BTK

关注并星标CPHI制药在线近日，诺华宣布与Matchpoint Therapeutics达成合作协议，双方将共同开发用于治疗炎症性疾病靶向转录因子的小分子共价抑制剂新药。根据协议，诺华支付6000万美元预付款，最高达10亿美元的里程碑金额包括选择权执行费。Matchpoint Therapeutics成立于2021年，具有独特的ACE（Advanced Covalent Exploration）技术平台。该平台整合了机器学习、化学蛋白质组学和化合物库，可以筛选难成药靶点的共价小分子抑制剂。本次合作是诺华在免疫炎症疾病领域又一次重金布局。Matchpoint Therapeutics：将共价药物用于免疫治疗Matchpoint Therapeutics主要应用化学蛋白质组学技术、开发创新共价小分子药物。所谓共价药物，是指通过与靶蛋白的氨基酸残基结合，形成共价键，抑制其生物学功能。共价键的高亲和力使得共价药物能更长时间与靶蛋白结合，所以共价药物比一般的小分子药物表现出更强的抑制作用。Matchpoint公司的目标是针对已经被临床验证的靶点，开发利用共价化学的治疗手段。该公司的先进ACE平台结合了多种独有工具，具有革新共价药物发现和开发的潜力。ACE平台能针对丰度很低的靶点，在自然细胞环境中进行筛选。而且，Matchpoint正在构建一个专有的共价化合物文库，其中既包括能最大限度地识别致病蛋白隐蔽口袋的探针片段，还有能够以更少的时间和资源推进临床的候选化合物。Matchpoint Therapeutics自上市以来，已完成多轮融资，其中赛诺菲风投、祥峰投资、Alexandria Venture Investments、Atlas VenturePharmaInvestTM皆是其投资者。关于本次与诺华的合作，双方均未透露具体靶点，只表示是“一种与多种炎症疾病相关的转录因子”。免疫与炎症是仅次于肿瘤的第二大疾病领域，免疫炎症疾病的核心机制是免疫系统失衡误伤自身组织而导致慢性炎症。该领域市场空间及潜力巨大。诺华在自免领域布局已久，而且手握重磅药物，此时重金寻求合作，彰显其在自免领域纵深布局的野心以及面对专利悬崖的焦虑。核心产品承压诺华急寻下一个重磅炸弹诺华在自免领域的拳头产品主要有Cosentyx（司库奇尤单抗）和Xolair（奥马珠单抗）。Cosentyx是一种IL-17A单抗，2015年获FDA批准上市，成为全球首个靶向IL-17A的全人源单抗。目前，该药已累计治疗患者超180万，适应症覆盖银屑病、强直性脊柱炎等10余种自免疾病。2024年，Cosentyx全球销售额达61亿美元，是诺华当之无愧的“现金奶牛”，但是其关键专利将在2025、2026年陆续到期。Xolair由诺华和罗氏联合开发，是一款人免疫 球蛋白 E（IgE）人源化单克隆抗体，该药通过减少游离IgE、下调高亲和力IgE受体，并限制肥大细胞脱颗粒化，从而最小化过敏炎症级联过程里的中介物释放。目前，Xolair已获批用于治疗中度至重度持续性过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、食物过敏等适应症。自上市以来，该药的销售额也是一路上涨，是自免领域的重磅炸弹级别药物。不过，Xolair的化合物专利已经到期，其配方专利也将于2025年11月到期。面对专利悬崖和生物类似药的夹击，诺华也在做接力产品储备。在自免领域在研管线中，诺华的瑞米布替尼（Remibrutinib）是一款新型、口服共价不可逆BTK抑制剂，通过快速结合无活性的BTK构象，来阻止引起瘙痒、荨麻疹等的组胺释放。在III期研究REMIX-1 和 REMIX-2 中，与安慰剂相比，瑞米布替尼在治疗第2周时就能快速起效，而且在第12周所展现的显著的症状改善持续至第24周。在第 24 周时，接受安慰剂治疗的患者转为使用瑞美布替尼，在转换后的第一周就观察到了瑞米布替尼的疗效，并且一直持续到研究结束（治疗 28 周）。在第 52 周时，近一半的患者完全摆脱了瘙痒和风团（UAS7=0）。2025年2月，瑞米布替尼率先在中国申报上市，用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU），成为BTK产品在非肿瘤治疗领域的首次正式亮相。