BioRay Biotech Co., Ltd.

4月21日，浙江博锐生物制药有限公司（以下简称“博锐生物”或“公司”）与战略合作伙伴Rhenochem AG公司联合宣布，由博锐生物自主研发的阿达木单抗生物类似药正式获得哥伦比亚国家食品药品监督局（INVIMA）上市批准。哥伦比亚的注册、销售和后续市场推广由Farma de Colombia公司负责，该产品适用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病等自身免疫疾病的治疗，将为当地患者提供符合国际标准的高质量治疗选择。作为拉美地区新兴市场代表之一，哥伦比亚药品监管体系严格，审评标准高度参照FDA、EMA及WHO等国际权威组织机构。2024年9月，博锐生物生产基地以“零缺陷”结果当场通过INVIMA的GMP现场核查，标志着其质量管理体系与生产能力已达到国际先进水平，为产品在拉美市场的商业化奠定了坚实基础。此次获批不仅彰显了博锐生物在研发与生产领域的综合实力，更通过INVIMA的权威认可，为拉美区域内其他国家提供了重要参考，进一步推动了企业全球化战略进程，为中国生物制药企业的国际化发展树立了成功典范。博锐生物CEO王海彬博士“哥伦比亚市场的成功获批是公司国际化战略的关键里程碑。INVIMA的批准与GMP审计的卓越表现，为产品国际化奠定了坚实基础。此次获批离不开合作伙伴的鼎力支持，公司将以哥伦比亚为支点，加快拉美市场布局，推动中国创新成果服务全球患者。”Rhenochem AG公司首席执行官Dominique O. Kuhn先生“此次成就源于跨越多个大洲的卓越合作，我们非常荣幸能参与其中。同时，衷心感谢BioRay和Farma de Colombia这两位值得信赖的合作伙伴为产品在哥伦比亚获批过程中所做的宝贵贡献。”博锐生物作为中国创新驱动型生物制药企业，已在自身免疫及肿瘤免疫领域构建了丰富的产品管线。Farma de Colombia作为哥伦比亚领先药企，拥有成熟的注册与商业化能力。此次合作标志着中哥两国在生物医药领域的合作迈入新阶段，未来双方将进一步深化协作，推动更多高品质生物药惠及海外患者。浙江博锐生物制药有限公司（简称“博锐生物”)是一家具备全方位研发、生产及商业化能力的创新型生物制药企业。公司聚焦于免疫领域，自身免疫以协同科室全覆盖为布局主线，肿瘤免疫以细胞类型覆盖为靶点布局主线，可为患者提供全面且多样性的产品组合及解决方案，公司建有行业领先的生物药规模化产能和卓越的质量管理体系，从候选药物筛选到临床开发的全周期研发能力及覆盖全国的商业化平台。公司具有20+主要在研产品，其中10+已进入临床、7个商业化上市产品+1个授权商业化推广产品。目前公司在全球拥有1800+员工，分布在中国台州、杭州、上海和美国圣地亚哥，致力于成为技术领先、品质卓越、广受信赖的生物制药公司。更多关于博锐生物的信息，请访问公司网站：www.bioraypharm.com

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 潘成成如今的ADC彻底进入了“双打”时代。最开始火的，是双靶点策略，比如通过同时靶向HER2的不同表位，试图提高肿瘤靶向性。自2023年底，百利天恒与BMS就EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1，达成84亿美元交易以来，作为新技术方向的双抗ADC，愈发火爆。就在双抗ADC还在临床证明自己的同时，双载荷ADC又爆发了。即将召开的2025年AACR大会，双载荷ADC成了新焦点。根据大会发布的摘要，至少14个双载荷ADC将亮相，其中大多数项目此前从未披露过。而就在一年前的AACR大会，还仅有4个双载荷ADC。如果说双抗ADC是让抗体同时抓住两个靶点的策略，那么双载荷ADC就是在同一支箭上绑上两种毒药的双头战术，药企们希望用两种不同机制的毒素，破解肿瘤耐药、异质性等防线。