X4 Pharmaceuticals (Austria) GmbH

DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.117241  2024年，FDA批准了50种新药，包括32种新化学实体（NCE）和18种生物实体（NBE）。在获批新药中，小分子化学药仍是创新主力，以64%的比例遥遥领先，涵盖了LACTB、PBP、THR-β、Raf、PDE3/4、HIF等靶点。 单克隆抗体紧随其后的是13种药物（26%）、2种基于蛋白质的药物（4%）、2种小核酸药物（4%）和1种甲状旁腺激素类似物（2%）。 近期（Jan. 4），吉林大学中日联合医院在Eur. J. Med. Chem.上刊载了对2024年FDA批准的32种小分子实体的合成和应用汇总。 01 2024年FDA批准小分子总览 1.1、2024获批新药 2024年，美国FDA批准了50种新药，包括32种新化学实体（NCE）和18种生物实体（NBE）,其药物名称、活性成分、获批日期、适应症等信息如下表所示。 2024年FDA批准新药数量相比2023年没有显著差异，“同类首创新药”（First-in-Class，FIC）的数量也基本相同：2023年获批20种FICs，占当年获批药物总数36%；2024年获批22种FICs，占当年获批药物总数44%。 在这些FICs中，小分子药物几乎占了一半（10种），抗体药物则是占据了另一个主要部分（5种单克隆抗体、3种双特异性抗体）。 就疾病治疗领域而言，肿瘤（28%）仍然是2024年FDA批准新药数量最多的领域；其次是罕见病（20%），然后是心血管和代谢疾病、传染病、自身免疫性疾病、皮肤病、精神和神经疾病、以及其它疾病领域。 1.2、2024获批小分子新化学实体（NCE） 如下图，是2024年FDA批准小分子实体的具体结构。本文重点介绍了这些新化学实体的合成和临床应用，旨在深入了解其作用机制、治疗潜力、合成路径。 02 抗感染药物 2.1、Exblifep (Cefepime、Enmetazobactam) Exblifep是一种组合用药，由头孢吡肟和恩美唑巴坦联合使用，用于治疗复杂的尿路感染。 其中，头孢吡肟是BMS开发的第四代头孢菌素抗生素，于1996年获FDA批准，用于各种细菌的感染。该药物通过抑制细菌细胞壁合成，靶向参与细胞壁形成最后阶段的青霉素结合蛋白（PBPs）起作用；其对革兰氏阳性和阴性细菌都有广谱活性。 其合成路线见下图方案1。 恩美唑巴坦是由Rib-X制药公司开发的β-内酰胺酶抑制剂，用于增强β-内酰胺类抗生素的活性，特别是针对多重耐药的革兰氏阴性菌。 该药物通过抑制A类、C类、和一些D类β-内酰胺酶（分解β-内酰胺类抗生素的酶）起作用，从而恢复头孢吡肟等抗生素对耐药菌株的疗效，有效保护头孢吡肟不被耐药菌株水解。 该药物的合成路线见下图方案2。 2.2、Zevtera (Ceftobiprole Medocaril Sodium) 头孢菌素钠是Basilea制药公司开发，获批用于治疗某些血液感染、细菌性皮肤和相关组织感染、以及社区获得性细菌性肺炎。 该药物通过结合PBPs，抑制细菌细胞壁合成，导致细胞裂解。它对革兰氏阳性和阴性病原体都有广谱活性。 其合成路线见下图方案3。 2.3、Orlynvah (Sulopenem etzadroxil and probenecid) Orlynvah也是一种联合用药，由Sulopenem entzadroxil和Probenecid联用，用于治疗非并发症尿路感染。 其中，Sulopenem entzadroxil是由Melinta Therapeutics开发，通过结合PBPs抑制细菌细胞壁合成，导致细胞死亡；该药物设计用于抵抗β-内酰胺酶的水解，使其对耐药病原体的活性增强。 其合成路线见下图方案4。 Probenecid是由GSK开发，于1951年获批用于治疗痛风和高尿酸血症。该药物的工作原理是抑制肾小管对富尿酸的重吸收，从而增加其在尿液中的分泌，减少关节内尿酸晶体的积聚，减轻痛风症状。 其合成路线见下图方案5。 03 肿瘤药物 3.1、Ojemda (tovorafenib) Tovorafenib是Mirati Therapeutics公司开发的一种选择性RAF激酶抑制剂，获批用于治疗复发或难治性儿童低级别胶质瘤。 