The Farmers Wife

2021 年 9 月 20 日，Robbie 通过剖腹产出生。“在她出生的那一刻我很清楚地看到，她在踢腿，我记得我很清楚地说，天哪，我认为她在扭动脚趾！ 2021 年 3 月，来自加州大学戴维斯分校的一个研究团队通过 FDA 的批准，启动了世界上首个针对于未出生的胎儿治疗脊柱裂疾病的临床试验：CuRe，即在子宫内进行的修复脊髓脊膜膨出的干细胞疗法。截至目前，包括该临床试验的首位参与者 Emily 及其女儿 Robbie 在内，已有三名婴儿在接受治疗后出生。 脊柱裂又被称为脊髓脊膜膨出（MMC），其为一种先天性疾病，具体表现为脊柱无法正常发育，并且患者脊髓下部由于没有被骨骼或皮肤覆盖因此暴露在外。该疾病可能导致患者下肢无力或瘫痪、认知问题以及泌尿和肠道功能障碍，其危险性毋庸置疑。虽然该疾病当前仍无法治愈，但通过手术干预能够有效改善症状。 据早期研究证实，脊髓暴露的时间越长，其对于患者的损伤越大。虽然出生后的手术可以减轻症状，但出生前的手术则能够有效预防或减轻怀孕期间胎儿脊柱由于不断恶化所产生的损伤。结合研究证据来看，在母体孕中期进行手术可以减轻患儿的神经损伤和脊柱裂对于其健康的长期影响。这就带来了该疾病患者对于更加早期治疗的迫切需求。 ▲图丨母亲 Emily 和婴儿 Robbie 成为了首例在子宫内接受新的干细胞疗法治疗脊柱裂的患者（来源：UC Davis Health） 事实上，在患儿出生前于子宫内进行开创性手术治疗脊柱裂已有先例。虽然该类手术已经有效降低了各种后期并发症的风险，但却未能完全改善患者失去的运动功能。为此，世界上第一位女性胎儿外科医生、加州大学戴维斯分校健康中心教授兼外科主任、该研究的首席研究员 Diana Farmer 试图利用干细胞解决这一难题。 CuRe 试验是临床上首次与干细胞疗法相结合的宫内修复脊髓脊膜膨出手术。针对已经接受治疗并出生的三名婴儿，研究团队将对他们进行长达 30 个月的随访，以全面评估该疗法的安全性和有效性。在此之后，他们还将接受至少六年的监测。 利用干细胞改善 MMC 患者的运动功能 目前，治疗胎儿 MMC 的方法除了出生后的矫正手术之外，便是在胎儿出生前进行宫内手术。此前，该类手术通常是由外科医生将胎儿暴露的脊髓“放回”原位，并使用贴片等工具覆盖住暴露的脊髓。早在 2018 年，发生于伦敦大学国王学院医院的宫内脊柱裂手术便是采用了上述方法。 而现在，加州大学戴维斯分校的研究团队打算更进一步：他们采用一种含有干细胞的贴片，这种贴片被放置在胎儿的脊髓上，并且可以随着患儿发育一同生长，从而有助于改善患者的运动功能。而在此前的各类手术中，改善运动功能一直难以实现。 作为 2000 年代初期治疗脊髓脊膜膨出（MOMS）的临床试验负责人，Diana Farmer 此前曾协助证明了通过对胎儿进行手术可以有效减少脊柱裂导致的神经功能障碍。但她发现，虽然经过治疗的儿童已经获得了部分改善，但他们仍然需要轮椅或腿部支架。 为了实现更加优异的治疗效果，Farmer 专门找到了生物医学工程教授王爱军。他们共同成立了加州大学戴维斯分校的外科生物工程实验室，以便寻找利用干细胞和生物工程来提高手术效率并且改善疗效的方法。 ▲图丨Diana Farmer 和王爱军（来源：UC Davis Health） 十余年来，Farmer 和王爱军及其研究团队一直致力于研究在胎儿手术中使用干细胞的新方法。在其看来，干细胞作为一类具有增殖和分化潜能的细胞，其将为再生和修复受损脊髓组织带来良好的应用前景，或将发挥出超过单独手术治疗的优越效果。 早在 2017 年，研究团队发现结合使用胎盘来源的间充质干细胞（PMSC）能够在动物模型试验中有效改善运动功能。