3月26日，成都康弘针对TROP2靶点的双载荷ADCKH815的临床试验申请，获得澳大利亚人类研究伦理委员会批准。4月30日，KH815将正式开启1期临床试验，有望成为全球首个进入人体试验的双载荷 ADC。启德医药、宜联生物、多禧生物、康宁杰瑞等企业均有管线布局，信达生物也高调入局。海外方面，不仅Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Sutro等biotech在加速管线研发，包括罗氏、辉瑞在内的MNC也快步入场。这又是一场技术与资本的竞速，中国biotech再次站在创新前沿。当然，双载荷ADC依然处在早期研究阶段，其设计绝非简单的“1 + 1”模式，也绝非在单抗上随意增加一个载荷。如何平衡疗效与安全性，包括突破生产工艺的挑战，都是入场玩家需要回答的问题。/ 01 /单载荷ADC的局限双载荷ADC 的兴起，还要从传统单载荷ADC的不足说起。ADC有着“魔法子弹”之称，是因为其由抗体+细胞毒素载荷+连接子三部分构成，其利用抗体将小分子毒素递送⾄⽬标肿瘤细胞内，兼具传统化疗的强⼤杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。当然，随着临床应用的展开，ADC在肿瘤治疗中仍面临耐药性、毒性和疗效不足三大挑战。这背后的成因复杂，涉及药物设计、靶点特性及肿瘤微环境等多方面因素。而对于载荷本身，主要涉及耐药性和疗效不足两个方面。耐药性方面，与载荷因素相关的因素主要是载荷靶标突变及外排泵上调。当肿瘤细胞通过靶标基因突变或表达水平变化，会降低有效载荷的杀伤效果。比如，拓扑异构酶 I（TOP1）突变可导致对TOP1抑制剂类载荷（如 SN-38、DXd）耐药；微管蛋白亚型改变则影响微管抑制剂（如 DM1）的结合。吉利德的Trop-2 ADC 戈沙妥珠单抗，载荷为TOP1抑制剂SN-38，临床中发现，耐药患者的肿瘤细胞出现TOP1突变或表达下调，导致药物失效；第一三共的DS-8201，载荷为TOP1抑制剂DXd，尽管其通过可裂解连接子设计增强旁观者效应，但仍有研究显示， SLX4基因突变（与DNA 修复相关）可能导致对 DXd的耐药。而载荷外排泵上调则是指，ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如 MDR1、BCRP、MRP1等）的过度表达，会主动将细胞内的有效载荷排出，降低胞内载荷药物浓度，从而引发耐药。这种机制常见于使用微管抑制剂（如 DM1 、MMAE）或蒽环类药物的ADC中。比如罗氏的T-DM1载荷为微管抑制剂DM1。有研究发现，耐药细胞系中MDR1和MRP1的表达显著上调，导致 DM1外排增加，而联用转运蛋白抑制剂可恢复敏感性。耐药性之外，与传统单载荷ADC疗效不足有关的载荷因素，主要涉及载荷类型及毒性限制剂量提升。虽然ADC有效载荷经历了数次迭代升级，但主流微管抑制剂、DNA损伤剂等细胞毒性药物，其作用机制相对单一，依赖细胞分裂或DNA复制，对静息期肿瘤细胞或耐药机制活跃的肿瘤疗效有限。比如慢性髓系白血病中的静止期白血病干细胞，就能够逃逸ADC治疗。而毒性限制剂量提升则是指，传统ADC的毒性（如骨髓抑制、神经毒性）经常会迫使临床减少剂量或中断治疗，使得载荷无法达到有效抗肿瘤浓度。比如ImmunoGen的FRα ADC索米妥昔单抗，由于因血小板减少和中性粒细胞减少等骨髓毒性，需要分次给药以降低峰值浓度，但可能影响疗效。事实上，由于清晰且现实的临床需求，目前ADC领域的创新研究，大多是围绕克服肿瘤异质性与耐药性展开，而双载荷ADC或将成为潜在的解决方案。/ 02 /双载荷ADC的“破局三式”所谓双载荷ADC，顾名思义，就是在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷，也有技术难度更高的双抗-双载荷ADC），形成多维度、协同化的肿瘤杀伤策略。