该药物通过选择性抑制BRAF V600突变激酶起作用；BRAF V600突变激酶是许多癌症（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌）发生的关键驱动因素。通过抑制BRAF，该药物阻止MAPK通路的下游信号传导，减少肿瘤细胞的增殖。 其合成路线见下图方案6。 3.2、Voranigo (vorasidenib) Vorasidenib是由Agios制药公司开发的IDH1/IDH2抑制剂，获批用于治疗2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。 该药物通过抑制突变体IDH1和IDH2酶起作用，这两种酶参与2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，2-羟基戊二酸是一种促进肿瘤发生的非共代谢物。通过抑制突变的IDH酶，Vorasidenib降低2-HG水平，导致肿瘤生长抑制。 其合成路线见下图方案7。 3.3、Lazcluze (lazertinib) Lazertinib是由汉斯生物公司开发的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获批用于治疗NSCLC。 Lazertinib通过选择性抑制EGFR突变（包括T790 M和其它敏感突变）起作用，该突变与各种癌症的不受控制的细胞生长有关。通过靶向EGFR， Lazertinib抑制驱动肿瘤增殖和存活的下游信号通路。与一线EGFR抑制剂相比，Lazertinib显示出PFS和总生存期（OS）的改善。 其合成路线见下图方案8。 3.4、Itovebi (inavolisib) Inavolisib由Arcus Biosciences公司开发，是一种针对磷酸肌肽3激酶(PI3K) δ和γ亚型的等口服选择性抑制剂，获批用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。 通过抑制PI3Kδ和PI3Kγ，Inavolisib通过PI3k/AKT/mTOR信号通路抑制肿瘤生长和免疫调节。在临床前研究中，它显示出显著的抗肿瘤活性，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用，表明增强了免疫监视和肿瘤控制。 其合成方案见下图方案9。 3.5、Revuforj (revumenib) Revumenib是由Kura Oncology开发的小分子抑制剂，获批用于治疗复发获难治性急性白血病。 该药物靶向和抑制menin，一种涉及基因表达失调的关键蛋白，特别是MLL-r突变。通过抑制menin，该药物破坏HOXA基因的转录激活，HOXA基因负责白血病的发生。 其合成方法见下图方案10。 3.6、Ensacove (ensartinib) 恩沙替尼是一种选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，由安斯泰来制药公司开发，用于治疗非小细胞肺癌。该药物获批用于对克唑替尼不耐受的NSCLC进展患者。 恩沙替尼靶向ALKand ROS1酪氨酸激酶，抑制它们的ATP结合位点，阻止肿瘤细胞生长。在临床前研究中，它显示出显著的抗肿瘤活性，降低了ALK驱动的非小细胞肺癌模型的肿瘤。 其合成路线见下图方案11。 04 冠心病药物 4.1、Tryvio (aprocitentan) Aprocitentan是一种内皮素受体拮抗剂，由Idorsia制药公司开发，获批用于治疗高血压。 该药物靶向内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体，这两个受体参与血管收缩和血压调节。其作用机制包括阻断内皮素受体，导致血管舒张和改善血压调节。临床前药效学表明，该药物能有效降低顽固性高血压动物模型的血压。 其合成路线见下图方案12。 4.2、Voydeya (danicopan) 达尼可潘（Danicopan）是一种补体C5a受体抑制剂，由Pharming Group开发，获批用于治疗血管外溶血合并突发性夜间血红蛋白尿。 达尼可潘通过抑制补体C5aR起作用，C5aR在PNH的病理生理中起着重要作用，介导炎症和红细胞破坏。通过阻断该受体，达尼可潘有助于减少PNH患者的溶血和改善贫血。 