低30%,同时安全性良好,94%的副作用为轻度至中度。这意味着,VK2809可能展现出了比Resmetirom更佳的疗效。当然,具体数据还有待后续公布,VK2809的次要终点(第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例),预计今年上半年读出肝穿数据。图片来源:光大证券研报2023年8月,拓臻生物也宣布了TERN-501治疗MASH的IIa期DUET研究取得了积极结果:3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低,其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。同时,三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。FGF21类似物方面,Akero公司的Efruxifermin进度最快,已处于III期临床,紧随其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。其中,Efruxifermin是一种长效的Fc-FGF21类似物,半衰期为3-3.5天,具备每周给药一次的优势潜力。根据Akero公布的Ⅱb期96周顶线结果显示:Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了研究的主要终点和关键次要终点,而且安全性和耐受性良好。需要注意的是,Efruxifermin还能联用GLP-1激动剂治疗MASH合并2型糖尿病患者,并在临床试验中初步显示出比GLP-1单药治疗更显著的疗效。图片来源:国盛证券研报要知道,GLP-1类药物可是有着“跨界神药”之称,不仅已在糖尿病、肥胖和心血管适应症上“开花结果”,在MASH的治疗潜力还可媲美Resmetirom。更甚的是,这种从半路杀出的“黑马”,不止一匹。目前,进度最快的诺和诺德司美格鲁肽已处于Ⅲ期临床,还有默沙东Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、礼来的替尔泊肽(Tirzepatide)和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等,均已处于Ⅱ期临床。2023年6月,礼来公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide治疗MASH的Ⅱ期试验数据:在8 mg和12 mg的治疗剂量下,患者平均相对肝脏减脂率>80%、实现减脂率≥70%的患者占比超过80%、48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失,且安全性良好,未发现肝毒性。这一亮眼的数据公布后,部分专注MASH药物研发的公司股价大跌。今年2月,这戏剧性的一幕再度上演:在礼来宣布替尔泊肽治疗MASH的Ⅱ期临床试验获得积极结果后,MASH药物公司再次股价大跌。据Ⅱ期试验结果显示,接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中,73.9%达到试验的主要终点,在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。另一匹“黑马”,出自默沙东的双重GLP-1激动剂Efinopegdutide,也在Ⅱa期试验中展现出了显著降低MASH患者肝脏脂肪水平的积极结果:治疗24周后肝脏脂肪水平降低72.7%,活性对照组仅为42.3%。从目前已公布的临床数据看,GLP-1类药物无疑展现出了“颠覆”MASH药物的潜力。接下来是否还能乘胜追击,交由时间宣判。03国产MASH新药何时突围?面对百亿美元的巨大市场蛋糕,谁也不愿意拱手让人,包括国产药企,目前进军者已有中国生物制药、歌礼制药、众生药业和海思科。尤其以中国生物制药布局最为全面,在研管线覆盖了MASH领域的主要靶点,其中进度最快的是从Inventiva公司引进的Lanifibranor。Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂,能够靶向所有三种PPAR亚型,相比注射类药物更具给药优势。此前,Inventiva公司已启动Lanifibranor治疗MASH的III期NATiV3研究,中国生物制药也加入了这项研究并在中国入组患者,预计2026年可递交NDA。歌礼制药已布局4款MASH药物,包括从Sagimet公司引进的ASC40(Denifanstat)、THR-β激动剂ASC41、FXR激动剂ASC42,以及THRβ/FXR双靶点固定剂量复方制剂ASC43F。歌礼制药MASH管线图片来源:歌礼制药官网Denifanstat是一种口服、每日一次的药丸和选择性脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂。今年1月,Sagimet宣布Denifanstat治疗MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了积极结果:达到了主要终点和多个次要终点,且安全性良好,无与治疗相关的严重不良事件,大多数不良事件为轻度至中度。