诺华另一款进展较快的自免产品是Ianalumab，这是一款双机制的B细胞耗竭抗体，靶向BAFF-R蛋白，目前正在开展干燥综合征的治疗试验，诺华计划明年提交Ianalumab的上市申请。另外，诺华还在开展Ianalumab治疗二线免疫性血小板减少症的后期研究。诺华在自免赛道上另外10余个在研产品，一共涵盖23个适应症。加上此次与Matchpoint Therapeutics的合作，未来这位自免领域的老将，仍将具有领头羊地位。主要参考资料：1.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/25/2834763/0/en/New-England-Journal-of-Medicine-publishes-Phase-III-data-showing-Xolair-significantly-reduced-allergic-reactions-across-multiple-foods-in-people-with-food-allergies.html.2、https://www.vbdata.cn/1518977222.END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

T 细胞命运受多种因素调控，PI3K 信号通路在其中发挥关键作用，涉及 T 细胞激活、分化、增殖与死亡、记忆 T 细胞形成、免疫调节及肿瘤免疫等多个方面。PI3K 信号通路概述结构与激活哺乳动物表达四类 PI3K 催化亚基（p110α、β、γ、δ），与调节亚基形成二聚体 。可被受体酪氨酸激酶、小 Ras 相关 GTP 酶和异源三聚体 G 蛋白激活，激活后催化 PtdIns - 4,5 - P₂生成 PtdIns - 3,4,5 - P₃，激活下游信号 。相关疾病突变PIK3CA 激活突变常见于人类肿瘤，如 H1047R 和 E542K/E545K 等，可增强激酶活性 。PIK3CD 激活突变导致活化的 PI3K - δ 综合征（APDS），引发免疫缺陷 。10.1016/j.cell.2017.07.029PI3K 通路的效应器AKT 激酶家族AKT 是 PI3K 下游关键效应器，其激活环（Thr308）磷酸化后被激活，mTORC2 磷酸化 Ser473 增强其活性 。AKT 参与细胞增殖、代谢、存活和运动等过程 。TEC 家族激酶包括 BTK、ITK 和 TEC，在淋巴细胞中通过磷酸化磷脂酶 C 促进信号转导 。BTK 与 PI3K 在 B 细胞发育和信号传导中紧密合作，相关基因突变会导致免疫缺陷 。mTOR 复合物mTOR 形成 mTORC1 和 mTORC2 两种复合物，mTORC1 促进合成代谢，支持细胞生长和增殖；mTORC2 磷酸化 AKT 等底物 。雷帕霉素可抑制 mTORC1，ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂可抑制 mTORC1 和 mTORC2 。PI3K 通路与代谢葡萄糖代谢PI3K 信号在肌肉和脂肪细胞中可促进葡萄糖摄取，通过 AKT2 磷酸化 AS160 促进 GLUT4 转运，或通过激活 mTORC1 调节 GLUT1 表达 。AKT 还可通过磷酸化己糖激酶 2 等增强葡萄糖代谢 。脂质和蛋白质代谢PI3K/AKT 和 mTORC1 激活 SREBP1 和 SREBP2 转录因子，促进脂质合成 。mTORC1 激活 S6K1/2 和抑制 4E - BP1，驱动蛋白质和核苷酸合成 。PI3K 通路与免疫固有免疫在炎症反应中，p110γ、p110δ 和 p110β 参与中性粒细胞和巨噬细胞的激活、趋化和吞噬等过程 。Toll - 样受体（TLR）激活 PI3K - mTOR 通路，在不同情况下对免疫反应起正向或负向调节作用 。适应性免疫在 T、B 细胞中，PI3K 信号由抗原受体等激活，影响细胞发育、分化和代谢编程 。例如，在 B 细胞中影响抗体类别转换，在 T 细胞中影响 Th 细胞分化和 Treg 功能 。