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新药研发的黑洞与富矿之间，往往只是一步之遥。撰文| Kathy5月14日，GSK重金杀入MASH赛道，以12亿美元预付款收购波士顿制药（Boston Pharmaceuticals）的晚期肝病候选药物Efimosfermin，若该药物达成特定里程碑，GSK还将额外支付8亿美元。MASH的市场有多大？全球约有25%成人患有脂肪肝，其中20%-30%进展为MASH。研发的黑洞又有多深？不只是自1980年以来直到2024年才诞生了一款新药，近20年来，强生、默沙东、礼来、诺和诺德、阿斯利康、BMS、吉利德等MNC躬身入局，但这个“黑洞”已经吞下了不少于20条管线。一个典型的患者群体大、未被满足临床需求高的蓝海。自从2024年Madrigal开发的口服小分子药物Resmetirom打破MASH领域四十年来无新药上市僵局后，这个被称作研发天坑的领域，又重燃希望。就在一天前因试验数据不佳而停止了其TIGIT抗体belrestotug研发工作的GSK，1天后迅速将战略重心转向肝病领域，官宣了其选择在MASH向前一步。20亿美元，GSK出手了根据GSK与波士顿制药的协议条款，GSK将收购波士顿制药的子公司BP Asset IX以获得Efimosfermin的销售权。作为回报，GSK 将支付高达20亿美元的现金对价，包括12亿美元的预付款和高达8亿美元的基于成功的里程碑付款。MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，早前曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该病症属于代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的一种严重形式，与2型糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征及肥胖等因素密切相关。MASH患者肝脏中脂肪积聚过多，并伴随炎症和肝细胞损伤。这种炎症和损伤最终可能导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。全球范围内，超过10亿人受不同形式脂肪肝疾病影响，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）作为进展型亚型，以肝脏炎症、肝细胞损伤和纤维化改变为特征。Efimosfermin是波士顿制药的核心资产，2020年，波士顿制药与诺华达成协议，获得该药物用于治疗MASH的全球开发和商业权利。因此，与波士顿制药达成协议后，GSK 还将负责支付基于成功的里程碑付款以及支付诺华应得的 Efimosfermin 的分级特许权使用费。Efimosfermin是诺华自研的一种新型、每月一次给药的成纤维细胞生长因子21 (FGF21) 类似物。去年11月，波士顿制药公布的II期临床试验数据显示，接受300 mg Efimosfermin治疗24周后，31名患者中有14人（45.2%）的肝纤维化程度改善至少一个阶段且未出现MASH恶化，而安慰剂组34人中仅有7人（20.6%）达到相同标准，两组差异具有统计学意义。同为FGF21类似物药物的还有Akero Therapeutics公司的efruxifermin与89bio的pegozafermin。与另外两款药物相比，Efimosfermin通过改造融合蛋白延长了半衰期，实现每月一次给药，而其他同类药物需每周注射，efimosfermin有可能提升患者的依从性。在肝病方面，GSK的在研管线中有一个早期肝病资产GSK-990，这是一种正在评估用于SLD患者亚组的siRNA治疗药物。在完成对Efimosfermin的收购后，GSK也对外表示了“可能计划在未来的研究中探索Efimosfermin和GSK-990的联合疗法”。收购Efimosfermin后，GSK也成了肝病赛道里的主要参与者。从现有的上市时间表来看，Efimosfermin预计在2029年首次上市。 推荐阅读 * 一款产品撑起百亿估值，40年首款新药将撞线！默沙东、BI、安进巨头“割据”，2024首个爆发的黄金领域* 全球TOP10药物大变！K药最"短命"，罗氏砍8大项目，AZ 、辉瑞停GLP-1，默沙东研发费用300亿……僵局已破，谁在抢滩？ 尽管MASH市场规模庞大，但由于致病机理尚未完全摸清，过去40多年，科学家们针对MASH的药物研发几乎都以失败告终，被认为是慢病领域的研发黑洞。自1980年MASH这一疾病被提出来，尤其是近二十年来，MASH研发失利超过90%，折戟在这个领域的先行者不胜枚举。