其合成路线见下图方案13。 4.3、Attruby (acoramidis) Acoramidis是由辉瑞开发的小分子稳定剂，用于治疗野生型或变异型转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病。 Acoramidis的工作原理是结合并稳定TTR蛋白，防止其错误折叠和聚集，这是导致淀粉样蛋白在心脏沉积的原因。这种稳定作用可减少ATTR-CM患者心功能障碍的进展。 其合成路线见下图方案14。 4.4、Rapiblyk (landiolol) Landiolol是一种β-1选择性肾上腺素能拮抗剂，由Kowa制药公司开发，用于治疗室上性心动过速。 该药物通过选择性阻断心脏中的β-1肾上腺素能受体，降低心率和心肌收缩力，从而帮助控制快速的心律。 其合成路线见下图方案15。 4.5、Vafseo (vadadustat) Vadadustat是由Akebia Therapeutics公司开发的口服缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂，用于治疗慢性肾病所致贫血。 Vadadustat通过抑制脯氨酰羟化酶起作用，从而导致缺氧诱导因子（HIFs）的稳定，从而增加红细胞生成和增强血红蛋白的产生。临床前药效学表明，vadadustat通过模拟缺氧的作用来增加红细胞的产生。 其合成路线见下图方案16。 05 中枢神经系统药物 5.1、Miplyffa (arimoclomol) 阿利莫洛尔（Arimoclomol）是由Orphazyme开发的热休克蛋白（HSPs）的小分子共诱变剂，用于治疗C型尼曼-匹克病。 阿利莫洛姆通过调节热休克蛋白起作用，热休克蛋白在细胞应激反应、蛋白质折叠和神经保护中发挥重要作用。这种机制有助于保护神经元免受错误折叠的蛋白质和与其他神经退行性疾病相关的细胞损伤。 该药物合成路线见方案17。 5.2、Aqneursa (levacetylleucine) Levacetylleucine（左旋乙酰亮氨酸）是一种氨基酸衍生物，由Eisai有限公司开发，用于治疗尼曼-匹克病C型。 该药物是乙酰胆碱的前体，参与认知功能和记忆的神经递质。通过增加大脑中的乙酰胆碱水平，左乙基亮氨酸有助于改善突触传递和认知能力。 其合成路线见下图方案18。 5.3、Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) Cobenfy是一种联合用药，由xanomeline和trospium chloride联合使用，用于治疗精神分裂症。 Xanomeline是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，通过选择性刺激大脑中的毒蕈碱M1和M4受体起作用，这些受体与认知功能、记忆和精神疾病有关。通过靶向这些受体，xanomeline减少了多巴胺的过度活动，而多巴胺与精神分裂症和ADP的精神病症状有关。 Xanomeline合成路线见下图方案19： Trospium Chloride是由Generics Pharmaceutics开发的抗蛇毒碱制剂，用于治疗膀光过度活动（OAB）和尿失禁。 该药物通过阻断膀胱内的毒蕈碱受体（M3受体），抑制平滑肌收缩，减少尿急和尿频而起作用。 该药物的合成路线见下方路线20： 06 肌肉骨骼药物 6.1、Duvyzat (givinostat hydrochloride monohydrate) Givinostat由Italfarmaco开发，是一种HDAC抑制剂，用于治疗6岁及以上个体的杜氏肌营养不良症。 Givinostat通过抑制HDAC起作用，HDAC在调节基因表达、改善肌肉功能和促进肌肉修复方面发挥作用。在临床前药效学研究中，该药物在DMD动物模型中显示出肌肉力量的改善和肌肉退化的减少。 其合成路线见下图方案21: 07 放射性活性药物 7.1、Flyrcado (flurpiridaz F-18) 氟吡唑F-18是一种PET（正电子发射断层扫描）影像剂，由Lantheus Medical Imaging开发，用于冠状动脉（CAD）的PET成像诊断。 该药物是一种结合心脏内心肌灌注区，特异性靶向参与血管内张力调节的S1P（鞘氨醇-1-磷酸）受体的放射性标记化合物。