10.1016/j.cell.2017.07.029PI3k调控T细胞命运PI3K 与 T 细胞激活T 细胞的激活依赖于 T 细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞表面抗原肽 - 主要组织相容性复合体（pMHC）的特异性结合，以及共刺激分子的辅助。PI3K 在此过程中扮演关键角色，其被激活后，催化磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP₃）。PIP₃招募并激活一系列下游效应分子，如磷酸肌醇依赖性激酶 - 1（PDK1）和蛋白激酶 B（Akt）。Akt 通过磷酸化多种靶蛋白，抑制促凋亡蛋白 Bad，激活抗凋亡蛋白 Bcl - 2，从而促进 T 细胞的存活和激活 。此外，PI3K 还参与调节 T 细胞的代谢重编程，为 T 细胞的激活提供充足的能量和生物合成前体。PI3K 与 T 细胞分化辅助性 T 细胞分化PI3K 信号通路对辅助性 T 细胞（Th）的分化起着重要的调控作用。Th 细胞可分为 Th1、Th2、Th17 等不同亚型，各亚型分泌特定的细胞因子，参与不同的免疫反应。PI3K 通过激活 Akt，进而激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，促进 Th1、Th2 和 Th17 细胞的分化。在 Th1 细胞分化过程中，PI3K 信号增强 T - bet 转录因子的表达，推动 Th1 细胞的发育；在 Th2 细胞分化中，PI3K 信号促进 GATA - 3 转录因子的表达，促进 Th2 细胞的生成；对于 Th17 细胞，PI3K - Akt - mTOR 通路调节 RORγt 转录因子的表达，诱导 Th17 细胞的分化 。调节性 T 细胞发育调节性 T 细胞（Tregs）是维持免疫稳态的关键细胞群体。PI3K 信号在 Tregs 的发育和功能维持中具有复杂的作用。适度的 PI3K 信号对于 Tregs 的发育至关重要，其可通过激活 mTOR 通路，促进初始 T 细胞向 Tregs 分化。然而，过度激活的 PI3K 信号会抑制 Tregs 的功能，导致免疫失衡。Tregs 中 PI3K 信号的精确调控对于维持免疫耐受和防止自身免疫疾病的发生至关重要 。PI3K 与 T 细胞增殖和代谢PI3K 信号通路的激活能够促进 T 细胞的增殖。Akt 激活后，磷酸化结节性硬化复合物 1 和 2（TSC1/2），抑制其活性，从而激活 mTORC1。mTORC1 通过调节 S6 激酶 1（S6K1）和真核起始因子 4E 结合蛋白 1（4E - BP1）等靶蛋白，促进蛋白质、脂质和核苷酸的合成，为 T 细胞增殖提供物质基础 。同时，PI3K - Akt - mTOR 通路还调节 T 细胞的代谢重编程，增强糖酵解、脂肪酸合成等代谢途径，满足 T 细胞增殖和功能发挥的能量需求。PI3K 与 T 细胞记忆形成PI3K 信号在 T 细胞记忆形成中发挥着重要作用。在初始 T 细胞激活后，PI3K 信号的持续时间和强度影响 T 细胞向记忆性 T 细胞或效应性 T 细胞的分化。适度的 PI3K 信号有利于记忆性 T 细胞的形成，其通过调节转录因子的表达，如 FoxO1 等，维持记忆性 T 细胞的干性和自我更新能力。而过度激活的 PI3K 信号则促进效应性 T 细胞的分化，导致记忆性 T 细胞的产生减少 。PI3K 与肿瘤免疫中的 T 细胞功能在肿瘤免疫中，PI3K 信号通路对 T 细胞功能的调节具有重要意义。肿瘤细胞常通过激活 PI3K 通路逃避免疫监视。抑制 PI3K 通路可以增强 T 细胞的抗肿瘤活性，促进 T 细胞的浸润和杀伤肿瘤细胞的能力。例如，抑制 PI3Kδ 可以增强 CD8⁺ T 细胞的功能，打破肿瘤微环境中的免疫抑制状态，从而提高肿瘤免疫治疗的效果 。然而，PI3K 抑制也可能影响 Tregs 的功能，导致免疫失衡，因此需要精确调控 PI3K 通路，以实现最佳的抗肿瘤免疫效果。