CENTRO DE DIAGNOSTICO ECOGRAFICO SL

FDA于2024年5月28日发布《药物研发平台技术认定行业指南草案》。该指南草案概述介绍了 平台技术认定的资格要求、申请流程、提交计划、提交资料、审查时间表、益处和数据使用说明、mRNA疫苗或基因疗法用的脂质纳米颗粒（LNP）平台技术案例参考。 本文将围绕该指南起草背景、指南剖析、相关公开反馈意见、案例参考及对 AAV 中美申报影响展开。 作者：派真生物 张超，李汨，徐敏敏 1 起草背景 根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）（21 U.S.C. 356k）506K 节实施平台技术认定计划的详细信息，该计划是根据《预防流行病法案》（2022 年) 第2503节制定的）并作为公法117-328的一部分颁布。 在超过10,000种已识别的罕见疾病中，约95%以上尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方案，这一事实突显了罕见疾病研究和药物开发的紧迫性和重要性。此外，据估计约有6500种遗传性疾病源于单个基因的缺陷，理论上大多可通过应用腺相关病毒（AAV）作为载体进行基因治疗。然而对于很多罕见疾病，其治疗进展的瓶颈往往不在于科学知识的局限，而是经济因素的制约。 技术平台的构建展现了极大的发展潜力，并有望成为监管领域的一项重要工具，为罕见疾病的治疗带来巨大益处，由此，平台技术的必要性应运而生。CDMO/企业需精心构建和完善这些技术平台，需要兼顾多样性与通用性，确保它们可以高效地服务于不同的治疗领域，并且能够在CDMO/企业的专业流程中无缝集成。这不仅能加速罕见疾病治疗方法的研发，还能在一定程度上降低相关成本，最终推动更多创新药物的上市，满足患者的治疗需求。 2 指南剖析 01 平台技术定义 根据FD&C法案 (21 U.S.C. 356k) 506K1(h）及本指南草案2，平台技术被认为是一种成熟（被充分理解）且可重复的技术，涵盖的领域包括不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方法、载体或这些技术的相关组合。 需要注意，指南中明确指出，FDA和行业过去可能都使用过“平台技术”一词，但之前常用的该术语不同于法规和指南中对于“平台技术”和“经认定的平台技术”的定义，平台是否符合认定，除满足相关资格及要求，还需递交FDA认定申请并经审查后方能确认。故申办人需要向FDA申请认定后，方可称为经认定的平台技术。 该指南中的平台技术认定旨在通过给予特定平台技术官方认可，提高后续基于指定平台技术的药品研发和审批效率。 02 平台技术资格要求 根据FD＆C法案第506K（h）(1）根据FD&C法案第506K（b）条及本草案，需要满足以下条件，平台技术方可有资格获得FDA认定。 1.前提条件：申请前，所提及的平台技术需要已经在FDA批准的ANDA、NDA或BLA产品中得到应用，表明其可行性与安全性已得到验证，同时，应注意后续使用该认定平台技术的药物与原获批的药物之间的差异（质量或安全性的结构，作用机制，生物效应或生产工艺）应尽可能的小； 2.满足法规定义：首先需要满足法规及指南中关于平台技术的定义，技术必须是成熟且可复制的，可能涵盖的领域包括但不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方式、载体，或者是这些技术的相关组合； 3.技术详细要求：在药品或生物制品中使用或被整合，并且对药品或生物制品的结构或功能至关重要； 4.可用品种场景：可适用于、被纳入或被用于一种以上具有共同结构要素的药品或生物制品； 5.平台技术安全性要求：需具备初步证据，表明平台技术已被一种以上的药物采用或使用，而不会对质量、生产或安全产生不良影响； 6.研发及审评效率提升：需要有数据或信息表明平台技术的整合或使用，促进一种或多种药品或生物制品的生产或开发，同时避免重复资料审评，为药品研发或生产过程以及审评过程带来显著效率。 如果不符合平台技术的资格条件，则无法获得认定。但FDA指南指出，这不影响企业在申请中利用现有知识经验。FDA允许申请人在提交新的申请时引用先前申请中的数据。 至于平台技术的使用权，只有直接拥有该技术或通过协议获得足够引用权的申请人，才能在新申请中引用基于该技术的已批准产品信息。第三方若无权利，则不能引用这些信息。对于BLA持有人，他们必须全面理解并控制生产工艺，因为生物制品的质量、安全性和效力可能会受到生产中微小变化的显著影响，以保证产品的质量和一致性。 03 申请流程 根据FD&C法案，新药（Investigational New Drug，IND）、NDA或351（a）BLA的申请人可以申请认定该平台技术，以便在新的或未来的申请中利用该技术，相关流程图示意如下： 1.平台技术认定资料准备及与FDA会议 申办者可在提交认定前与FDA讨论平台技术认定计划，提供概述、数据摘要以及未来发展和商业化计划。 2.