通过发射正电子，它可以在PET扫描中显示心脏组织和血液流动。 其合成路线见下图方案22： 7.2、Iomervu (iomeprol) Iomeprol是Bracco Imaging开发的一种非离子碘化造影剂，可作为放射造影剂用于诊断成像程序，包括计算机断层扫描（CT）和血管造影。 Iomeprol的工作原理是通过碘的高原子序数在放射成像中提供对比度增强，从而在CT扫描中增加血管和组织的可见性。 其合成路线见下图方案23： 08 胃肠道药物 8.1、Iqirvo (elafibranor) Elafibranor 是一种Farnesoid X受体（FXR）激动剂，由Genfit研发，用于联合熊去氧胆酸治疗原发性胆管炎。 Elafibranor通过激活FXR起作用，FXR是一种核受体，在胆红酸稳态、脂质代谢和炎症中起核心作用。通过调节FXR， Elafibranor有助于减少肝脏脂肪积累、炎症和纤维化，这是NASH进展的关键因素。 其合成路线见下图方案24： 8.2、Livdelzi (seladelpar) Seladelpar是Genfit开发的一种过氧化物酶体增殖体激活受体δ (PPARδ)激动剂，用于治疗原发性胆管炎（PBC）。 Seladelpar通过激活PPARδ起作用，PPARδ是参与脂质代谢、炎症和纤维化过程的核受体。通过调节PPARδ，Seladelpar可减轻PBC患者的炎症和纤维化，改善肝功能并减缓疾病进展。 其合成路线见下图方案25： 09 自身免疫药物 9.1、Xolremdi (mavorixafor) Mavorixafor是X4制药公司开发的选择性CXCR4拮抗剂，用于治疗WHIM综合征（疣、低γ -球蛋白血症、感染和骨髓增生）和罕见的原发性免疫缺陷疾病。 Mavorixfor靶向CXCR4受体，阻断其激活，防止中性粒细胞留在骨髓中，从而增强其进入血液的动员。这可以改善免疫反应，降低感染易感性。 其合成方案见下图方案26： 9.2、Leqselvi (deuruxolitinib) Deuruxolitinib是由Incyte公司开发的Janus激酶（JAK）抑制剂，用于治疗重度斑秃。 Deuruxolitinib通过选择性抑制JAK1和Jak2起作用，JAK1和Jak2是JAK1-STAT信号通路中的关键酶，在骨髓纤维化和其他癌症中被失调。通过抑制这些酶，deuruxolitinib减少促炎细胞因子的产生和骨髓纤维化。 其合成路线见下图方案27： 10 内分泌药物 10.1、Sofdra (Sofpironium Bromide) Sofpironium Bromide由Sol-Gel Technologies开发的局部抗胆碱能药，用于治疗原发性腋下多汗症。 该药物的工作原理是选择性地抑制汗腺中的毒蕈碱受体（M3受体），减少汗液的产生。这种机制有助于缓解腋窝等部位的过度出汗。在临床前药效学研究中，该药物在动物模型中显示出有效和持久的抑制汗液分泌。 其合成路线见下图方案28： 10.2、Crenessity (crinecerfont) Creinecerfont是Concept Therapeutics公司开发的选择性促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）受体1拮抗剂，用于治疗经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。 Criinecerfont靶向并阻断CRH受体1(CRHR1)，从而减少皮质醇的产生和随后过量的雄激素分泌。在临床前研究中，在CAH动物模型中，Criinecerfont成功降低了升高的ACTH水平和正常化的激素产生。 其合成路线见下图方案29： 11 呼吸系统药物 11.1、Ohtuvayre (ensifentrine) Ensifentrine是中性粒细胞弹性酶和基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂，由Verona Pharma开发，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。 Ensifentrine通过抑制中性粒细胞弹性酶（一种导致慢性阻塞性肺疾病组织损伤的酶）和基质金属蛋白酶（参与组织重塑和炎症）起作用。