进而克服传统ADC依赖单一载荷的局限性，延缓甚至抑制肿瘤异质性与耐药问题。尽管这一新技术概念的诞生时间尚短，2017年evengood等人披露了首个双载荷ADC，其在在含有正交保护的半胱氨酸残基的短肽连接体上偶联MMAE和MMAF，这让市场第一次对于双载荷ADC有了基本概念。然而，近些年来在研究者的不断努力下，双载荷ADC取得了不少进展，叠加整个ADC爆发与内卷的浪潮，双载荷ADC加速走向前台。理论上，针对前述痛点，双载荷ADC有以下三个核心优势。其一是通过机制互补和克服异质性可克服肿瘤耐药性。双载荷ADC通过同时携带两种不同作用机制的细胞毒性载荷（如DNA损伤剂和微管蛋白抑制剂）， 同时靶向多个肿瘤关键通路。即使肿瘤对一种有效载荷产生耐药性（如通过药物外排泵或靶点突变），另一种载荷仍能发挥杀伤作用，从而降低耐药发生率。同时，双载荷ADC可通过多靶点以覆盖不同亚型的肿瘤细胞，减少因单一靶点缺失或突变导致的耐药性。比如启德医药研发的HER3 双载荷ADC，就有望克服EGFR TKI耐药问题。其在同一HER3抗体上偶联两种不同作用机制的载荷EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI和新型拓扑异构酶I抑制剂Topolx ，这使得能够在不同层面抑制肿瘤细胞的生长，并通过同时靶向HER3和 EGFR，可以覆盖不同亚型的肿瘤细胞，减少因单一靶点缺失或突变导致的耐药性。其二是通过精准递送与剂量优化、减少非靶向毒性来降低毒性。双载荷ADC通过抗体靶向递送，减少全身暴露；同时，两种载荷的协同作用允许使用更低剂量的单一药物，从而降低毒性。另外，双载荷ADC两种不同载荷的药物抗体比（DAR）（如 2+2 或 4+2 组合），提高药物活性，平衡毒性与疗效；通过连接子稳定性优化，或采用定点偶联技术可以提高载荷的均一性和稳定性，减少对正常组织的损伤。比如CrossBridge Bio研发的靶向HER2的双载荷ADC，其可通过以下方式降低毒性，采用基于微生物谷氨酰胺转氨酶介导的双功能支链连接子双偶联技术， 利用 Q295 位点将带有正交点击化学官能团的支链连接子固定在 N297A 抗HER2抗体上，从而形成高度均一的抗体-连接子复合物。这种高度均一的结构有助于减少ADC的异质性，从而降低非靶向细胞毒性。其三则是通过机制互补与协同、克服肿瘤异质性、优化DAR与稳定性来发挥协同增效作用。针对不同生物学通路（如微管破坏+DNA损伤）或同一通路的不同节点（如EGFR抑制+HER3阻断）进行联合打击，显著提升杀伤效率。比如宜联生物的双载荷ADC，载荷为拓扑异构酶抑制剂（YL0014/C24）、微管抑制剂（如艾日布林类或 VC-MMAE/MMAF）。前者通过抑制DNA复制导致细胞凋亡， 后者通过破坏微管结构干扰细胞分裂， 两者的协同作用可覆盖不同细胞周期阶段的肿瘤细胞，减少耐药性。另外，拓扑异构酶抑制剂YL0014（C24）的DAR值为 8，而微管抑制剂的DAR值则在1-3之间，通过调节载荷比例可以平衡效力和毒性。鉴于双载荷ADC的多种优势，尽管目前尚无任何一款新药进入临床，但该赛道如今却拥有前所未有的研发热度，以至于全球药企短时间内就掀起了一场“抢位赛”。据统计，Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio已经披露了相关管线布局。在国内，布局双载荷ADC的玩家也在日益增多。包括成都康弘、启德医药、宜联生物、多禧生物、康宁杰瑞、信达生物等在内的药企，纷纷进行了相关布局。双载荷ADC赛道，肉眼可见的热闹了起来。/ 03 /期待破局者出现当然，热闹背后，双载荷ADC也存在着无法掩饰的隐忧。创新药研发不是简单的算术题，背后涉及到复杂而精巧的作用机制，大力出奇迹的戏码在创新药研发赛道并不总是成立。尤其是在ADC领域，载荷的创新本就是一件研发风险极高的事。