说起在MASH赛道屡战屡败又屡败屡战，一定少不了吉利德。去年10月，吉利德宣布已终止与韩国生物技术公司Yuhan就两种MASH疗法的合作和许可协议。这场合作始于2019年1月，吉利德科学和韩国Yuhan公司两家公司已经签订了一项许可和合作协议，将共同开发用于治疗MASH所致的晚期纤维化的新治疗方案。与Yuhan的合作终止后，吉利德在2019年支付的1500万美元首付款也打了水漂。再往前看，这已经不是吉利德第一次在MASH领域折戟。2019年，吉利德的MASH药物ASK1抑制剂selonsertib在两项试验中失败。先是2月，该药物用于MASH诱发代偿期肝硬化患者治疗的临床III期错过治疗终点；4月的另一项三期研究的顶线数据也未达到预先指定的主要终点。即使屡次失败，吉利德依然重金“买买买”，收购了包括Phenex、Nimbus Therapeutics、Scholar Rock等MASH管线标的。当然，陷入研发黑洞的也不只有吉利德一家公司。强生、默沙东、BMS、诺华等药企曾布局的多款产品，也均惨遭失败。2023年2月，强生决定退回在研siRNA药物权益给Arrowhead。ARO-PNPLA3采用Arrowhead专有的TRiMTM平台开发，旨在降低含PATATIN样磷脂酶域蛋白3在肝脏表达，以实现治疗目的。强生与Arrowhead的合作开始于2018年，交易额37亿美元，由二者共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV，且强生可以选择最多三种针对其它疾病的RNAi药物与Arrowhead展开研发合作。被放弃的ARO-PNPLA3正是其中之一。截至2024年底，强生已经没有MASH管线。无独有偶，同样在2018年，默沙东与NGM Biopharmaceuticals合作开发MASH产品MK-3655药物也因疗效问题在2023年终止了继续开发。MK-3655研发终止后，默沙东目前的MASH核心产品Efinopegdutide，同样来自于收购。2020年，默沙东以8.6亿美元潜在里程碑金额从韩美制药购买了Efinopegdutide在韩国地区以外的全球开发、生产和商业化独家许可权。有意思的是，在与默沙东达成合作前，Efinopegdutide还曾被被强生买下，用于肥胖适应证的开发。不过强生在2019年7月选择终止合作并退回了该药的全球权益。最早研发出Efimosfermin的诺华，也曾放弃过两款MASH在研药物，一款是与Pliant合作的整合素αvβ1小分子抑制剂PLN-1474，另一款则是和辉瑞合作的FXR激动剂tropifexor。尽管无数大药企折戟于MASH，但巨大的市场与未被满足的临床需求就像一块看得见摸不着的蛋糕，让人垂涎。根据弗若斯特沙利文报告，全球MASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人；其中，2020年中国MASH患病人数达到3870万人，预计到2030年将加速增长至5550万人。胜利的曙光总是在无数次失败后到来。2024年3月全球首款MASH新药花落Madrigal的THR-β药物Resmetirom，打破了MSAH领域四十年的研发黑洞。这也吸引着更多药企入局。支撑着全球MASH药物市场规模的核心原因无外乎三个层面。其一，患者基数庞大。MASH的患者基数庞大，而且随着肥胖率的上升，全球患病率或将继续上涨。根据弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。期间复合年化增长率高达41.8%和24.6%。其二，治疗刚需强烈。现有手段仅限于生活方式干预，但研究显示仅10%患者能长期坚持饮食运动管理。其三，支付意愿提升。随着肝硬化、肝癌治疗成本攀升，当下在美国进行肝移植费用已经超过80万美元，让患者方对预防性药物接受度提高。目前，MASH相关在研新药涉及多种新机制、新靶点。例如，甲状腺激素受体激动剂、PPAR激动剂（过氧化物酶体增殖物激活受体）、GLP1激动剂、ACC抑制剂（乙酰辅酶A羧化酶）、FXR激动剂（法尼醇X受体）、FGF19和FGF21等靶点。其中，甲状腺激素受体激动剂的成药性已被验证，多家药企纷纷布，在THR-β靶点上发力，Resmetirom的挑战者众多。截至当前，已有4家企业的产品推进到临床II期阶段，分别为Terns Pharmaceuticals的TERN-501、Viking Therapeutics的VK2809、国内歌礼制药的ASC41以及海思科的HSK31679。因显著降糖减重效果而备受关注的GLP-1类药物近期也迎来了在MASH领域的研发新进展。