这种双重作用可以减少气道炎症，保护肺部免受进一步损害。 其合成方法见下图方案30： 12 护肝药物 12.1、Rezdiffra (resmetirom) 瑞司替罗（Resmetirom）是由Madrigal制药公司开发的THR-β (THR-β)激动剂，经FDA批准用于治疗中度至晚期肝瘢痕形成的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎。 Resmetirom通过选择性结合THR-β起作用，THR-β主要在肝脏中表达，改善脂质代谢，减少肝脏脂肪积累。临床前药效学研究表明雷司美替梅可减少肝脏脂肪变性和炎症。 其合成方法见下图方案31： 13 遗传病药物 13.1、Alyftrek (vanzacaftor, tezacaftor, and deutivacaftor) Alyftrek是一种混合用药，由vanzacactor， tezacactor和deutivactor组合联用。 其中Tezacaftor由Vertex制药公司开发，是FDA于2024年12月20日批准的与vanzacaftor和deutivacaftor联合治疗囊性纤维化（CF）的药物。 这种三联疗法针对并纠正各种CFTR突变患者的CFTR蛋白缺陷。Tezacaftor和vanzacaftor作为CFTR校正剂，改善蛋白质运输和功能，而deutivacaftor增强CFTR氯通道活性。这种结合有助于恢复正常的氯离子传输。 Tezacaftor的合成见下图方案32：

▎药明康德内容团队报道作为当下全球研发的热门靶点之一，针对趋化因子受体（CXCR4）的新药开发近期迎来诸多进展。今年7月，盛世泰科自主研发的CXCR4拮抗剂CGT-1881在美国获批临床，成为该公司首个中美双报获批的新药项目。今年6月，劲方医药宣布与BioLineRx公司合作，共同开发后者管线中接近新药上市申请（NDA）阶段的CXCR4抑制剂motixafortide。此外，全球还有多款围绕该靶点开发的创新疗法正在研究中。CXCR4是一种已被证实的治疗靶点，其中CXCR4拮抗剂作为干细胞动员剂已经在临床上得到广泛应用。然而，自2008年首款CXCR4拮抗剂诞生以来，全球尚未有针对该靶点的药物获批上市。随着越来越多靶向CXCR4的创新疗法在临床研究中取得突破，这类产品有望为肿瘤、罕见病等更多疾病领域带来治疗选择和获益。CXCR4与多种疾病CXCR4中文全称为趋化因子受体4，也称融合素或分化簇184（CD184），属于G蛋白耦联受体（GPCR）家族的一员。它在体内大部分组织和器官上都有表达，包含脑、胸腺、淋巴组织、脾、胃和小肠，以及特定细胞类型如造血干细胞（HSC）、成熟淋巴细胞、成纤维细胞等。在正常生理条件下，CXCR4发挥多种作用。CXCR4与其配体SDF-1（又称CXCL12）结合后，可通过促进CXCR4二聚体形成、空间构象改变、内化以及激活与其相偶联的G蛋白等机制，从而激活多种信号转导通路，进而影响细胞的趋化、运动、黏附、分泌、血管生成、生长等生物学行为。▲与CXCR4/SDF-1有关的关键信号通路（图片来源：参考资料[3]）例如，在干细胞动员方面，SDF-1/CXCR4可以诱导CD34造血干细胞的增殖，以及介导造血干细胞的动员与归巢。研究证明，骨髓中造血干细胞动员到外周血有一个条件，就是摆脱骨髓基质的束缚以及穿越骨髓内皮细胞的隔膜，脱离骨髓基质的束缚过程就包括去除SDF-1与CXCR4结合后所产生黏附及趋化作用。在肿瘤方面，CXCR4在超过70％的人类癌症中过度表达，对肿瘤的生长、侵袭、血管生成、转移和对治疗药物的耐药性起着重要作用，其表达常常与疾病严重程度相关。CXCR4拮抗剂被证明可以改变肿瘤与基质的相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，减少肿瘤生长和转移负担。在HIV感染方面，CXCR4也有参与其中。HIV的外壳与靶细胞膜的融合是HIV有效感染靶细胞的第一步，在这一融合过程中需要辅助受体CXCR4或CCR5的参与。如果能够阻断HIV外壳上的糖蛋白gp120与CXCR4的结合，将会有效地降低HIV对靶细胞的感染。在WHIM综合症方面，SDF-1/CXCR4与这种少见的免疫缺陷性疾病密切相关。