通过产前手术，将人胎盘间充质干细胞通过生物材料支架固定在适当位置形成“托盘”，能够帮助患有脊柱裂的羔羊行走，并且术后发现，胎羊 MMC 模型中脊髓内大神经元的保存数量得以增加。 随后，该团队完善了针对犬科动物的手术和干细胞技术，一对名叫 Darla 和 Spanky 的英国斗牛犬成为了世界上第一批成功接受手术和干细胞治疗的狗。术后 4 个月经复查，Darla 和 Spanky 已经能够走路、跑步和玩耍。 研究团队认为，该技术已经在动物身上取得了非常有希望的结果。其在动物研究中不仅安全，并且发现在修复过程中添加干细胞可有效提高患有 MMC 的动物的行走能力。研究人员声称，这些干细胞可以用于保护脊髓中控制运动和发育的细胞。 因此，他们策划了人体临床试验以观察通过产前手术在胎儿暴露的脊髓上使用干细胞的安全性和有效性。 全球首次结合干细胞的宫内治疗脊柱裂手术 由美国 FDA 批准的 1/2a 期临床试验 CuRe 成为了干细胞用于脊柱裂宫内临床治疗的“首秀”，研究团队认为，在胎儿时期实施干预并结合 PMSC 的再生能力，可能会带来“飞跃”般的预后效果。 来自德克萨斯州奥斯汀的母亲 Emily 成为了该临床试验的首位参与者，她的女儿 Robbie 已在去年十月出生。目前，Emily 母女两人的身体均十分健康。但在 Robbie 出生之前，她实际上已被确诊患有脊柱裂。 Emily 表示，她和丈夫完全没有预料到这种罕见的并发症，“直到诊断出来，我们才知道胎儿患有脊柱裂。”而在得知诊断结果的当天，她第一次听说了 CuRe 试验。 如果不采取任何治疗措施，医生预计 Emily 的孩子在出生后将会表现出腿部麻痹，直至瘫痪，CuRe 试验的开展为 Emily 带来了希望，2021 年 7 月 12 日，她和她未出生的孩子成为了首个接受开创性结合干细胞手术治疗的人。 ▲图丨Emily、Robbie 和 Diana Farmer（来源：UC Davis Health） Farmer 和王爱军的团队共花费四天时间，在加州大学戴维斯分校的再生医学研究所用胎盘组织制造了临床级的间充质干细胞，以及用于手术的干细胞贴片。 “获得细胞的时间、在支架上‘播种’细胞的时间，以及交付的时间都是至关重要的，”领导干细胞贴片制造团队的外科生物工程中心的科学家 Priyadarsini Kumar 对此介绍道。 经过充分的材料准备，Emily 的手术取得了巨大成功：在其怀孕期间，医生在她的子宫上开了一个小口。然后将胎儿漂浮到切口点以暴露其脊柱和脊柱裂缺损。通过显微镜观测并将干细胞贴片直接放置在胎儿裸露的脊髓上，继而缝合切口以使组织再生。 2021 年 9 月 20 日，Robbie 通过剖腹产出生。“在她出生的那一刻我很清楚地看到，她在踢腿，我记得我很清楚地说，天哪，我认为她在扭动脚趾！”Farmer 对此激动地表示，尽管她仅仅给出了观测结果而不是具体的预后研究数据结果，但这一现象表明，该疗法确实很有希望。 截至目前，共有三名婴儿在接受脊柱裂治疗联合干细胞手术之后出生。根据 CuRe 团队的说法，在这次试验的安全阶段，还有很多东西需要学习。手术后，他们将继续监测 Robbie 和试验中的其他婴儿直到 6 岁，并在 30 个月时进行关键检查，例如看看他们是否能够进行行走和便盆训练，以便全面评估该疗法的安全性和有效性。而针对于 CuRe 试验，他们计划总共将治疗 35 名患者。