ASC41片是目前国内进度最快的THR-β抑制剂,与首款MASH新药Resmetirom属同一类型,治疗MASH患者52周Ⅱ期试验已取得积极期中结果:患者用药12周后,肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%,且显示出了良好的安全性和耐受性。海思科也布局了THR-β激动剂HSK31679,针对适应症为高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者,已处于Ⅱ期临床。值得一提的是,虽然奥贝胆酸未能成功验证FXR激动剂的成药性,但仍有不少同类药物在研发当中,包括歌礼制药ASC42、东阳光药HEC-96719、君圣泰医药HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅创医药HPG1860等。其中,ASC42是一种新型高效选择性非甾类FXR激动剂,正在开展治疗原发性胆汁性胆管炎;HEC-96719用于治疗MASH已处于临床Ⅱ期。积极进军MASH药物的还有众生药业,同样布局了多款管线,其中PDE抑制剂ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的国内创新药项目,目前正在开展IIb期临床研究,此前也展现出积极结果:每日口服两次100mg的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%,优于安慰剂组的12.8%。在热门的GLP-1领域,少不了国产药企的身影。比如,信达生物也开展了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽用于MASH的临床试验。更值一提的是,今年年初勃林格殷格翰斥资超20亿美元与瑞博生物达成合作,共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。这可谓是小核酸疗法在MASH领域应用的标志性事件。04结语眼下,为了抢占百亿美元市场,全球药企可谓各出奇招,使得MASH领域呈现出“百花齐放、百家争鸣”的欣欣向荣态势。Resmetirom率先“撞线”背后,是后来者们的虎视眈眈,尤其GLP-1类药物来势汹汹,大有颠覆之势。可以预见,一场焦点大战即将拉开序幕。参考资料:1.各家公司的财报、公告、官网2.光大证券、国盛证券研报声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指与大量饮酒无关的、超过肝脏重量5%的脂肪堆积引起的肝脏变性,是一种代谢应激性肝损伤。NAFLD通常是患者出现代谢问题的综合表现,常与肥胖、高血压、糖尿病等相关联,是最常见的慢性肝病之一。进一步发展之后,NAFLD会演变成为非酒精性脂肪肝炎(NASH)。由于NASH极其复杂的病理机制,导致治疗NASH药物迟迟无法问世。但这无药可治的历史,在这个多彩的春天被彻底终结,NASH的治疗从此进入崭新的阶段。01历史的里程碑3月15日,Madrigal公司重磅宣布其治疗NASH新药Rezdiffra(Resmetirom)获美国FDA批准上市,适应症为联合饮食和运动用于成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)伴中度至晚期肝纤维化(与F2至F3期纤维化一致)的治疗。Resmetirom是一款每日一次口服的THR-β激动剂,旨在针对NASH关键的疾病机理。Resmetirom的加速批准基于III期MAESTRO-NASH临床试验结果,该结果医发表在《新英格兰》医学杂志上。MAESTRO-NASH是一项关键性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入了1759名经活检证实患有NASH的患者。经过52周的治疗后,Resmetirom的100毫克和80毫克剂量在两个主要终点上均显示出相对于安慰剂的统计学上显著的改善:NASH缓解(包括非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]活动评分降低≥2分),且纤维化没有恶化;纤维化至少改善一个阶段,且NAFLD活动评分没有恶化。无论年龄、性别、2型糖尿病状态或纤维化阶段如何,纤维化的改善和NASH的缓解都是一致的。Resmetirom作用机制来源:官网这是首款获FDA批准的NASH疗法,具有历史性的里程碑意义,意味着NASH无药可治的时代已经一去不复返了。02百亿美元大市场截至目前,研究领域对NAFLD、NASH的发病机制依旧没有统一的认识。根据最新研究,NAFLD/NASH的发病由最初的二重打击学说发展为多重打击学说。二重打击学说认为,脂肪堆积带来的胰岛素抵抗是一次打击,在此基础上,脂肪酸的过氧化所产生了炎症和氧化应激反应形成二次打击,最终诱导形成NAFLD/NASH。而多重打击学说认为,除了上述两个核心因素,还有多个因素,包括但不限于胰岛素抵抗、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱,氧化应激、激素失调等,涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。