SDF-1与CXCR4结合后所引发的激活信号以及随后的抑制信号之间的平衡失调，会导致信号通路的异常活化，造成了其趋化、F肌动蛋白以及钙流等生物学行为的增强。基于SDF-1/CXCR4广泛的生物学意义，特别是在造血干细胞的动员与归巢、肿瘤的转移与生长、HIV感染等方面的作用，CXCR4已成为当下前沿的研究靶点之一。其中，干细胞动员成为CXCR4拮抗剂开发率先取得突破的一个治疗领域。普乐沙福之后，全球第二款CXCR4拮抗剂即将递交NDA2008年12月，全球首款CXCR4拮抗剂在美国获批，用于联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF），一起动员非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤病人的造血干细胞进入外周血，以供收集和进行之后的自体移植。这款产品就是赛诺菲（Sanofi）旗下的健赞（Genzyme）公司的普乐沙福（plerixafor，研发代号AMD3100）。2018年12月，该药作为非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞移植动员剂在中国获批上市。造血干细胞移植又称骨髓移植，是一种重建患者正常造血和免疫功能的治疗方法，简单来说就是将健康的造血干细胞注入患者体内，以取代受损或病变的骨髓。然而，要采集足量的造血干细胞并不容易。由于造血干细胞在外周血（除骨髓之外的血液）的含量极低，必须通过“动员”才能使造血干细胞自骨髓释放至外周血，再通过血细胞分离采集技术而获得。图片来源：123RF在普乐沙福诞生前，接受造血干细胞移植的患者主要选择G-CSF单药或者联合化疗药物等传统的动员策略。这类方法往往干细胞采集成功率不高，且副作用较大，很多患者因采集不到足量的造血干细胞导致无法进行移植，或者移植后出现感染、造血恢复不良等并发症。普乐沙福的有效性和安全性在两项全球3期临床研究中得以证明，它与G-CSF联用的动员效果优于单用G-CSF，可大幅促进自体造血干细胞动员成功率。首款CXCR4拮抗剂的诞生也为这一领域的新药开发带来一定信心，此后越来越多生物医药公司加入CXCR4靶向疗法的研发中。其中，开头提到劲方医药于今年6月引进的motixafortide（BL-8040）就是一款靶向趋化因子受体CXCR4的多肽类拮抗剂。在一项针对多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的3期GENESIS试验中，该药联合G-CSF疗法动员造血干细胞并达到所有主要及次要终点。目前，BioLineRx公司已经与FDA完成pre-NDA会议沟通。若顺利获批，motixafortide将成为全球第二款CXCR4靶向药。值得一提的是，motixafortide还在针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）二线治疗的2a单臂试验中取得积极结果。数据显示，候选药与抗PD-1抗体Keytruda和化疗联用表现出可喜的抗癌活性，能够为患者带来临床获益。研究表明，通过抑制CXCR4的功能，motixafortide能够影响免疫细胞运输、效应T细胞的肿瘤浸润，以及减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而将“冷”肿瘤变“热”。盛世泰科、和誉医药等均看好，更多前沿疗法正在开发中除了上述已获批或者即将进入NDA阶段的两款产品，目前全球还有多款CXCR4拮抗剂正在开发中。根据ClinicalTrials网站，下面节选部分正在进行临床开发的产品作介绍。Mavorixafor（ABSK081，X4P-001）：由X4 Pharmaceutials开发的一款口服CXCR4拮抗剂，曾获美国FDA授予突破性疗法认定和孤儿药资格。和誉医药于2019年7月与X4 Pharmaceutics达成独家合作协议，获得它在大中华地区肿瘤等适应症的临床开发和商业化权益。据和誉医药早前新闻稿介绍，mavorixafor在肿瘤免疫治疗方面也拥有巨大潜力，CXCR4的阻断不仅能提高CD8阳性T细胞的数量和活性，而且能改变肿瘤微环境促进T细胞在肿瘤内的浸润，因而与免疫检查点抑制剂或其它药物联合治疗可具有协同效应。2021年7月，和誉医药已在中国启动ABSK081与君实生物的特瑞普利单抗联合治疗三阴性乳腺癌的1b/2期临床试验。