礼来和勃林格殷格翰分别宣布其在研的双重激动剂tirzepatide和survodutide在治疗MASH的II期临床试验中获得积极顶线数据。其中，接受最高剂量tirzepatide治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗52周MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化；接受survodutide治疗48周后，83%患者实现MASH症状组织学改善且纤维化没有恶化。诺和诺德也不甘落后，在4月末的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一篇题为：Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis的临床研究论文显示，这项III期临床试验结果显示，司美格鲁肽治疗能够停止甚至逆转代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，这是首个表明司美格鲁肽对 MASH 患者有益的大规模临床试验。国内方面，多家药企积极布局MASH领域，包括正大天晴、众生药业、雅创医药、歌礼制药、拓臻生物等，目前进入临床阶段的管线超过20款。根据弗若斯特沙利文报告，预计到2030年中国MASH患病人数将加速增长至5550万人，相关市场规模将以61.4%的复合年增长率达到355亿元。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

回望2024年，中国医药产业的前行之路依然布满荆棘。 在“A股+港股”的741家医药产业公司中，超过70%公司的股价在2024年出现下跌，圣诺医药、健世科技、创胜集团等几家港股Biotech公司的股价更是跌幅接近九成。 寒风瑟瑟之中，歌礼制药却独树一帜，突破困境实现了逆势上扬，赢得了市场的关注与认可。具体来看，今年年初的时候，歌礼制药股价仅为1.46港元，其间股价更是一度跌至0.76港元。然而让人意外的是，在此后4个月中，歌礼制药股价却连续上涨，至12月一度涨至3.22港元的新高，涨幅超120%。 在市场情绪并未发生明显变化的情况下，歌礼制药究竟为何股价会出现如此迅速的涨幅呢？这一切还要从歌礼制药失败的过去说起。 1 核心管线大溃败 商业化一直都是Biotech迈向Biopharma的重要门槛，一旦跨过这个门槛，便如同开启了新的篇章。 当企业有了商业化的产品，也就拥有了创造稳定现金流的能力，为后续研发注入源源不断的动力，并逐步构建起完善的产业链布局，进而实现向综合性生物制药巨头的蜕变。因此，商业化开端是Biotech投资的关键节点。 歌礼制药曾经就是这样一家距离全面商业化仅一步之遥的Biotech公司。在2018年以“18A第一股”的头衔在港股IPO上市时，歌礼制药核心产品丙肝药戈诺卫（达诺瑞韦）已经获批上市，并且还有7大在研管线，覆盖病毒性肝炎、脂肪肝、艾滋病、癌症等适应症领域，其中两个处在临床后期阶段。 对于当时的歌礼制药而言，它已经有半只脚迈过商业化门槛，朝着 Biopharma 的方向大步迈进，前景可谓一片光明。戈诺卫作为其重磅产品，上市仅仅半年就斩获7000万元的销售收入佳绩，次年更是势如破竹，销售额飙升至1.24亿元，亮眼的成绩让市场对其充满期待。资本市场也对歌礼制药青睐有加，市值曾一度攀升至156.9亿港元。 转折点发生在上市后的第二年。戈诺卫虽然是首个国产丙肝靶向药，但彼时丙肝药市场竞争异常激烈，默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦片等三种丙肝进口药物降价85%成功进入医保，而戈诺卫由于需要与干扰素联用，在医保谈判时不得不考虑干扰素价格，导致价格过高而国谈失败。2020年，歌礼制药主动终止了戈诺卫联用治疗方案，但2021年其产品销售收入仅3.3万元。 尽管在戈诺卫遭遇危机的时候，歌礼制药的第二款创新药丙肝药物新力莱（拉维达韦片）已经在2020年7月获批上市，并于2021年与戈诺卫一同纳入医保。但此时，丙肝药物市场已经发生了天翻地覆的变化。 吉利德推出的丙肝革命性药物索非布韦将丙肝的治愈率从 50%～80%提高至90%以上，以及随后推出的第二、第三代产品Harvoni和Epclusa将丙肝治愈率提高到了几乎100%，彻底颠覆了丙肝的治疗格局。随着越来越多的丙肝病人被治愈，丙肝药物市场也随之萎缩，而错失先发优势的歌礼制药，丙肝药物收入自然十分低迷。 图：吉利德丙肝药物营收趋势，来源：锦缎研究院 雪上加霜的是，在吉利德的威压下，罗氏也调整了在中国的丙肝药物策略，决定在2022年将丙肝药物派罗欣退出中国市场。