参考资料Johansen KH, Golec DP, Thomsen JH, Schwartzberg PL and Okkenhaug K (2021) PI3K in T Cell Adhesion and Trafficking. Front. Immunol. 12:708908. doi: 10.3389/fimmu.2021.708908Chandrasekaran S, Funk CR, Kleber T, Paulos CM, Shanmugam M and Waller EK (2021) Strategies to Overcome Failures in T-Cell Immunotherapies by Targeting PI3K-d and–g. Front. Immunol. 12:718621. doi: 10.3389/fimmu.2021.718621M.M. Juntilla, G.A. Koretzky，Critical roles of the PI3K/Akt signaling pathway in T cell development，Immunology Letters 116 (2008) 104–110

三年寒冬之后，2024年中国创新药迎来小阳春。《全链条支持创新药发展实施方案》的落地实施，支持“真创新”从纸面跃然成真；医保谈判步入常态化的第七个年头。与此同时，国内医药行业告别野蛮生长，创新药企业的核心竞争力已从管线数量转向管线质量。成功跨过“十年十亿美金”的新药研发铁律，诺诚健华即将迎来属于自己的十周年，这家血液瘤龙头正用扎实的表现重新定义biotech创新的范式。3月27日晚，诺诚健华2024年年报正式出炉。公司的主打产品奥布替尼继续加速放量，年收入迈过第一个10亿门槛。从2021年底被纳入医保，奥布替尼仅用3年左右的时间便实现了从0到1再到10亿的跨越。除了奥布替尼，诺诚健华还在研发管线上做了更多纵深布局，如BCL-2抑制剂联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的联用方案，CD19单抗坦昔妥单抗（tafasitamab）攻坚DLBCL，以及对重磅靶点开发自免大适应症，如多发性硬化（MS）、特应性皮炎（AD）、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）等，从而构筑起“血液瘤+自免”的丰富管线。如今来看，手握多重“撒手锏”的诺诚健华，增长潜力远未触及上限。第一重撒手锏：BTK独家优势BTK抑制剂的每一次迭代，都拓宽了在血液瘤领域的治疗边界。但在边缘区淋巴瘤（MZL，国内第二常见的淋巴瘤）上，无论是MNC还是国内创新药企均未染指国内市场。截至目前，奥布替尼仍是国内首个且唯一获批上市、纳入国家医保目录用于治疗复发/难治性MZL的BTK抑制剂，这一差异化的打法也为该产品进入增长快车道带来可能。2024年全年，奥布替尼销售额同比增长49.1%，凭借核心大单品销量的持续爆发，诺诚健华的毛利率也上升到了86.3%。根据最新发布的《奥布替尼治疗B细胞淋巴瘤临床应用专家共识2024版》，奥布替尼在MZL治疗中展现出了良好的疗效。不仅如此，奥布替尼还可联合免疫治疗或化疗等方式对r/r MZL进行持续治疗。去年12月举行的ASH年会上公布的一组Ⅱ期临床数据显示，奥布替尼联合利妥昔单抗治疗r/r MZL的ORR可达100%。在针对初治MZL患者的临床研究中，奥布替尼联合CD20单抗（如奥妥珠单抗）同样展现出了良好的治疗效果，ORR为100%，成为替代化疗的可行且高性价比的新选择。奥布替尼还可以通过与小分子口服药如BCL-2抑制剂组合使用。ICP-248是诺诚健华自主开发的一款新型口服高选择性BCL-2抑制剂， ICP-248联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL注册性Ⅲ期临床已经完成首例患者入组，2月获批III期临床，3月就开始患者入组，再次展现了强执行力。抢占MZL只是奥布替尼的独家优势之一，进军一线CLL/SLL也会让销售再上新台阶。奥布替尼是国内为数不多在自免领域已有广泛布局且临床进展顺利的BTK抑制剂。