这也是为什么，过去抗体与连接子研发相对积极，但载荷的研发却趋于保守，大多数选择的是机制已经较为成熟的微管抑制剂和DNA抑制剂。而双载荷ADC的概念问世，更像是一种折中选择，既避开了创新分子的成药性验证困难，可以在已验证毒性分子与免疫分子间做事，也能有效满足现阶段临床迫切的需求。不过，尽管方向是明确的，双载荷ADC的研发仍有着许多阻碍。首当其冲的就是疗效与安全的平衡问题。目前的体内生物学数据仍然很缺少，双载荷ADC需要同时携带两种不同机制的细胞毒性药物，导致体内代谢路径复杂化，两种载荷的释放动力学、协同效应及毒性叠加风险难以预测。这种复杂的药理作用及较高的DAR可能导致不良反应和协同毒性风险。同时双载荷ADC对抗体进行的复杂修饰存在改变抗体特性的风险，可能影响其稳定性、免疫原性、脱靶效应等潜在问题。因此，需要对抗体、连接子及有效载荷进行协同优化，以实现疗效与安全性的动态平衡。再比如生产工艺的复杂性。同一抗体上偶联两种不同载荷，这对于偶联位点、比例控制及产物均一性要求极高。还有技术兼容性，部分偶联技术（如工程化半胱氨酸、非天然氨基酸）需要对抗体进行基因改造或引入外源性元件（如正交氨酰-tRNA合成酶），可能导致抗体结构不稳定或免疫原性增加。而在分步偶联过程中， 若两种药物的连接化学不正交，可能导致副反应或杂质的产生。单一位点偶联策略面临的主要技术瓶颈源于双负载分子的空间邻近效应所引发的疏水性增强及空间位阻问题，同时多步纯化工艺带来的生产质控挑战也不容忽视。双位点偶联策略由于涉及多步连续修饰过程，其在生产工艺层面面临更大的复杂性挑战。可以预想，双载荷ADC的这场竞赛才刚刚拉开帷幕，未来充满诸多不确定性。尤其是，其在早期发展阶段便迎来了迅速爆发的高光阶段。在这种爆发过后，经历一些挫折也很正常。总归来说，双载荷ADC的方向是明确的，道路是曲折的，未来一定会是光明的。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

抗体偶联药物（ADC）作为精准医疗领域的代表性疗法，近年来在肿瘤治疗中展现出显著潜力，不仅市场规模逐年增长，且产品数量也呈指数增长趋势，截止目前，据药智数据显示，全球已有17款ADC产品接连获批，500余款ADC候选产品处于临床研究阶段。 然而，在当前ADC药物研发的热潮中，一方面随着越来越多企业涌入这一赛道，使得ADC领域的同质化现象日益凸显；另一方面，临床的广泛应用，ADC技术领域的短板也逐渐浮出水面，肿瘤异质性与耐药性问题日益严重。 如何突破技术壁垒、形成差异化竞争、如何有效解决传统ADC产品异质性与耐药性的局限性，已成为ADC研发企业亟待解决的关键问题。 参考目前临床上利用药品联用来应对耐药性的思路，如果化疗+其他药物能协同作战，那么ADC技术本身是否也能有所突破？ 研究显示，通过精准调控两种药物的比例，将两种协同作用的有效载荷精准递送至癌细胞，能够显著提升治疗效果。此外，采用两种不同作用机制的有效载荷，可大幅降低耐药性发生率。基于不同有效载荷之间作用机制的互补，开发协同增效的双载荷ADC药物，有望成为新一代ADC药物研发的核心方向，并成为行业差异化竞争的关键之一。 两大局限 ADC的发展现状 自1950年以来，ADC技术经历了从杀伤力提升、全周期杀伤与多功能协同的快速发展，关于有效载荷核心矛盾也从“毒性控制”逐步转向了“耐药性突破”与“复杂肿瘤微环境适应”上。 但截至目前，肿瘤异质性与耐药性问题仍如同两座大山，始终横亘在ADC通往临床成功的道路上。 肿瘤异质性 肿瘤异质性是指肿瘤内部或不同患者间存在的遗传和表型特征的可变性，这种异质性导致同一肿瘤内可能存在多重细胞亚群，在ADC的治疗过程中，部分细胞可能因靶点表达缺失、信号通路激活或免疫逃逸机制而天然抵抗。例如，HER2阳性乳腺癌中，HER2表达的异质性使得部分肿瘤细胞对T-DM1等ADC药物不敏感，不仅影响整体疗效‌，同时也成为复发转移的“种子”，进一步限制了ADC的治疗效果‌。 