出生缺陷的危害性已不必赘述。国家卫健委指出，应采取婚前孕前检查、产前筛查与诊断、新生儿疾病筛查三级预防措施来减少出生缺陷的发生。不过，在这个体系下，一级、二级预防主要以筛查和诊断为重，对于已然发生的疾病的干预治疗往往局限在新生儿阶段。事实上，在胎儿出生前，在子宫内就对其进行手术治疗，也属于出生缺陷的二级预防，只是目前还不为大众所熟知。尤其是对于那些需要尽早采取措施遏制其发展的疾病，如果能把干预治疗提前到胎儿阶段，不仅能够挽救许多原本在宫内就被宣判“不适合出生”的幼小生命，还能把疾病在出生后的影响降到最低，提升“患儿”的生活质量。干细胞疗法则被誉为再生医学，通过利用对干细胞进行体外分离、培养、定向诱导分化等，培养出全新的、正常的细胞、组织、器官再移植到体内，修复或重建正常的细胞和组织，从而恢复机体功能。使用独特的干细胞“补丁”，在母亲子宫内对胎儿进行修复，又将创造什么样的奇迹？2021年3月2日，经FDA批准，加州大学戴维斯分校的研究团队宣布启动世界上第一个宫内使用干细胞治疗脊柱裂的临床试验CuRe（Cellular Therapy for In Utero Repair of Myelomeningocele），引起不小的轰动。而今，已有三名婴儿在接受CuRe试验后出生。脊柱裂又称椎管闭合不全，是最常见的神经管缺陷之一，最严重时表现为脊髓脊膜膨出（Myelomeningocele，MMC）。大多数的脊柱裂可由母亲在妊娠期间补充足量的叶酸来避免。在美国，每天约有4名患有脊柱裂的婴儿降生。如不进行治疗，暴露的脊髓会导致严重的神经损伤，导致认知能力、行动能力、排尿和肠道功能等终身障碍。以往研究表明，脊柱裂对患者健康造成的影响会在怀孕期间随着脊髓暴露时间的延长而增加，在孕中期就进行手术能够有效预防脊柱状况不断恶化带来的神经损伤，预后好于出生后再进行手术。早在2018年夏天，英国大奥蒙德街儿童医院、伦敦大学学院医院以及伦敦大学学院的联合小组就成功完成了两例脊柱裂胎儿的宫内手术——打开子宫，暴露出脊柱裂的部分，闭合缺陷，再修复子宫。虽然脊柱裂并未被完全治愈，但孩子出生后的残疾几率更低，生活质量也会更好。不过，加州大学戴维斯分校的研究团队不想止步于此。他们采用生物材料作为支架固定人胎盘来源的间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell）制成“补丁”贴片，覆盖在胎儿暴露的脊髓上随胎儿一同发育成长，以期逆转神经损伤改善胎儿的运动功能。而在这之前，虽然宫内手术已经成为标准治疗方案，“但仍有一半以上的脊柱裂儿童无法独立行走。”世界首位女性胎儿外科医生、加州大学戴维斯分校健康中心教授兼外科主任、CuRe试验的首席研究员Diana Farmer说，“迫切需要一种可以预防或减轻这种疾病严重程度的治疗手段。” 图1 干细胞“补丁”修复脊柱裂（图源：加州大学戴维斯分校健康中心官网） 十多年来，Farmer一直致力于这项针对脊柱裂的人体临床试验。Farmer专门邀请生物医学工程教授、开发促进组织再生的细胞疗法的领军人物王爱军一起成立了外科生物工程实验室，希望借此找到利用干细胞和生物工程提高手术效果改善手术结局的方法。几年前，她还与儿科外科医生Shinjiro Hirose一起创办了加州大学戴维斯儿童医院胎儿护理和治疗中心，为提高护理标准做准备。CuRe试验的第一阶段得到了来自干细胞机构加州再生医学研究所（the California Institute for Regenerative Medicine，CIRM）的900万美元资助。 图2 Diana Farmer和王爱军（图源：加州大学戴维斯分校健康中心官网） 与加州大学戴维斯分校兽医学院的合作也证实了干细胞治疗在动物身上是安全而有效的：对具有MMC缺陷的双胞胎绵羊实施了宫内手术，接受了干细胞贴片的那只就像正常的羊羔那样生下来就可以行走，而另一只未接受干细胞贴片的则甚至不能用后腿站立。研究人员认为，是胎盘干细胞和它们分泌的许多重要生长因子——Farmer称之为“神奇的干细胞汁”——保护了神经元免于死亡。