诺诚健华在巩固血液瘤基本盘的基础上，通过这种纵向适应症的挖掘，进一步打开了未来业绩增长的想象空间。奥布替尼是国内首个勇闯自免“无人区”的BTK抑制剂。目前，奥布替尼治疗PMS、ITP已分别在美国和中国启动Ⅲ注册性临床试验，针对SLE的Ⅱb期临床已完成患者入组，期待2025年数据读出。整体上看，奥布替尼专攻的自免领域具有一定领先性，竞争格局较好。或有借此进一步突破业绩增长的上限。第二重撒手锏：小分子靶点突围，剑指千亿自免蓝海作为全球仅次于肿瘤的第二大药物市场，自免已成为兵家必争之地。Frost&Sullivan数据显示，全球自免市场规模已超过千亿美元，中国自免药物市场到2030年也将达到199亿美元。从患者数量来看，当前全球人口中约有7.6%-9.4%正遭受自免疾病的困扰，在中国也有超过4000万人饱受这类疾病的折磨。由于自免疾病多为慢性病，通常存在病程长、病例复杂、难以根治以及对患者身心损伤巨大等特点，自免也被称为“慢性癌症”。在100多种自免疾病中，银屑病、特应性皮炎（AD）、哮喘等全球患者人数过亿，这些疾病也被认为是自免领域的大适应症。从绝对数量来看，全球有1.25亿银屑病患者中只有28%的人对目前的治疗方案感到满意；全球AD患者高达2.3亿人，中国AD患者人数近7000万，其中62%的患者对现阶段的治疗方案不满意，未被满足的临床需求十分广阔。近年来，随着小分子药物、生物药以及其他免疫疗法的快速发展，自免也成了孕育“重磅炸弹”的温床。在治疗自免疾病的药物中，生物制剂占据了超过七成的市场份额，而糖皮质激素、免疫抑制剂以及非甾体抗炎药等传统药物仍在沿用，但效果有限。小分子靶向药物凭借较好的血脑穿透能力、给药方式的便捷性、联合用药等优势，可以显著提高患者的依从性和生活质量，使用比例正在逐渐提升，TOP10自免药物开始涌现小分子口服药。诺诚健华的ICP-488和ICP-332是国内较早进入临床试验的TYK2抑制剂。ICP-488和ICP-332分别聚焦于中重度斑块银屑病和AD两个自免大适应症，并且均已推进至Ⅲ期注册临床阶段。作为小分子口服药，上市后有望凭借给药便捷的优势，更好地惠及患者。就在近期，ICP-488的Ⅲ期注册临床刚完成了国内首例患者给药，其Ⅱ期临床数据也在近期的2025年美国皮肤病学会年会上以重磅口头报告的形式公布。研究结果显示，该药物在每天一次6毫克和每天一次9毫克的剂量下对银屑病患者均具有显著疗效，且展现出良好的安全性和耐受性，或将成为银屑病患者用药新的选择。第三重“撒手锏”：现金流充沛，差异化打法拓宽想象空间创新药企若想撑过资本寒冬，考验的是其“家底”是否足够殷实。诺诚健华拥有相当充沛的现金储备，截至2024年底，诺诚健华的现金及现金等价物合计达77.6亿元。如此庞大的现金流，不仅赋予了公司经营的高度灵活性，有助于加速推进Ⅲ期临床开发，更为其在市场的腾挪提供了充足的“本钱”，无论是引进来还是走出去，都能做到游刃有余。目前，诺诚健华已在血液瘤和自免领域搭建了丰富的管线。其中，多条研发管线已迈入Ⅲ期注册临床阶段。2025年对于诺诚健华而言，极有可能迎来“三期丰收大年”。在稳固国内业务基本盘的同时，诺诚健华也在积极推进国际化进程。除了PPMS和SPMS全球多中心Ⅲ期临床试验外，今年初，公司实现了CD20×CD3双抗的海外授权，成功搭上了出海顺风车。此外，公司还有多条潜力管线蓄势待发中，极大丰富了公司BD的想象空间。诺诚健华在敏锐捕捉前沿分子带来的新机遇，持续深耕血液瘤并开拓自免适应症“蓝海”。在针对自免的小分子口服药研发方面，公司布局了多款产品，不仅有奥布替尼和TYK2抑制剂，还有靶向IL-17的小分子药物。该药物能够与已上市的IL-17生物制剂形成差异化竞争，为患者提供更好的口服依从性。与此同时，面对实体瘤未被满足的需求，诺诚健华也在积极建设自有ADC平台，通过采用独有的连接子-有效载荷 （LP） 技术，提高ADC药物对肿瘤的精准治疗，从而形成更加完备的差异化管线矩阵。由该平台开发的首款ADC药物ICP-B794预计将于今年上半年提交IND申请。结语：百尺竿头，更进一步。手握三重“撒手锏”，诺诚健华未来可期。此外，诺诚健华还在积极挖掘AI技术在创新药开发应用上的潜力，进一步拓展未来增长的上限。