作为派罗欣在中国的销售代理，歌礼制药2021年自派罗欣的推广服务收入达到0.71亿元，占当时总营收的90%以上，这也使得歌礼制药丙肝药物市场消失殆尽。 失去丙肝药物市场的歌礼制药，推出了第三款产品利托那韦片。作为新冠特效药Paxlovid（Nirmatrelvir+利托那韦）的组成之一，利托那韦片在2023年为歌礼制药贡献了近0.5亿元的收入，占当年总营收的80%以上。可随着新冠疫情结束，利托那韦片也就失去了市场。 整个2024年上半年，歌礼制药营收归零，三大核心产品颗粒无收，陷入“无药可卖”的窘境。 2 破釜沉舟式转型 尽管歌礼制药遭遇了一场大败局，但8亿港元的市值显然还是太低估了。仅就现金而言，截至2024年中报，歌礼制药现金储备就高达21.17亿元，可以保证未来5年的研发、运营。 对于一家手握多款在研管线的Biotech而言，5年时间足以改变一切。歌礼制药当下最紧迫的任务，便是在其众多研发管线中精准挖掘出可以力挽狂澜的重磅产品。在此之前，歌礼制药需要砍掉竞争力疲软、市场前景不明的研发管线项目，将有限的资源和资金集中到核心项目开发上。 先是在2023年6月，歌礼制药发布公告，终止治疗肝癌的候选药物ASC06和HIV新药ASC09两款候选药物的开发。 其中，ASC06是一种采用RNA干扰递送技术开发的系统性递送治疗药物，是歌礼制药IPO上市时的核心管线之一，但随着RNA干扰递送技术的研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术已过时，不再具备市场竞争优势。 ASC09则是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，但治疗相同适应症的替代产品（如HIV融合抑制剂药物）已在中国获批上市，成为治疗HIV 1型感染的主流药物，并相较于蛋白酶抑制剂类表现出更佳的疗效、安全性及耐药性。因此，歌礼制药停止了这两款药物的开发。 随后在2024年3月，歌礼制药宣布不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定，同时也决定不再继续开展ASC42联用治疗MASH和乙肝的临床研究。ASC42是一款法尼醇X受体（FXR）激动剂，II期临床研究结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。 一系列的“断舍离”操作之后，歌礼制药全面收缩战略焦点，将几乎全部资源投入到了MASH赛道上。 图：歌礼制药代谢性疾病在研管线，来源：公司官网 从歌礼制药的在研管线看，目前MASH领域的候选管线主要为ASC40和ASC41。 ASC40（地尼法司他）是一款口服、选择性的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，于2024年10月获得了美国FDA授予的突破性疗法认证，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（即F2至F3期纤维化）的非肝硬化MASH患者。 II期临床试验结果显示，ASC40在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善。歌礼制药从Sagimet获得ASC40的大中华区独家授权，计划与Sagimet共同启动MASH的III期临床试验。此外，该药的中、重度寻常性痤疮适应症III期临床研究正在国内开展中。 ASC41是一种每日一次肝脏靶向的小分子药物，是一种潜在的同类最佳THR-β激动剂。II期临床中期数据显示，服用ASC41片12周后，93.3%患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上，其ALT和AST的数据使得ASC41明显区别于目前处于临床或商业化阶段的其他THR-β激动剂，具有一定的全球竞争优势。 砍掉多余管线，聚焦MASH领域后，歌礼制药的研发投入并未减少，2024年上半年研发投入1.32亿元，同比增长43.5%，研发人员占比提升至68.9%。破釜沉舟式的转型下，歌礼制药寄希望于快速培育出具有竞争力的核心产品，重塑其在生物医药领域中的地位。 3 道阻且长 歌礼制药选择MASH治疗领域，一方面是“山穷水尽”的无奈，另一方面也是因为MASH治疗领域存在极大未被满足的临床需求，而歌礼制药此前在肝病领域拥有丰富的销售经验。 根据弗若斯特沙利文报告，全球NASH（现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH））患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人；其中，2020年中国NASH患病人数达到3870万人，预计到2030年将加速增长至5550万人。 