Shanxi Fuhengxin Agricultural Trade Development Co., Ltd.

GLP-1药物作为降糖减肥的重要药物类别，近年来备受关注并取得了显著的发展。这些药物通过模拟人体胰岛素样多肽-1（GLP-1）的作用，有效地降低血糖水平，并改善患者生活质量和疾病管理方面发挥着关键作用。随着礼来公司的替尔泊肽和诺和诺德的司美格鲁肽等GLP-1药物在过去几年中人气飙升，GLP-1药物将进一步震撼制药行业，并且据分析，GLP-1预计将在2024年取代PD-1抑制剂成为最畅销的药物类别。未来长效GLP-1药物市场规模将快速扩增，预计2025年全球GLP-1药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407亿美元。全球GLP-1药物市场规模预测/亿美元（来源：Frost&Sullivan，西部证券研发中心）1.GLP-1：降糖和减肥药物研发的明星靶点GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的激素，其受体（GLP-1R）广泛分布于包括中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道在内的多个器官和组织。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟GLP-1的生理作用，是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物。此外，GLP-1RA亦对心血管系统、肾脏、中枢神经系统等有保护作用。来源：Anti-obesity drug discovery: advances and challenges.Nature Reviews.2.全球上市GLP-1药物目前全球已上市多款GLP-1多肽类药物，包括每日注射产品（艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽等），周注射制剂（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等）、以及口服司美格鲁肽等。在以上GLP-1药物中，均获批2型糖尿病的治疗，但其中仅有利拉鲁肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽肥胖减重适应症。全球已获批上市的GLP-1多肽类药物（来源:医药魔方，公司财报,安信证券研究中心）3.GLP-1领域的两座大山：司美格鲁肽&替尔泊肽司美格鲁肽是GLP-1的长效类似物，其26位赖氨酸残基的ε-氨基被侧链取代，进而可以增加分子与血液白蛋白的结合，从而延长药物半衰期，大约可达165-184小时。替尔泊肽则是GIP/GLP-1双靶点激动剂，该分子由39个氨基酸的肽骨架和残基Lys20处的侧链组成，半衰期为116.7小时。在市场销售方面，司美格鲁肽与替尔泊肽两款产品自上市以来，销售额快速增长。据诺和诺德2023年财报显示，司美格鲁肽2023年全年销售额共计1458.11亿丹麦克朗，约216.15亿美元2023年诺和诺德司美格鲁肽销售额分布及增长率（来源：博药）据礼来2023年财报显示，替尔泊肽Mounjaro（糖尿病适应症）销售额为51.63亿美元，销售额同比增长971%，继续保持高速放量。2023年11月才获批的Zepbound（减肥适应症）于12月5日开始市售，不到一个月的时间就营收1.75亿美元，也是潜力无限。从销售额来看，司美格鲁肽由于率先获批上市，所以目前是技高一筹，但是替尔泊肽目前也保持着更加快速的销售额增长速率，未来替尔泊肽能否赶超司美格鲁肽？值得期待。4.差异化破局——GLP-1药物的突破口在目前GLP-1药物竞争局面下，产品要想脱颖而出，不能仅凭有效性单方面，未来五大方向或许会成为主要发力方向，即长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症。（1）长效可以提高患者的依从性，更有望成为市场主流，因此关键在于如何提高药物的半衰期。