除了尚未探明的发病机制,缺乏有效的治疗目标、安全性和耐受性都治疗NASH药物迟迟不能面世的主要原因。NASH没有像糖尿病那样明确的生物标志物,可以用来监测药物治疗的效果,通常需要使用肝活检等昂贵并且具有侵入性的方法来评估药物的疗效,这使得临床试验更加复杂和昂贵。另外,肝脏是药物代谢的主要器官,因此任何影响肝脏的药物都在安全性方面如履薄冰。当前全球NASH新药在研项目仍然主要集中在小分子、多肽和单抗等传统药物,Arrowhead、Ionis和Alnylam公司也在探索多款RNA疗法。被广泛研究的NASH靶点主要分为5类,分别是(1)针对脂质代谢的靶点包括PPAR、FGF19/21、FASN;(2)糖代谢靶点GLP-1、FGF21等;(3)胆固醇代谢靶点THR-β、FXR、FGF19;(4)抗炎靶点CCR2/5和ASK1;(5)抗纤维化靶点如ASK1、LOXL-2、Gal-3等。NASH治疗相关的作用机制和靶点来源:中信证券研报但是,NASH相关药物研发至今已接近40年,却进展寥寥。2020年,曾经被认为是最有希望成为第一个NASH新药的FXR激动剂奥贝胆酸上市申请被FDA拒绝,推测原因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显。吉利德、诺华、Genfit和Albireo等公司也纷纷在NASH研究中遭遇挫折。此外,还有不少药物在NASH研究中遭遇挫折,包括ACC抑制剂Firsocostat、Gal-3抑制剂Belapectin、caspase抑制剂Emricasan和SSAO/VApor-1抑制剂BI1467335等针对不同机制的靶向药物,受挫的原因或是TG升高、或是无效、或是界面肝炎等。部分NASH相关失败药物来源:光大证券研报根据Cell上发表的文章统计,全球有接近1/4的人群受NAFLD影响。弗若斯特沙利文数据显示,全球NAFLD人群稳步增长,预计2030年将达到24.3亿人,对应NASH患者则将达到4.9亿人,NASH治疗药物的全球市场规模有望在2030年突破300亿美元。中国由于老龄化、糖尿病、肥胖等多种因素驱动,NAFLD及NASH人群将以更快的速度增长,NAFLD已成为我国第一大慢性肝病,严重危害我国人民生命健康,预计到2030年NAFLD及NASH患病人数将增至2.78/0.56亿人,NASH治疗市场也将在2030年突破300亿人民币。面对这么一块处女地,不论是跨国大药企还是Biotech都虎视眈眈,相继投入重金研发。根据药渡数据,目前全球共有435个NASH在研药物,涉及300家企业,其中国IND以上研发阶段的药物共计201个,占比达到46%。03种子选手在国内,目前布局NASH药物的企业不在少数,有歌礼制药、众生药业、正大天晴、四环医药、石药集团、拓臻生物、微芯生物、雅创医药、圣和药业、豪森药业等等。中国药企NASH研发进程来源:方正证券研报THR-β(甲状腺受体)激动剂THR-β是在肝细胞中高度表达的甲状腺激素受体,被激活后可以促进甲状腺激素生成,同时调节血脂。由于NASH患者中观察到甲状腺衰退以及较低的THR-β活动水平,因此研究者发起了对THR-β激动剂的研究。根据研究,THR-β激动剂可以通过五种途径保持肝脏健康:控制脂肪合成;调解脂肪氧化;调解线粒体活动;控制胆固醇合成;直接抑制炎症和纤维化。在国内,进度最快的THR-β激动剂是歌礼制药的ASC41,目前处在临床II期。此前在已经完成的临床I期试验中,经过14天或28天每日口服10mg药物的患者,在血清各项指标出现明显改善。2024年1月,歌礼制药公布了ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期临床试验取得积极期中结果。期中结果显示:经磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)评估,患者服用ASC41片12周后,肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%,且肝脏脂肪含量、肝脏炎症生物标志物ALT和AST及血脂数据均较基线出现显著降低。其中,高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上。凭借以上临床数据,ASC41有望成为同类最佳的THR-β激动剂。海思科自主研发的HSK31679也是一种高选择性甲状腺激素β受体(THR-β)激动剂。根据药渡数据,HSK31679正在开展一项II期临床研究,旨在评估HSK31679片在中国NASH患者中的有效性与安全性。PPAR激动剂PPAR是一种调解代谢的转录因子,包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。PPARα在肝脏中高度表达,其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化则可以促进脂肪代谢,并抑制巨噬细胞介导的炎症反应。PPARγ的活化则可以减少自由脂肪酸在肝脏的堆积,同时抑制肝细胞纤维化。激活所有的PPAR靶点可以全方位改善NASH疾病。