提交平台技术认定申请 可与新药研究申请（IND）同时提交，或在任何阶段进行，但建议在药物开发周期后期，以积累足够数据评估平台技术适用性。所有提交的材料需呈现在申报资料模块1中，需清楚标识属于平台技术认定的申请，并按照eCTD格式整理递交。 申请FDA授予平台技术认定的申报资料包中应包括以下内容： • 法规定义及资格要求：即解释符合 506K（h）（1）平台技术法规定义及法定资格要求。 • 交叉引用识别：识别已批准应用平台技术的申请（NDA、BLA等），建立适当的 eCTD链接，从而交叉引用。 • 明确共享内容及效率提升：需要明确该技术平台在不同药品之间共享的内容，以及共享内容如何促进平台技术的使用。申请人应说明，在没有其他因素干扰的情况下，平台技术如何能够以同样的方式及同样的效果应用于后续申请产品中。 • 跨多种药品使用平台技术的理由和科学支持：包括如何在后续拟议产品中使用该技术不会影响安全性、质量或生产。论证应包括证明信息，例如：论述如何将该技术整合到其他药物中，使得在药物制造过程、技术运作方式、安全和质量概况等相关方面没有或只有非常微小的差异。 • 进行风险评估：用来评估在先产品和后续拟定产品之间的差异，同时平台技术的使用和先前信息的相关性进行说明，从而评估先前信息对于支持后续产品的适用性。风险评估应包括失效模式，提供解决潜在失效模式的开发数据或先验知识，以及在初次提交申请时考虑解决残留风险的建议（例如，额外的检验，中间过程控制、更多的中间过程参数或更窄的关键工艺参数范围）。 • 明确效率提升策略：例如，允许在其中一种产品开发过程中进行测试或验证，以减少其他产品的一些测试或验证，从而提高效率。结合药品类别和测试或验证的性质，评估某些测试或验证的减少是否构成大幅增效。 • 模型研究补充：虽然不同产品在产品设计、操作条件和/或使用环境方面可能存在一些细微差别，但使用平台技术可能会涵盖操作条件或环境方面的差异。在缺乏交叉产品经验的情况下，相关模型的研究可用于扩展平台技术的应用。如果适用，应提供跨平台生产的产品的原材料来源比较。 • 明确拟利用平台技术的数据/信息及使用理由：应在申报资料中，详细描述拟利用来自认定平台技术的具体数据/信息，并在后续拟用产品中提供利用的平台技术的充分的理由，否则可能会为后续产品进行特定的测试。 3.FDA认定结论 FDA在收到申请后的90天内完成审查，同步做出是否授予平台技术认定的结论，并提供书面解释。 4.认定撤销 在获得平台技术认定后，如果FDA确定申办人经认定的平台技术不再符合平台技术认定计划的标准，则FDA可以撤销认定。 5.认定平台技术的批准后变更 申请人可以通过批准后补充申请进行平台技术变更。补充申请应包括支持更新后技术继续符合平台技术认定资格的理由，并可适当交叉引用其他申请中提交的数据和信息。 在变更之前，原始申请或事先批准的补充申请可以包括一个或多个可比性方案，以支持对平台技术的变更。此类方案应包括对每种适用药品进行平台技术变更的风险评估，并应为每个受影响的申请提交新的补充申请。 04 潜在益处 进行平台技术认定的潜在益处包括两个方面： 1.与FDA更多交流机会 企业可在研发早期与FDA讨论平台技术的使用，涉及安全性、纯度、效力或质量的信息，有助于理解监管要求，及早发现和解决问题。同时，研发过程中，申请人可以得到FDA的及时建议，增加互动和会议。在平台技术的应用方面，FDA可能优先考虑对公共健康利益或影响显著的产品的互动。 2.核查简化可能 FDA可能会结合平台技术的核查结果，简化后续使用该技术药物的上市申请的审评，缩短审评时间。 3 FDA平台技术指南相关公开反馈意见 FDA自2024.05.28发布平台技术指南认定，原定反馈意见将于2024年7月29日截止，但因相关业界反馈要求延长评论期，目前已延长至2024.08.29截止。目前共收到27条公开反馈意见，包括多家制药企业、USP、ISPE、美国罕见病组织（NORD）等。相关重点反馈意见10如下： 1.考虑到许多已批准药物的申办者往往依赖合同开发和制造组织（CDMO）开发的平台技术，如果平台技术属于合同制造组织（CMO）和/或合同开发和制造组织（CDMO），需要明确CMO和CDMO的沟通和提交途径；同时，如果平台技术指定计划拟将CMO和CDMO纳入范围，建议将在药物主文件（DMF）备案的长期经验应用于平台技术认定，如给予特定的评定的编号等，CMO和CDMO以LOA的形式进行授权，为CMO和CDMO制定审批制度，从而确保审评过程的显著效率。 2.扩展平台技术指南案例，包括非生物制品和组合产品，并定期更新案例列表。 3.明确平台技术认定的使用机制，包括在IND下如何提交平台技术认定申请，以及是否可以为同一产品申请多个平台称号。 4.规定撤销平台指定的条件，并在可能撤销前通知企业，防止意外失去资格。 5.提供“显著效率”更详细的标准或示例，并在最终指南或MAPP中明确。 6.考虑平台技术与药典标准的互动，并提倡建立平台技术的公共数据库或定期发布报告促进行业创新和知识共享。 