目前的GLP-1药物可分为短效GLP-1药物（如艾塞那肽和利司那肽）与长效GLP-1药物（例如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等）两类。目前提高半衰期的主要技术是序列修饰、多肽脂酰化、融合白蛋白以及融合Fc蛋白等。短效和长效GLP-1药物对比（来源： GLP-1 receptor agonists for individualized treatment oftype 2 diabetes mellitus, Adv. Exp. Med. Biol.）（2）口服由于部分患者抗拒打针，口服药物成为此类患者的第一选择。目前唯一上市的口服GLP-1药物为诺和诺德的司美格鲁肽Rybelsus，但其生物利用度较低，仍需每日服用一次，相比于一周一次注射的司美格鲁肽Ozempic和Wegovy，频率仍然较高，便利性欠佳。此外，口服小分子GLP-1药物的开发亦在持续推进中。小分子激动剂的开发起步早，但进展相对缓慢，由于GLP-1R的N端胞外域结构复杂，且需要发生特定的构象改变才能活化，因此开发小分子GLP-1R激动剂的难度较大。目前研发进度最快的小分子GLP-1产品为礼来的Orforglipron，三个适应症（II型糖尿病，肥胖，心血管风险）均已进入III期临床阶段。全球进入临床阶段的小分子GLP-1类药物（来源：慧博资讯）（3）多靶点协同目前多靶点GLP-1类药物显示出疗效更佳，所以多靶点将是GLP-1药物做出差异化优势的突破口之一。GLP-1R在人体的血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中起到关键调节作用，除此之外，胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等也在这些代谢过程中扮演了重要的角色。如GLP1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽以及GLP1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide，都是多靶点GLP-1药物的佼佼者。多靶点在研情况（来源：医药魔方，西部证券研发中心）（4）联合用药联合用药可以起到1+1＞2的效果，并且减轻药物的副作用，也是未来的差异化发展方向之一。如诺和诺德的CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽），降糖以及减重效果均优于司美格鲁肽。（5）多适应症扩展适应症是为了扩大市场，目前GLP-1类药物也挖掘出了许多新适应症，尤其是在慢性病领域已成为重点发力方向，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿尔茨海默病以及慢性肾脏病等。以司美格鲁肽为例，当前在研已获批及在研适应症包括肥胖、2型糖尿病、降低心血管风险、慢性肾脏病、非酒精性脂肪性肝炎以及阿尔兹海默病等多种。慢性病领域已成为在研多肽药物重点发力方向（来源：药精通Bio）就在今年的3月9日，司美格鲁肽Wegovy又获批新适应症，为在超重或肥胖且已确诊心血管疾病（CVD）的成人患者中降低主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心脏病发作（心肌梗死）或非致死性卒中的风险。并且诺和诺德在欧盟也递交了标签扩展申请，预计此项决定将于2024年做出。5.GLP-1药物在研管线丰富截止2024年2月18日，全球GLP-1靶点在研管线有220项，涉及企业154家，涵盖107个适应症，2023年管线数量增加48项。部分2023年新增GLP-1管线（来源：药智数据）此外，对于企业GLP-1药物管线数量排行榜，诺和诺德和礼来仍处于领跑地位，诺和诺德以14项夺得冠军，其中5项管线已经进展至临床3期及以上阶段，礼来以10项夺得亚军，同样有5项管线已经进展至临床3期及以上阶段，第三名为阿斯利康6项，其中包括2项临床3期及以上阶段管线，而后罗氏、赛诺菲、山西医科大以及北京质肽生物均为5项。企业GLP-1管线数量排行（数据来源：药智数据）总结从目前形势来看，GLP-1药物市场不断扩增，庞大的市场致使各企业对于GLP-1类药物研发热情高涨，近年来管线数量持续增加。