Inventiva的Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂,可以激活全部的PPAR靶点,也是目前唯一一个处于临床阶段的泛PPAR激动剂。Lanifibranor在2021年9月开展临床III期试验,并在2022年9月被中国生物制药引进到中国开展临床试验,正大天晴拥有该药在大中华区的独家许可。此前在关键临床II期中,接受每日1200mg药物治疗的患者达到了降低SAF评分(达到主要终点,脂肪变性活动性纤维化评分)改善的主要终点,以及NASH消退、纤维化无恶化的次要终点。在安全性上,安慰剂组、800mg治疗组合1200mg治疗组没有统计学差异,不过相较于FXR激动剂和THR-β激动剂,该试验中出现了患者体重增加和四肢水肿的副作用。根据药渡数据显示,Lanifibrano正在中国开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照扩展治疗的III期研究。FGF21类似物成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种肝细胞因子,是主要通过肝脏分泌的多肽类激素,通过FGF21受体调解糖代谢、脂代谢、胰岛素抵抗等生理活动。FGF21主要和细胞膜受体β-klotho及FGF受体家族结合,在临床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病症状,具有明显的体重控制和血糖控制的效果。国内布局的企业有正大天晴、安源医药和东阳光药。TQA2225是正大天晴开发的一款超长效注射用重组人FGF21-Fc融合蛋白,目前正在进行临床II期试验;AP025是安源医药自研的用构建融合蛋白的连接肽技术研发的一款长效重组人FGF21-Fc融合蛋白,也是全球第一款进入临床的全人源长效FGF21蛋白,目前在国内也处于II期。GLP-1受体激动剂GLP-1是一种小肠分泌的内源性激素,可以加强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,是重要的血糖平衡调节因子。目前GLP-1受体激动剂代表产品有利拉鲁肽、索玛鲁肽、司美格鲁肽,已成为重要的减肥药和糖尿病治疗药物。由于这类药物对于控制体重和血糖具有良好效果,因此也被用于开发NASH适应症。目前进展最快司美格鲁肽已经公布临床II期数据,并在2021年启动临床III期试验,该国际多中心III期临床研究目前也已经在中国启动。在临床II期试验中,受试者按1:1:1:1比例随机分配接受司美格鲁肽0.1mg、0.2mg、0.4mg或安慰剂每日一次皮下注射,治疗72周。结果表明,以上四组受试者中达到主要终点的比例分别为40%、36%、59%、17%,三组治疗组均较安慰剂组产生显著差异;而达到次要终点的比例则分别为49%、32%、43%、33%,并无显著差异。司美格鲁肽临床2期单药数据来源:光大证券研报翰森制药、华东医药、东阳光药和派格生物/天士力等国内药企也布局了治疗NAFLD/NASH的GLP-1类药物。FASN(脂肪酸合成酶)抑制剂脂肪酸合成酶主要驱动脂肪酸的从头合成,并介导了炎症及纤维化的信号传导。在NAFLD/NASH患者中,肝部FASN的活跃程度明显比健康人要高,并明显地更多合成了棕榈酸酯。棕榈酸酯进一步代谢,则可能生成脂肪导致肝脂肪变性,或支持成纤维化细胞生长,或代谢为促炎症/促纤维化的脂氧素,造成脂毒性,因此抑制FASN的活性是治疗NAFLD/NASH的一个潜在方法。目前,歌礼制药的FASN抑制剂ASC40是我国进度最快的NASH治疗药物之一,仅次于正大天晴的的Lanifibranor。ASC40是歌礼制药通过对Sagimet的战略投资取得的。在2023年6月的欧洲肝病学会年会上,Sagimet公布了ASC40治疗NASH患者IIb期临床试验的中期数据:治疗组患者的甘油三酯、LDL、肝脏脂肪分数、ALT、增强纤维化评分、FGF21等指标均有明显的改善,有半数以上的患者肝脏脂肪分数下降了超过50%,显著的临床结果无疑进一步推高了其未来市场预期。Sagimet将于今年第一季度公布Denifanstat(ASC40)用于NASH的II期临床肝穿活检数据。除以上,国内布局NASH进展较快的项目还包括众生药业的PDE抑制剂ZSP1601、君圣泰的小檗碱熊去氧胆酸盐(HTD1801)、维亚臻生物的靶向肝细胞内羟基类固醇17-β脱氢酶13(HSD17β13)等等。04结语首款治疗NASH药物的获批固然可喜,但是在尚未完全明确病因的情况下,这些药物的开发也仅仅只能缓解,离真正的成功还有十分遥远的距离。不过在百亿美元市场的刺激下,百花齐放的局面令人欣慰,无数科学家不懈的努力,在未来更先进研发手段的加持下,NASH这一难题总有一天会被攻克。后续发展如何,药渡还将持续关注。参考资料1.Madrigal公司官网2.《NASH领域迎里程碑进展,这些创新疗法正在中国开展2/3期临床研究!》,医药观澜,2024-03-153.《歌礼制药-B(01672):ASC41数据展现BIC潜力国内NASH龙头再获硬核验证》,金融界,2024-01-094.《3.5亿人无药可治?千亿赛道将迎首款NASH新药,哪些药企领先一步?》,药明康德,2024-03-15
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