图：全球NASH流行病学分析，来源：弗若斯特沙利文 尽管MASH市场规模庞大，但由于致病机理尚未完全摸清，过去40多年，科学家们针对MASH的药物研发几乎都以失败告终，庞大的MASH 患者面临无药可治的困境。直到2024年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白，也掀开了MASH这个百亿美元大市场的面纱。 上市后的Resmetirom单片定价138.96美元，2024年第二、三季度销售额分别为1400万美元和4800万美元，增势迅猛。根据弗若斯特沙利文预测，随着MASH治疗药物逐步商业化，预计2025年全球和中国的MASH市场规模将分别达到107亿美元、32亿元,并于2030年达到322亿美元、355亿元。 不过，歌礼制药虽然布局MASH领域较早，但MASH治疗药物领域也是著名的“研发坟场”，不少MNC都折戟其中。同时，在巨大的市场诱惑面前，国内不少企业也开始争相布局MASH新药，目前进入临床阶段的管线超过20款，除歌礼制药外，还有正大天晴、众生药业、轩竹生物、雅创医药、拓臻生物等。鹿死谁手，犹未可知。 此外，歌礼制药与美国制药公司Viking Therapeutics的专利纠纷又为其前景蒙上了一层阴影。后者指控歌礼制药的两款药物ASC41和ASC43F窃取了V2809相关的商业机密，去年10月4日，歌礼制药被美国国际贸易委员会的行政法官认定为违反了《1930年关税法案》第337条，并建议委员会禁止这两款药物进口到美国，为期7年。 对此，歌礼制药表示正在审阅初裁结果并与其法律顾问讨论以评估可采取的措施，如要求委员会复审并推翻初裁等，但这意味着歌礼制药相关产品可能难以在美国上市，或者需要付出额外的调解费用。 另外值得关注的是，歌礼制药除了重点押注MASH领域，还在近期宣布将进军减肥药领域。旗下ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体（GLP-1R）激动剂，目前正在开展I期临床试验。虽然目前布局GLP-1相对较晚，但ASC30每月一次的注射周期具有潜在的差异化优势。 总体来看，歌礼制药股价在2024年出现如此剧烈的波动主要有两方面原因。首先是公司股价确实被低估了，公司市值甚至比账面资金还要少很多；其次是公司转向的MASH和GLP-1管线确实有可取之处，一定程度上提升了企业的竞争力。 歌礼制药通过实施果断的转型策略，初步展现出摆脱困境的态势，在一定程度上提升了资本市场对其的信心。然而，投资者也必须清醒地认识到，无论是MASH还是GLP-1，歌礼制药都有很长的路要走，必然要面对诸多严峻的挑战，比如被专利阻击。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

//  首款MASH药物已经上市，但我们发现GLP-1类药物、小核酸疗法在MASH领域已经展现出活跃的势头，包括探索药物的联用。弗若斯特沙利文预计，MASH全球市场规模将在2030年突破300亿美元。初步数据显示，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物retatrutide能将患者的平均相对肝脏脂肪含量减少超过80%，而首款MASH药物resmetirom只有51%。有业内人士甚至认为，未来GLP-1（包含GLP-1/FGF21在内的双靶点和三靶点）将会抢占更多MASH市场。小核酸加入竞争阵营，则是瞄准MASH晚期即F4阶段的肝硬化、肝癌患者，从遗传因素角度找出晚期MASH的致病基因，进行针对性和精准化开发，实现逆转肝纤维化的可能性。例如PNPLA3基因分型就与肝硬化发病高度相关。在GLP-1类药物和小核酸之外，各类THR-β、FGF21、FXR、PPAR靶点仍然在MASH领域中寻找更多可能性。国内进入临床阶段的MASH药物较多聚焦在THR-β靶点，也有一些企业另辟蹊径开发同类首创产品。如，雅创医药的非胆汁酸结构的FXR激动剂HPG1860，2a期临床暂未观察到LDL-C升高。君圣泰医药的HTD1801由活性组分小檗碱和熊去氧胆酸盐组成，是全球首创的新分子实体。众生睿创的ZSP1601是国内首个获批临床治疗MASH的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂。来自GLP-1的压力：联合用药最早涉猎MASH的GLP-1是司美格鲁肽，也是全球进展最快的产品，已启动3期临床。