除此以外，由于全球GLP-1管线众多，所以众多企业努力寻求管线的差异化，而长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症的开发则成为了众多企业破局法宝，同时不少成功案例也证明了方法的可行。资料来源：1.GLP-1药物行业深度：研发历史、市场现状、产业链及相关公司深度梳理.慧博资讯.2023.08.212.重磅GLP-1药物未来发展方向及2023年战况盘点.博药.2024.02.243.多靶点GLP-1类药物热度不减，多家企业布局拓宽适应症.RNA前沿.2024.03.134.GLP-1药物重磅单品频出，多肽产业链蓬勃发展.药精通Bio.2024.03.19基于多肽产业蓬勃发展的需求，“多肽产业创新与发展大会”将于2024年4月17-18日在南京举办。大会旨在搭建对接合作平台，汇聚业内专家、企业家、研究学者以及投资机构代表，探讨多肽产业的最新发展动态，未来发展趋势及研发创新方向，以推动我国多肽产业的快速发展。名称：多肽产业创新与发展大会时间：2024年4月17日-18日（周三-周四）地点：南京国际展览中心主办单位：四叶草会展、生物制品圈、抗体圈、乘风济海媒体支持：药时空、细胞基因研究圈报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请（严格审核通过）。大会日程注：大会日程以会议现场为准。中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）是一场将“政、产、学、研、用、管、投”各方精英围绕全产业链新资源展开的合作大会，将于2024年4月16日-18日在南京国际展览中心举办。大会将主打“全产业链新资源对接”，围绕投资、立项、临床前研发、临床研究、生产、供应链国产化、销售、MAH合作、国际品种合作、公司股权合作与并购全产业链，为中国医药同仁带来全新的资源与商机。大会下设的同期会议包括：宠物药品、食品、保健品新资源大会兽用生物制品研发和产业化大会透皮技术研发生产与注册开年分享会吸入制剂研发、生产与注册新机遇新进展分享会中国改良新药与缓控释制剂全产业链合作大会多肽产业创新与发展大会新药典新型辅料与包材产品与技术交流会新药典新型实验室仪器与耗材实操演示交流会陆续更新中......识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2023年，诺和诺德、礼来两大药企市值一路飙升，而驱动市值暴涨的核心因素就是爆火的GLP-1类药物。自GLP- 1类药物被发现具有降糖作用后，GLP-1靶点就一直牢牢占据着热门赛道，尤其是司美格鲁肽减肥适应症获批后，更是将GLP-1类药物的研发热度推到顶峰。当前全球GLP-1药物市场已突破300亿美元，预计2031年全球有望达1650亿美元规模。而正是由于GLP-1市场潜力巨大，领域内玩家在构建竞争力方面也尤其用力，尤其是礼来与诺和诺德两家GLP-1头部企业的“战争”更是备受关注。恰逢近日MNC跨国药企的2023年报陆续公布，加之前几日诺和诺德以165亿美元价格收购CDMO巨头Catalent更是直接点燃了新一年的战火。一场有关于诺和诺德与礼来的竞赛又开始了。激烈角逐司美格鲁肽VS替尔泊肽如果说GLP-1类药物降糖适应症的威力好似手榴弹，那么减肥适应症则无异于核弹级别，无数企业争相布局，结局就是GLP-1赛道极度内卷。其中最具代表意义的产品，非诺和诺德的司美格鲁肽以及礼来的替尔泊肽莫属。在分子结构方面，由于独特的侧链修饰，司美格鲁肽以及替尔泊肽均可实现每周注射给药一次。司美格鲁肽是GLP-1的长效类似物，其26位赖氨酸残基的ε-氨基被侧链取代，进而可以增加分子与血液白蛋白的结合，从而延长药物半衰期，大约可达165-184小时，因此司美格鲁肽才可以实现每周注射一次或每日口服一次。而替尔泊肽则是GIP/GLP-1双靶点激动剂，该分子由39个氨基酸的肽骨架和残基Lys20处的侧链组成，半衰期为116.7小时。在有效性方面，由于替尔泊肽是双靶点激动剂，就减重效果而言，力压了司美格鲁肽一头（见下表）。