4 案例及其他参考 该草案中还详细介绍了资格标准的一般性考虑因素以及示例，包括mRNA疫苗或基因治疗产品的脂质纳米颗粒平台，不同短链、单链或双链寡核苷酸的脂质纳米颗粒平台、单克隆抗体平台等，虽以这些为例，但明确指出这些例子并不意味着其他类型的细胞治疗或基因治疗产品不适合此平台技术认定程序，暗示了平台技术的广泛适用性。目前，官方机构的相关指南和社会组织的会议及相关实例中均提及了提到平台技术。 FDA在2023年10月的《COVID-19疫苗开发和许可指南》5中指出，平台技术的使用可以基于既有知识加速疫苗的开发，有时还可以减少对特定产品数据的需求。FDA于2023年12月发布的Advanced Manufacturing Technologies Designation Program指南6中提及，FDA鼓励早期采用先进制造技术（AMT）通过提高制造商和供应商可靠性，使患者受益，优化药物和生物制品的开发时间。类似地，世界卫生组织（WHO）在2022年的mRNA疫苗评估指南7中定义了平台技术，并说明其在疫苗开发中的作用，强调了知识和数据的累积可以加快新候选疫苗的评估和验证。中国药品审评中心（CDE）在2024年1月发布了治疗用重组蛋白产品病毒清除工艺平台验证的技术指导原则，旨在促进治疗用重组蛋白产品的临床试验申请。 2024年5月14日，辉瑞公司John R. Androsavich 在《Nature reviews drug discovery》发表了“Frameworks for transformational breakthroughs in RNA based medicines”8一文，文中探讨了如何采取综合性的策略来构建RNA药物平台，包括叠加技术、解决常见偏见和识别理解上的空白，并进行严格的评估和迭代优化。文中也提及RNA药物平台通常需要多年的时间，有时甚至超过十年，同时结合多代产品的迭代开发，才能建立成熟的产业化模式，可见RNA药物平台开发的重要性。 2024年1月，WCBT进行的圆桌会议9中提及先进制造技术在申请认定前，必须在一种经批准的产品中使用。CDMO或技术开发商可以主动申请AMT认定，以促进使用，但该指南涉及的是产品，并不仅仅是技术，因此在没有具体产品或申报 IND/BLA的申请人的情况下，申请途径并不明确。而在同年6月的CGTP峰会10中，专家们讨论了平台技术在AAV基因治疗领域之外的应用，强调了平台方法的开发对其他产品类型（如CAR-T、CAR-NK、LV和iPSC衍生的细胞疗法）同样有益。 2019年，美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家转化科学促进中心（NCATS）开始采用一种多重方法来促进罕见遗传病基因治疗开发的标准化，该方法被称为平台载体基因治疗Platform Vector Gene Therapy（PaVe-GT）4计划，旨在为四种罕见疾病开发基因疗法。 PaVe-GT将开发四种疾病的基因疗法为：两种先天性肌无力综合征（Dok7缺乏症和ColQ缺乏症）和两种有机酸血症，包括丙酸血症（由PCCA缺乏症引起）和孤立甲基丙二酸血症（MMAB缺乏症/钴胺素B型甲基丙二酸血症）。所有四种基因疗法都将使用病毒载体AAV9。PaVe-GT之所以选择AAV9，是因为它已用于多项人类基因疗法试验，并能将治疗性转基因传递到许多不同的组织和细胞类型。因此，它是一种可能用于治疗大量遗传疾病的病毒载体。同时，该项目的相关制剂将在同一生产企业生产，该生产企业将对所有四种基因疗法使用相同的制造和纯化工艺，努力降低AAV的制造成本。 PaVe-GT的主要目标是测试是否可以通过使用平台化流程，使用相同的衣壳和生产方法，显著提高基因治疗临床试验启动的效率，同时潜在地简化监管过程，促进基因疗法的可及性。 整体而言，这些政策、讨论及实际相关案例，显示了监管机构对于加快药物研发进程的重视，平台技术的认定和应用在全球范围内对于COVID-19疫苗、AAV药物及其他生物药物的研发和审批都产生了显著影响。 5 对AAV药物中美申报影响 在FDA发布平台技术认定指南之前，已有多项其他认定程序，如突破性疗法、快速通道、儿科用药优先评审、孤儿药、先进制造技术以及再生医学先进疗法认定。越来越多的企业在国际市场上积极利用这些程序，特别是突破性疗法和孤儿药认定，以加速创新药的开发和审批。 FDA发布的平台技术指南为AAV行业和审评机构带来了积极利好。 药品研发企业，特别是在依赖三质粒转染技术生产 AAV 的企业，将从中受益，因为其中许多工艺和检测的研发工作本质上是重复的。借助这份新指南，企业能够提前进行规划，整合关键的平台技术数据，并制订战略。或选择已具备成熟平台技术经验的CDMO企业进行研发及生产申报，从而降低成本，提高申报成功率及产品可及性。平台技术认定如可参照目前经验非常成熟的DMF备案，这将显著缩短研发和生产时间，提前确保原材料供应，节约成本，并快速推动药品上市流程，同时，兼顾了平台技术的保密性及监管要求。此外，采用相同平台技术的不同产品，借助已有批准的项目，将极大地缩减新药种的审评周期。然而，在利用平台技术指南时，企业需谨慎处理技术授权和协议，避免未来的引用风险。 自中国2017年加入ICH后，遵循FDA标准的新药研发和申报在中国成为趋势，许多企业把中美市场作为重点。