这就导致，单靶点设计（靶向载体/有效载荷）在异质性肿瘤中易陷入“打地鼠”困境，初始治疗可能有效清除部分细胞，但残余耐药亚群会快速增殖反扑。临床数据显示，单靶点ADC的客观缓解率（ORR）普遍低于50%，且完全缓解（CR）病例罕见，这正是肿瘤异质性未被充分克服的直接体现。 耐药性 尽管ADC有效载荷经历了数次迭代升级，但主流微管抑制剂、DNA损伤剂等细胞毒性药物，其作用机制相对单一。肿瘤细胞往往可以通过激活DNA修复通路、改变靶点表达模式，快速产生系统性耐药，并且这样的耐药机制比之传统抗生素治疗的耐药性来得更迅速，往往是在治疗过程中动态演化，最终导致ADC疗法完全失效。 整体来看，“肿瘤异质性”负责导致肿瘤的持续复发与转移，而“耐药性”则直接影响ADC的整体疗效，导致肿瘤的侵袭性生长和低生存率。因此，目前ADC领域几乎所有的创新研究目的都是围绕克服肿瘤异质性与耐药性产生，而双载荷ADC或将成为潜在的解决方案。 三大优势 双载荷ADC诞生的必然 所谓双载荷ADC，顾名思义，就是在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷（也有技术难度更高的双抗-双载荷ADC），形成多维度、协同化的肿瘤杀伤策略，旨在克服传统ADC依赖单一载荷的局限性，延缓甚至抑制肿瘤异质性与耐药问题。 图片来源：BrickBio官网 原则上双载荷ADC具备三大核心优势： ① 协同增效：针对不同生物学通路（如微管破坏+DNA损伤）或同一通路的不同节点（如EGFR抑制+HER3阻断）进行联合打击，显著提升杀伤效率。例如，同时搭载拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的ADC，可针对HRR缺陷和同源重组正常肿瘤均产生强效杀伤。 ② 耐药预防：通过多机制联合作用降低耐药压力。例如，微管抑制剂与免疫调节剂（如STING激动剂）的组合，既能直接杀伤肿瘤细胞，又能激活抗肿瘤免疫，形成“杀伤－免疫”正反馈循环。 ③ 旁观者效应：部分载荷（如RNA干扰分子）可靶向肿瘤相关成纤维细胞或免疫抑制细胞，重塑微环境以增强整体疗效。 目前，该疗法研究已成为ADC技术领域的“顶流热门”，虽整体概念诞生不久，相对传统ADC领域还有不小的差距，但其各方面表现出优势也值得肯定，且近年来的研究也愈发顺畅。 2017年，Levengood等人披露了首个双载荷ADC，该ADC在含有正交保护的半胱氨酸残基的短肽连接体上偶联MMAE和MMAF，DAR为16（8+8），使全世界首次对双载荷ADC有了基本概念。 2018年，Kumar等人报道了第二个双载荷ADC，在传统MMAE+MMAF的组合之外，有了MMAE+PBD的全新构成，打开了双载荷ADC的想象空间，同时该研究中还重点提及了其合成的分支Linker，为后续更多双抗ADC的诞生点明了要点。 2021年，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Kyoji Tsuchikama课题组通过点击化学方法成功构建了均一的双载荷ADC，使得DAR组合更加灵活（2+2,4+2和2+4）。 2023年，继同一连接子上偶联不同的载荷之后，通过模块化设计，将两种不同的细胞毒性药物（Payload）分别偶联到抗体的不同位点，从而实现多机制协同作用，扩宽了双载荷ADC领域的概念。 很明显，双载荷ADC的革新性来源于多年前言研究者的不断努力，其突破了传统ADC的“单一打击”模式，通过多机制协同、动态适应和精准调控，为肿瘤治疗带来了三大维度的核心突破。其意义绝不仅仅在于技术迭代，更在于对偶联药物治疗癌症的底层逻辑重构。 两大因素 双载荷ADC的构建关键 在双载荷ADC的药物设计过程中，载荷选择与组合是核心要素之一，但除此之外，连接子修饰、偶联位点选择等多种因素也直接关乎双载荷ADC的成功。 1. 载荷选择 作为双载荷ADC成功的关键，其组合方式直接决定了作用机制和疗效。