表1 司美格鲁肽及替尔泊肽减重效果药物名称研发公司剂型规格治疗时间减重效果减重效果（周）替尔泊肽礼来注射15mg84周26.60%0.32%/周Rybelsus（口服司美格鲁肽）诺和诺德口服50mg68周17.40%0.26%/周Wegovy（注射司美格鲁肽）诺和诺德注射2.4mg68周16.9%-18.2%0.26%/周数据来源：企业临床数据报告整理在市场销售方面，司美格鲁肽与替尔泊肽两款产品自上市以来，双双放量增长，尤其是各自减重适应症获批之后，销量更是有质的提升。据诺和诺德2023年财报显示，司美格鲁肽2023年全年销售额共计1458.11亿丹麦克朗，约216.15亿美元，其中Ozempic（糖尿病适应症）营收957.18亿丹麦克朗，约139.17亿美元，销售额同比增长60%。Rybelsus（糖尿病适应症）营收187.50亿丹麦克朗，约27.26亿美元，销售额同比增长66%。减肥神药Wegovy（减肥适应症）则收入313.43亿丹麦克朗，约45.57亿美元，销售额同比增长407%（见下图）。图1 2023年诺和诺德司美格鲁肽销售额分布及增长率数据来源：根据公开资料整理据礼来2023年财报显示，替尔泊肽Mounjaro（糖尿病适应症）销售额为51.63亿美元，销售额同比增长971%，继续保持高速放量。而2023 年 11 月才获批的Zepbound（减肥适应症）销售额为1.75亿美元。Zepbound于12月5日开始市售，不到一个月的时间就营收1.75亿美元，也是潜力无限。诺和诺德与礼来作为老对手，多年来一直是你追我赶，如今两款产品司美格鲁肽与替尔泊肽也是针尖对麦芒。从销售额来看，司美格鲁肽由于率先获批上市，所以目前是技高一筹，但是替尔泊肽目前也保持着更加快速的销售额增长速率，未来替尔泊肽能否赶超司美格鲁肽？值得期待。差异化破局GLP-1药物的五大突破口以如今GLP-1药物竞争局面而言，内卷基本已成定局，产品要想脱颖而出，仅凭有效性单方面几乎不太可能，未来五大方向或许会成为主要发力方向，即长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症。（1）长效：其目的在于提高患者的依从性，所以如何提高药物的半衰期则成为了关键。目前提高半衰期的主要技术是序列修饰、多肽脂酰化、融合白蛋白以及融合Fc蛋白等。据质肽生物报道显示，其产品ZT002具有超长半衰期，若能最终上市，将可以每月只注射一次。（2）口服：依旧是从提高患者依从性入手，由于部分患者抗拒打针，口服药物成为此类患者的第一选择。但是目前全球口服GLP-1产品只有Rybelsus一款，并且生物利用度较低，使用比较繁琐，需每日服用一次，便利性欠佳。所以未来提高生物利用度以及稳定性是关键，或许未来口服给药也可以达到每周服用一次，但截至目前，暂时还未有可每周口服一次的GLP-1药物相关消息，恐怕技术的突破还需时间。（3）多靶点：药效是评判一款药物好坏的核心因素，而目前多靶点GLP-1类药物显示出疗效更佳，所以多靶点将是GLP-1药物做出差异化优势的突破口之一。如GLP1R/GCGR双靶点激动剂玛仕度肽以及GLP1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide，都是多靶点GLP-1药物的佼佼者。（4）联合用药：联合用药可以起到1+1＞2的效果，并且减轻药物的副作用，也是未来的差异化发展方向之一。如诺和诺德的CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽），降糖以及减重效果均优于司美格鲁肽。（5）多适应症：扩展适应症则是为了扩大市场，而目前GLP-1类药物也挖掘出了许多新适应症，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿尔茨海默病以及慢性肾脏病等领域，新适应症的开发有望为GLP-1药物带来新的增长点。以司美格鲁肽为例，当前在研已获批及在研适应症包括肥胖、2型糖尿病、降低心血管风险、慢性肾脏病、非酒精性脂肪性肝炎以及阿尔兹海默病等多种。当然，除以上5项突破点外，产能也是影响市场销售额的重要因素之一。自Wegovy爆火出圈以来，产能一直受到限制。为此，诺和诺德自2017年开始便着手扩建产能，2023年诺和诺德更是频频投资建厂扩厂，旨在扩大GLP-1药物产能。