中国药监部门正学习国际经验，如CDE发布的沟通交流技术指导原则10强调细胞和基因治疗产品的跨国注册挑战，并鼓励与SRA的沟通。国内审评实践中，IND申请涉及相似工艺质粒生产时，需提供工艺和数据证明平台工艺适用性，但平台技术具体指南尚待明确。中国药监部门和企业面临如何制定审评程序和利用政策快速上市的挑战，以推动药品创新进入国际市场。 6 展望 FDA最新发布的药物研发平台技术认定指导草案，为细胞治疗等领域带来积极影响。尽管目前仍为草案，平台技术的正式认定可能很快实施。平台技术的构建既耗时又费力，并且成本高昂，这对于从事基因疗法的生物技术公司来说可能是一个沉重的负担。在这种情况下，CDMO的介入为这些公司提供了巨大的支持，有效地分担了这一重任。企业应按指南评估自身技术，准备申请所需资料，以便一旦认定，可快速节省研发资源并提高审批效率。若CDMO的申请路径明确，将进一步促进审评及研发效率。同时，建议中国药监局参照FDA做法，加快药品审评和创新发展。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1、《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第506K节（21 U.S.C. 356k）21 U.S. Code § 356k -  Platform technologies | U.S. Code | US Law | LII / Legal Information Institute 2、Platform Technology Designation Program for Drug Development | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/platform-technology-designation-program-drug-development 3、FDA平台技术指南公开反馈意见 https://www.regulations.gov/comment/FDA-2024-D-1829-0011 4、PaVe-GT项目概况 https://pave-gt.ncats.nih.gov/project-overview/ 5、Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19 | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19 6、Advanced Manufacturing Technologies Designation Program | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/advanced-manufacturing-technologies-designation-program 7、Evaluation of the quality, safety and efficacy of messenger RNA vaccines for the prevention of infectious diseases: regulatory considerations, Annex 3, TRS No 1039 (who.int) https://www.who.int/publications/m/item/annex-3-mRNA-vaccines-trs-no-1039 8、基于RNA的药物的转型突破框架|Nature Reviews Drug Discovery --- Frameworks for transformational breakthroughs in RNA-based medicines | Nature Reviews Drug Discovery https://www.nature.com/articles/s41573-024-00943-2 9、202401 WCBP圆桌会议-关注FDA的先进制造和平台技术认定计划 https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-roundtable-notes/focus-on-fda's-plans-for-advanced-manufacturing-and-platform-technology-designations.pdf?sfvrsn=5177c3e0_6 10、202406 CGTP 2024峰会-圆桌会议-AAV 基因治疗领域之外的平台应用 https://www.casss.org/docs/default-source/cgtp/2024-roundtable-notes/platform-applications-outside-of-aav-gene-therapy-field.pdf?sfvrsn=384f7b7f_7 11、国家药监局药审中心关于发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》的通告（2023年第60号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/29a3f634b5ece698d65c372c28ea5fe6 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