而后再陆续延伸到GLP-1双靶点和三靶点。从具体数据看，GLP-1的跨界确实给其他MASH药物带来了压力。如，默沙东的10mg剂量efinopegdutide在用药24周后，肝脏脂肪含量（LFC）相对于基线降幅达72.7%；Altimmune的pemvidutide在2.4mg剂量在24周的LFC相对减少量达到76.4%。而resmetirom在治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。efinopegdutide和pemvidutide均是GLP-1R/GCGR双重激动剂，上述结果也充分证明了GLP-1双靶点在MASH的治疗潜力。再看GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点retatrutide，24周时，8mg和12mg剂量组的肝脏脂肪相对减少分别达到了81.4%和82.4%。单从LFC的数据看，GLP-1三靶点大于80%的减脂率显示出其优于双靶点及其他MASH靶点药物的治疗结果。但仅有LFC数据优势还不够，GLP-1还需要从FDA建议的临床终点中证明疗效。据FDA 2018年发布的指南推荐，MASH确证性研究的替代终点包括：肝组织纤维化改善≥1且MASH不恶化、MASH消退（MASH resolution）且肝纤维化未恶化。已公布的临床数据中，司美格鲁肽在MASH消退中显示出积极结果，但纤维化改善结果不具备统计学意义。礼来的替尔泊肽（tirzepatide）在2期临床中也达到了MASH消除且纤维化未恶化终点，最高剂量有73.9%患者获益，但尚未公布纤维化改善数据。其他GLP-1的双靶点和三靶点药物还要期待更进一步的临床结果。除了单药GLP-1多靶点的进一步优化，企业也尝试通过联合用药进一步改善疗效。如国内企业中，诚益生物在探索THR-β和GLP-1的联合疗法。众生睿创联合创始人兼总裁陈小新表示，众生睿创将来也会考虑将GLP-1分子与PDE抑制剂ZSP1601做联合治疗。海外企业的GLP-1联合治疗组合中，进展较快的有3个，分别是司美格鲁肽+efruxifermin、司美格鲁肽+firsocostat+cilofexor以及NNC0194-0499/司美格鲁肽复方制剂。其中联合的efruxifermin、NNC0194-0499均是成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。陈小新解释道，GLP-1、FGF21从代谢角度改善MASH，同时FGF21展现了强大抗肝纤维化能力，GLP-1+FGF21是代谢和纤维化改善的结合。从目前已公布的数据中能看到，FGF21在改善肝脏纤维化中疗效是最优的。Akero公司最新公布的2b期HARMONY研究显示，efruxifermin单药治疗96周后，最高剂量50mg中患者纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例达75%，且纤维化改善≥2级的比例达到36%。且efruxifermin+GLP-1联合治疗已有积极数据公布，2b期研究显示，12周后相对肝脂肪含量平均降幅达65%，而GLP-1单药治疗降幅仅为10%；12周后，联用组有88%的受试者肝脏脂肪含量正常（≤5%），单药组仅有10%。相比司美格鲁肽单药，联合治疗显示出更优的治疗效果。“GLP-1类代谢机制药物能阻止MASH向后期阶段转归。而且GLP-1在减重阶段的广泛使用，就可能预防了MASH的发生，基于GLP-1的多靶点激动剂如GLP-1/FGF21、GLP/GIP、GLP/GCG明显有更好的治疗效果，对其他通路的MASH药物而言，将是降维打击。”陈小新认为。同时陈小新也指出了代谢机制药物暂时无法解决的问题，“MASH进展到F4期（肝硬化阶段）想要逆转肝纤维化非常困难，目前为止还没有药物能够解决，仅FGF21激动剂efruxifermin还有一线希望。”既往也有多项研究在F4期折戟的案例。如，奥贝胆酸的治疗MASH代偿期肝硬化（F4）患者的3期REVERSE研究未达到肝纤维化组织学改善≥1级且NASH没有恶化的主要终点。吉利德的ASK1抑制剂selonsertib在针对MASH F4患者治疗的3期stellar-4临床研究未达主要终点。吉利德开展的另一项cilofexor+firsocostat的2期研究，对F3-F4期的患者，未达到改善纤维化的主要终点。小核酸：挑战终极难关当其他靶点的小分子或抗体遭遇F4阶段挑战时，小核酸或能另辟蹊径提供不一样的治疗思路。今年初，瑞博生物与勃林格殷格翰达成治疗MASH的小核酸疗法合作，总金额超20亿美元。