表2 诺和诺德扩大产能投资时间投资金额项目2023.06.12159亿丹麦克朗扩建位于丹麦的现有原料药生产设施2023.11.10超420亿丹麦克朗扩建其位于丹麦的工厂2023.11.28超160亿丹麦克朗扩大在法国的生产设施数据来源：据公开资料整理以上几项扩建工作不是短期能完成的，并不能及时解决诺和诺德所面临的产能问题。所以诺和诺德于今年年初抛出了王炸，以165亿美元的价格将CDMO公司Catalent收购。毫无疑问，这笔交易将很大程度上解决Wegovy产能短缺的问题，2024年Wegovy销售额增长幅度有望远超407%。在研管线丰富2023年成为爆发年据药智数据显示，截止2024年2月18日，全球GLP-1靶点在研管线有220项，涉及企业154家，涵盖107个适应症，2023年管线数量增加48项。表3 部分2023年新增GLP-1管线药品名称原研单位全球最高阶段THDBH-120东宝紫星（杭州）生物医药有限公司临床Ⅰ期DA-1726NeuroBo Pharmaceuticals Inc;东亚ST株式会社临床申请RAY-001广东众生药业股份有限公司临床前THDBH110东宝紫星（杭州）生物医药有限公司临床Ⅰ期TERN-601上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅰ期HDM-1002杭州中美华东制药有限公司临床Ⅰ期HZ012浙江和泽医药科技股份有限公司临床Ⅰ期ID110521156Ildong Pharmaceutical Co Ltd临床Ⅰ期MWN-101上海民为生物技术有限公司临床Ⅰ期RAY-1225广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅰ期CT-996Carmot Therapeutics Inc;罗氏制药临床Ⅰ期P29浙江和泽医药科技股份有限公司临床申请THDBH-121上海药明康德新药开发有限公司临床申请数据来源：药智数据在这220项在研管线中，单靶点的药物有130项，双靶点的有70项，三靶点有20项。在所有管线中，创新药管线有179项，如玛仕度肽以及Retatrutide。改良型新药有11项，涉及司美格鲁肽以及艾塞那肽，改良方向为新剂型以及给药途径等。生物类似物有30项，其中绝大部分为司美格鲁肽以及利拉鲁肽的生物类似药。目前，全球范围内已经实现上市的产品有13款，在中国实现上市的产品有11款，未上市的两款为替尔泊肽以及阿比鲁肽，其中替尔泊肽在我国处于注册申请阶段，阿比鲁肽处于临床3期阶段。全球范围内所有GLP-1管线中，处于临床及以上阶段的有158项，占所有管线的72%。而在中国，进入临床及以上阶段的管线仅有82项，占比37%，整体进度慢于全球。图1 全球各阶段GLP-1管线占比情况数据来源：药智数据图2 国内各阶段GLP-1管线占比情况数据来源：药智数据此外，对于企业GLP-1药物管线数量排行榜，诺和诺德以14项夺得冠军，其中5项管线已经进展至临床3期及以上阶段，礼来以10项夺得亚军，同样有5项管线已经进展至临床3期及以上阶段，阿斯利康以6项夺得季军，其中包括2项临床3期及以上阶段管线，而罗氏、赛诺菲、山西医科大以及北京质肽生物以5项管线并列第4名。图3 企业GLP-1管线数量排行数据来源：药智数据小结从当前形势来看，GLP-1类药物市场不断扩增，截至2023年末已经突破300亿美元大关，庞大的市场致使各企业对于GLP-1类药物研发热情高涨，近年来管线数量持续增加，相关的交易也频频发生。除此以外，由于全球GLP-1管线众多，所以众多企业努力寻求管线的差异化，而长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症的开发则成为了众多企业破局法宝，同时不少成功案例也证明了方法的可行。最后，我国GLP-1药物研发进度整体慢于全球，期待后续国内的药企可以奋起直追，迎难而上，争取早日将我国医药水平推进到世界前列。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 四月的雨责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