目前主流的组合有干扰DNA合成药物与抗细胞分裂药物组合两种，均能产生不同的疗效与不同的抗癌机制。 DNA损伤+修复抑制：拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i）引发DNA断裂，ATR抑制剂（ATRi）或PARP抑制剂（PARPi）阻断损伤修复。 细胞毒性+免疫激活：细胞毒性载荷杀伤肿瘤细胞，诱导免疫原性死亡，同时STING激动剂激活免疫微环境，实现长效抗肿瘤应答。 2. 连接子修饰 由于ADC技术中，Linker是抗体与有效载荷之间的关键连接，是协调有效载荷合适释放时机的关键，也是确保药物稳定性的要点。 因此构建双载荷ADC的过程中，除了需重点关注不同有效载荷之间的协同作用与机制互补外，合适的Linker也是关键所在。一般而言双载荷ADC的Linker仍需贯彻离子稳定性与精确有效切割的基本原则，同时其Linker设计往往也更具创新性与挑战性。 图片来源：Le享药研 目前，双载荷ADC的偶联方式可分为单位点与双位点两种，均直接影响双载荷ADC的Linker设计与选择。 单位点：在抗体的单个反应位点，引入多功能分支Linker，并同时引入两种不同的有效载荷（上图左）。 双位点：即在抗体的两个不同位点分别引入单链Linker和有效载荷（上图右）。 对于前者而言，通常情况下其适用多种抗体，且过程中不需要复杂的重组技术来实现位点选择性偶联，减轻了干扰现象的可能，在抗体结构最小修饰的情况下，促使DAR的增加，从而实现高效和精确的ADC构建。但同时，过程中却涉及多个纯化步骤，容易导致损耗率提高和制备时间增长，并且有效载荷彼此紧密相邻的特性，一定程度上影响有效性和安全（有效载荷疏水性会导致蛋白质上出现疏水集中区域）。 而对后者而言，虽然过程中需要引入多个正交位点选择性或位点特异性蛋白质修饰策略，但空间分离的特性，也导致其不会如“单位点偶联”方式一般出现疏水性和空间位阻问题。 因此原则上来讲，Linker的合理设计是双载荷ADC药物构成的基础手段，比如在Linker中加入亲水改性剂聚乙二醇（PEG）和聚肌氨酸（pSar，即N-甲基甘氨酸），以掩盖有效载荷的固有疏水性。 当然，除了Linker的结构改造，Linker的裂解方式选择、Linker裂解时机（能否平衡两种药物的释放）等，也都会直接影响双载荷ADC的最终成药性与临床疗效。 总而言之，无论是有效载荷组合，还是Linker的合理设计，抑或是抗体的性质，都错综复杂地与肿瘤微环境联系在一起，这突出了双载荷ADC设计过程中，需就整体进行考量，并在多个技术领域创新下取得突破。 而截止目前，经过数年的技术攻坚，目前的双载荷ADC领域已拥有了相对成熟的研究体系，并且诸多证据表示，双载荷ADC正逐渐由学术阶段跨向产业化阶段，未来可期。 四大证据 双载荷ADC走向产业化 经过数年的技术攻坚，目前的双载荷ADC领域已拥有了相对成熟的研究体系，并且诸多证据表示，双载荷ADC正逐渐由学术阶段跨向产业化阶段，未来可期。 证据1：MNC战略布局 2025年3月，辉瑞在其ADC研发投资者活动中透露，未来将重点以“开发下一代有效载荷”作为重点战略进行布局，双载荷ADC就是其中之一。 2025年1月，罗氏旗下Chugai Pharmaceutical与瑞士Araris Biotech达成合作，共同开发多载荷新型抗体药物偶联物。 证据2：资本助力，合作加剧 2024年11月，致力于ADC技术领域的初创公司CrossBridge，宣布完成1000万美金新一轮融资，以推进其创新TROP2双载荷ADC药物CB-120的进入IND阶段开发，其Payload选用的是Exatecan和ATR抑制剂。 2025年3月，初创Biotech企业Callio Therapeutics宣布完成1.87亿美元A轮融资，以推进其靶向HER2的双载荷ADC，以及第二个未披露的ADC项目的临床概念验证。 