据瑞博生物联席CEO、全球研发总裁甘黎明透露，BI已有针对早期MASH的GCGR/GLP-1R双靶点抑制剂survodutide，而与瑞博生物合作，是希望开发针对晚期MASH及其并发症的小核酸药物。为什么小核酸有治疗晚期MASH的可能性？小核酸药物可以特异性靶向肝细胞内、而小分子和抗体无法突破的精准靶标，甘黎明介绍道，现有其他MASH药物的靶点和机制都是减缓肝脂肪和纤维化进展，没有从遗传因子角度考虑。而小核酸药物是找出表达肝纤维化进展的致病遗传基因，抑制基因异常表达，阻止或逆转肝纤维化，达到实质性治疗目的。目前国内外临床上应用较多、增加MASH风险的遗传因子有HSD17B13、PNPLA3。以PNPLA3为例，多项研究已证明PNPLA3（patatin样磷脂酶域3）的I148M变体是肝硬化的重要风险基因，与肝硬化发病率较高相关。因而靶向PNPLA3基因分型的小核酸药物，能够特异性识别和治疗PNPLA3致病MASH患者。“这就类似于肿瘤中针对性基因突变表达的药物开发，只针对该基因突变如EGFR表达的癌症人群。”甘黎明解释道。例如靶向PNPLA3小核酸疗法，其研究对象就是PNPLA3 148M风险等位基因携带的MASH患者。国内企业中，瑞博生物已开发两款临床前MASH产品RBD1073和RBD5083，其中RBD1073靶向HSD17B13。维亚臻生物已将HSD17B13靶向的siRNA VSA006推进至治疗MASH的2期临床阶段。舶望制药管线中有3款针对MASH的临床前siRNA，分别靶向PNPLA3、HSD17B13和CIDEB。放眼海外，MNC正通过合作的方式不断加码MASH小核酸领域，如Alnylam与Regeneron、Arrowhead与GSK、Ionis与阿斯利康的多笔合作交易。在小核酸治疗MASH赛道中，反义寡核苷酸（ASO）和小分子干扰RNA（siRNA）的临床进展似乎不分上下。目前仅有Ionis的ASO疗法ION224公布了2期结果，治疗51周后，90mg和120mg两个剂量组都达到了MASH组织学改善且纤维化未恶化的主要终点。但相比ASO，甘黎明更看好siRNA在MASH赛道中的地位。他表示，ION224靶向二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2），是通过抑制DGAT2降低肝脏甘油三酯以改善MASH，其治疗机制和适应症人群与GLP-1类似，而且其对早期肝纤维化的潜在影响主要是间接的。ASO现在能做到一月一次的给药周期，而siRNA的治疗周期是至少三个月到半年。“这样对于像MASH这种慢性病，siRNA会显著提高患者依从性。此外，ASO有血小板减少等安全性的疑问，而在siRNA中还未观察到类似风险。”甘黎明说。临床开发失败案例的启示再回头看那些MASH临床开发失败的药物，陈小新表示，部分产品失败是因为它们有效性不够导致风险获益比不足以支持其获批。例如奥贝胆酸，高剂量组的纤维化改善≥1级且MASH不恶化的比例为22.4%，虽具有统计学意义，但结合严重瘙痒、升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等不良反应，最终FDA拒绝了其上市之路。再看另一款PPARα/δ激动剂elafibranor的结果，主要终点MASH改善且肝纤维化无恶化中，安慰剂组数据从2期的11%上升到3期的14.7%，即使给药组有效性达到19.2%，但异常安慰剂效应使临床结果不具备统计学意义，最终试验失败。从奥贝胆酸和elafibranor失败可总结出resmetirom能成功获批的原因。resmetirom的两个关键替代终点——纤维化改善≥1级且MASH不恶化、MASH消退而且未出现肝纤维化恶化都达到统计学意义改善，且还有降低心血管风险潜力，LDL-C相比安慰剂组显著下降。所以即便药物在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点比例只达到26%，有效性相比奥贝胆酸仅高出一点。“从风险获益比角度考量，resmetirom的临床结果足以支持其获批上市，”陈小新解释道，“我们分析了所有MASH成功或失败临床试验，在F2-F3患者人群中，在MASH消退这个终点上，安慰剂组应答率基本在11%左右，如果某个药物的应答率能够达到40%以上，3期临床结果大概率能够做出统计学意义的差异。”而resmetirom的获批只是起点，未来还有更多疗效超过resmetirom的药物相继出现。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2115期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com