9 月 5 日，CDE 官网显示，恒瑞递交了硫酸艾玛昔替尼片的新适应症上市申请（CXHS2400089）。艾玛昔替尼此前已在国内递交了三项上市申请。根据该药的临床研究进度，Insight 数据库预测该申请适应症可能为斑秃。 截图来源：CDE 官网 斑秃是一种自身免疫性疾病，是体内自身细胞攻击毛囊导致的非瘢痕性脱发。脱发可能影响身体任何有毛囊的部位，然而脱发最明显的部位是头皮和眉毛。 艾玛昔替尼（SHR0302）是恒瑞自主研发的一款新一代高选择性 JAK1 抑制剂，对 JAK1 的选择性是对 JAK2 的 16 倍。该药可通过抑制 JAK1 信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，用于治疗多种免疫炎症性疾病，包括特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病及斑秃等。 此前，艾玛昔替尼已在一项国际多中心（中国、美国、澳洲）的 II 期临床试验（RSJ10521）中达到研究终点。II 期研究结果显示，患者在接受了 24 周治疗后，8 mg 和 4 mg 剂量组的秃发严重度评分工具（SALT）评分较基线变化百分比有明显改善，与安慰剂组相比差异有统计学意义。 Insight 数据库显示，今年 6 月，恒瑞已经完成了一项在国内开展的随机、双盲和安慰剂对照 III 期临床（CTR20213405）。该研究的主要目的是评估艾玛昔替尼相比安慰剂在成人重度斑秃受试者中的有效性 ，次要目的是在成人重度斑秃受试者中评估艾玛昔替尼相比安慰剂在其它疗效终点和患者报告终点上的有效性。该研究在国内共计入组了 330 例患者。目前，恒瑞尚未披露该研究的数据。 除了本次提交的新适应症，艾玛昔替尼此前已在国内递交了三项上市申请： 2023 年 8 月，恒瑞递交艾玛昔替尼用于非甾体抗炎药治疗疗效欠佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者的 NDA（CXHS2300071），Insight 数据库预测该申请有望于明年一季度获批。 2023 年 11 月 4 日，艾玛昔替尼第二个 NDA 获 CDE 受理（CXHS2300097），用于对局部外用治疗或其他系统性治疗应答不充分或不耐受的成人和 12 岁及以上青少年中度至重度特应性皮炎患者，Insight 数据库预测该申请有望于明年二季度获批。 2023 年 11 月 30 日，玛昔替尼的第三个 NDA 获 CDE 受理（CXHS2300108），用于成人中重度活动性类风湿关节炎患者，Insight 数据库预测该申请有望于明年一季度获批。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

9 月 5 日，CDE 官网显示，诺华伊普可泮第三项适应症申报上市（受理号：JXHS2400061）。据 Insight 数据库推测，适应症可能是 C3 肾小球病（C3G）。值得注意的是，除中国外，该药尚未在其他国家递交该适应症的上市申请。 截图来自：CDE 官网 伊普可泮是诺华在研的一款口服 CFB 抑制剂，今年 4 月，伊普可泮首次在国内获批，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗。 今年 5 月 25 日，诺华公布了伊普可泮治疗 C3 肾小球病的最新 III 期数据（APPEAR-C3G，NCT04817618）。在这项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究中，成年患者在支持治疗的基础上，以 1:1 的比例随机分配接受伊普可泮或安慰剂治疗，随后是 6 个月的开放标签期。 结果显示，与安慰剂相比，在 6 个月时接受伊普可泮治疗的患者蛋白尿（通过 24 小时 UPCR）减少了 35.1%（p=0.0014），结果具有临床意义和统计学意义。次要终点 eGFR 数据表明，与安慰剂相比，6 个月期间在数值上有改善。 截图来自：Insight 数据库 据 Insight 数据库显示，目前伊普可泮在全球获批两项适应症，分别为阵发性睡眠性血红蛋白尿症和 IgA 肾病，其中，阵发性睡眠性血红蛋白尿症已在国内获批， IgA 肾病也在今年 8 月 7 日国内报上市，本次在国内申报的 C3 肾小球病是全球首次在国内报上市，进度领先全球。 截图来自：Insight 数据库 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！