但是，研究团队还需要在更一个接近人类的动物模型上实施手术，而且在这种动物上脊柱裂是自然发生的。斗牛犬成为了他们的选择。三色英国斗牛犬Myrtle就是参与试验的一员，脊柱裂使她大小便失禁和无法使用后躯，而现在，她能够走路和爬楼梯了。 图3 斗牛犬Myrtle（图源：加州大学戴维斯分校官网） 动物实验给出了漂亮的成绩，FDA随后批准启动宫内干细胞治疗MMC的人体临床试验。来自德克萨斯州奥斯汀的Emily成为了该试验的第一位参与者。就在Emily得知自己发育中的孩子患有脊柱裂的同一天，她也听说了CuRe试验，这是她无法拒绝的“救命绳索”。宫内手术计划于2021年7月12日进行，那时Emily妊娠25周05天。手术用的干细胞贴片诞生于一个GMP实验室，制作耗费四天时间。外科生物工程中心的科学家Priya Kumar说：“我们花费在拉出细胞上的时间、在支架上种植的时间、移交给手术室团队的时间，都至关重要。”Emily，以及40人的手术和细胞准备团队共同完成了医学史上的第一次。全身麻醉后，外科医生在Emily子宫上切开小口，使胎儿飘动到切口附近，暴露出脊柱裂缺损。然后是关键时刻：把干细胞贴片放置在胎儿裸露的脊髓上。团队宣布手术成功。“干细胞贴片放置顺利。母亲和胎儿都做得很棒！”Farmer说。2021年9月20日，Emily妊娠妊娠35周05天，Robbie降生了。Farmer对这一天期盼已久，按她预计，如果Robbie未接受治疗，那么出生时将会患有腿部麻痹。令人惊喜的是，孩子一出生就开始蹬腿了。Farmer回忆当时依然激动：“我记得很清楚我说，‘天哪，我想她在扭动脚趾！’”尽管观察的结果并不代表官方的确认，但仍然显示出巨大的前景。图4 Emily和出生15天的Robbie（图源：加州大学戴维斯分校健康中心官网） 不过，CuRe团队对作出结论仍然抱有谨慎态度。他们表示，在试验的这个安全阶段还有很多东西需要学习。CuRe试验计划总共治疗35名患者。他们将对迄今为止在试验中诞生的三名婴儿进行持续的检测直至6岁，以全面评估手术的安全性和有效性，尤其是在婴儿30个月大时，重点检查他们的行走和便盆训练。“这次经历比生活更重要，超出了所有人的预期。我希望这项试验能够提高许多患者的生活质量，”Emily说，“我们很荣幸能成为历史的一部分。” 撰文|风立宵 排版|乔维钧 End 参考资料： [1]https://health.ucdavis.edu/news/headlines/worlds-first-stem-cell-treatment-for-spina-bifida-delivered-during-fetal-surgery--/2022/10[2]https://www.ucdavis.edu/news/podcasts-and-shows/unfold/hope-spina-bifida-cure-part-1[3]https://www.gosh.ae/news-articles/first-uk-surgery-womb-babies-spina-bifida 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观 2022年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，Svante Pääbo获奖 热文 2022年诺贝尔化学奖揭晓，三位科学家获奖 热文 阿尔茨海默症不是脑部疾病？多伦多综合医院提出新假说 热文 TOP10！全球最具生产力的10家生物制药公司 热文 不止复活猛犸象！开发“人造子宫”的Colossal再次推动分子革命！ 点击“阅读原文”，了解更多~