2025年1月，百奥赛图与育世博宣布达成合作，双方将基于百奥赛图的RenLite平台与育世博的抗体双药物连接（AD2C）技术，开发双特异性抗体双药物偶联物（BsAD2C），目的是解决肿瘤异质性与药物抗药性。 证据3：学术报告频繁 在2024年AACR会议之上，Araris、启德医药、BioRay等多家药企公布了其双载荷ADC的临床前数据，充分说明了当下“双载荷ADC”在产业前沿领域上的趋势性。 数据来源：AACR大会（点击查看大图） 同时，从上述管线的临床数据可以看到： Payload的多样化组合之下，已有TOPi+TKI的全新组合，不仅在同一款ADC上实现了不同作用机制，同时解决了之前产品有效性不足的问题。 在DAR值方面，出现了更多排列组合的可能，如2+2，4+4，2+4，其优化空间相较于目前的单载荷而言相对较大。 多项双载荷ADC管线目前均展现出较两个单载荷ADC更好的抗肿瘤效果。 证据4：药企争相入局 尽管就现阶段而言，全球双载荷ADC的研发仍处于早期探索阶段（尚无任何一款新药进入临床），但这一赛道如今却拥有前所未有的研发热度，以至于全球药企短时间内就掀起了一场"抢位赛"。 据ApexOnco等公开数据显示，目前全球已有超20家制药企业已公布其双载荷ADC领域的布局情况，除Araris、Adcoris、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外Biotech外，国内也有多家药企涉足其中，如爱科瑞思、康宁杰瑞、百奥赛图、宜联生物、信达生物等。 原研企业 管线 靶抗原 Payload 1 Payload 2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) ADC2202 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) ADC2192 TROP2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) CrossBridge Bio CB-120 TROP2 Top-i(Exatecan) ATR inhibitor BioRay(博锐生物) BR113 TROP2 Top-i inhibitor Immune stimulator Alphamab(康宁杰瑞) JSKNO21 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) JSKN023 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Hummingbird Bioscience；Callio Therapeutics HMBD-802 HER2 Top-i ATR inhibitor Catena Biosciences CATB-101 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) CATB-102 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Celltrion NBD14 - - - 百奥赛图；育世博达 BsAD2C 双抗 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) 拓济医药 TJ 102 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Mersana ADC2202 HER2 MTAs(Auristatin) PBDS Sutro Biopharma STRO-00X HER2 Top-i 微管抑制剂 STRO-00Y HER2 Top-i PARP抑制剂 BrickBio ADC2202 HER2 Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) Adcoris Biopharmaceutical(爱科瑞思) 宜联生物 ADC2202 HER2 Top-i inhibitor Eribulin 启德医药 ADC2202 TROP2 Top-i Immune stimulator ADC2202 HER3 Top-i EGFR Tki Ohio State University ADC2202 B7-H3 MTAS(MMAF) TLR7/8 Araris Biotech ADC2202 NaPi2b Top-i(Exatecan) Top-i 数据来源：ApexOnco等公开数据整理 诚然，上述管线均处于临床前阶段，甚至部分创新疗法连管线名称、靶点、Payload等多项内容均未公布，但这却并不妨碍该领域对全球制药企业的吸引力。 刚完成新一轮融资的CrossBridge Bio，是近期不可不扣的双载荷ADC网红企业，拥有高度创新的技术平台。在核心双载荷ADC资产CB-120在Linker方面，使用了EGCit（GluGlyCit）酶促可切割接头，获得较传统接头更高稳定性、更高亲水性的特性，同时支链接头的酶促偶联，依靠微生物谷氨酰胺转氨酶（mTG）使用点击化学将支链接头偶联到单个hlgG1位点，并支持不同MOA有效载荷的基本设计；有效载荷方面，一部分Payload采用为Exatecan，另一部分为ART抑制剂。 图片来源：CrossBridge官网 信达生物在双载荷ADC领域，虽并无确切管线信息，但其在2025 JPM大会上明确表示，肿瘤领域下一波创新策略将是IO+ADC，除已进入临床的8款ADC外，预计2025年将有两个双载荷ADC进入临床，并且其中一款还是双抗双载荷ADC。 图片来源：信达生物 最后，国内Biotech层面，宜联生物、华藕生物等多家Biotech也先后公布了其双载荷ADC的专利，前者采用三肽TMALIN为连接子，Payload组合多样化，在YL0014（C24）基础上，分别配以艾日布林类、VC-MMAE、VA-MMAE、VC-MMAF类似物。后者在Payload选择上聚焦小分子药物，主要候选药物有PARP抑制剂、ATR抑制剂、CHK1抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、LSD1抑制剂、EZH2抑制剂等，其中大部分为合成致死相关的抑制剂，共产生了72种药物组合。 畅享未来，在国内ADC出海大热的背景下，双载荷ADC或许有机会引领下一波出海浪潮，期待宜联、启德等国内ADC明星公司能传来更多好消息。 小结 其实，对于整个ADC领域发展而言，Payload的完全创新其实是一件研发风险极高的事。 因为其过程中不仅严格依赖Payload基础技术领域的创新，比如DAC领域的发展与PROTAC的成药性息息相关，PROTAC一日不成，DAC也很难取得成功。更不提过程中往往涉及诸多空白领域，研发困难比比皆是。 而这也是为何在整个ADC领域中，抗体与Linker研发相对积极，但Payload得研发却趋于保守的根本原因。 双载荷ADC的概念问世，某种意义上更像是对Payload完全创新的一种妥协，是一种折中选择，既避开了创新分子的成药性验证困难，可以在已验证毒性分子与免疫分子间做事，也能有效满足现阶段临床迫切的需求，一定程度上有望解决肿瘤异质性与耐药性问题。如果将Payload的完全创新比作FIC，那么双载荷ADC的概念就有点类似BIC。 但纵然达不到完全创新，双载荷ADC也仍是继双抗ADC之后，抗肿瘤领域难能可贵的潜力研究方向，给创新药领域带来了更大的想象空间。尽管该领域的研究尚处于早期阶段，但随着该项研究的科学验证和方法的进步，难保其不能颠覆ADC领域，甚至整个抗肿瘤领域。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