在海外，mavorixafor正在开展针对先天免疫缺陷性疾病WHIM综合征的注册性临床3期试验。CGT-1881：盛世泰科在研的一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂，具备一定新颖性和差异化优势。据悉，它采用口服给药，相比于已上市的注射药品有更好的用药便利性和可及性。同时，这款产品在口服生物利用度和穿越血脑屏障等方面具有明显优势。今年6月和7月，CGT-1881先后在中国和美国获批临床，成为该公司首个中美双报获批的新药项目。除了率先开发用于干细胞动员之外，该产品未来将在中美开展其它临床适应症如WHIM综合症。布利沙福（burixafor，TG-0045）：太景医药在研的一款CXCR4拮抗剂，也是该公司第一个自主研发并取得FDA新药临床试验申请（IND）批件的创新药物。公开资料显示，该产品具备应用于多种适应症的潜力，不仅可以高效率的将骨髓内的干细胞驱动至周边循环血中，以便提供血癌病人骨髓干细胞移植治疗；而且在动物模型中被证明，它对于缺血组织的修复如脑中风、心肌梗塞、末肢缺血等都有治疗效果；此外，它还具有化疗增敏的作用，可延缓化疗后的血癌病人复发。目前，该产品正在美国进行2期临床试验，它还在中国完成一项治疗复发或难治性急性髓系白血病成人患者的1期临床研究。2020年，太景医药与韩国生物科技公司GPCR签署布利沙福的全球权利转让合约。Ulocuplumab（BMS-936564）：百时美施贵宝（BMS）公司开发的一种全人源 IgG4抗CXCR4抗体，可抑制CXCR4与CXCL12的结合，拟开发用于治疗复发性或难治性急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤等瘤种。目前，BMS公司正在全球开展一项治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的1/2期临床试验。此外，围绕CXCR4/SDF-1信号通路，科学家们还在开发不同的创新疗法。例如泰宗生物正在开发一款可以与细胞表面CXCR4受体结合的SDF-1的类似物PTX-9908。它结合CXCR4受体后，会抑制肿瘤周围新血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。在健康志愿者和肿瘤病人身上进行的1/2期临床试验结果显示，PTX-9908在人体内具有良好的安全性和耐受性，同时也对一些肿瘤有一定的治疗作用。目前，该产品正在肝细胞癌患者中开展1/2期临床研究，并已在中国递交临床试验申请。研究还发现，携带CXCR4拮抗剂的溶瘤疫苗病毒（OVV）通过强烈抑制癌症初始细胞（CIC）和肿瘤微环境中的多种其他免疫抗性，与单纯的溶瘤病毒治疗相比，改善了异种移植模型的无肿瘤生存情况。这种疗法在临床前模型中展现的广泛抗肿瘤活性，具有控制转移性生长和逆转免疫抑制性肿瘤微环境的能力。值得注意的是，Tactiva Therapeutics公司已于2018年11月宣布获得一种携带CXCR4抗体的溶瘤疫苗病毒的使用权，拟用于治疗卵巢癌。未来，我们也希望科学的进步能够在CXCR4的新药开发领域取得更多进展，早日将创新成果转化为造福病患的疗法。参考资料（可上下滑动查看） [1]杨志峰,杨清玲,陈昌杰.趋化因子SDF-1与受体CXCR4的研究进展[J].分子诊断与治疗杂志,2011,3(01):58-61.[2] 劲方医药与BioLineRx达成合作，共同加速开发CXCR4抑制剂motixafortide. 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Retrieved Dec 11, 2018, from https://www.prnasia.com/story/232247-1.shtml[9] 和誉医药与美国X4制药公司就全新CXCR4拮抗剂Mavorixafor达成独家合作协议。Retrieved July 16，2019, from https://cn.lillyasiaventures.com/blog/x4-cxcr4-mavorixafor本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。