Astrazeneca Pharmaceuticals (China) Co. Ltd.

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2025,41(11)：930-939.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20250826-00422 作者：施洋 朱玉婧 李萌 向蔚婷 谢爱霞 李农 吴胜利 摘要 目的 探讨达格列净治疗2型糖尿病所涉及的代谢途径及潜在的作用靶点。 方法 采用UPLC-VION IMS Q-Tof和timsTOF Pro2 diaPASEF技术对2型糖尿病患者在用药前和服药12个月后的血浆样品开展代谢组学和蛋白质组学检测。通过多元统计分析比较服药前后差异，并对2型糖尿病密切相关的差异代谢产物和差异蛋白进行相关性分析，利用基因本体(GO)功能分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集通路分析结果绘制代谢通路图，以预测作用靶点。 结果 达格列净治疗12个月后，患者血浆差异代谢物中59个上调，103个下调；差异蛋白中272个上调，168个下调。差异代谢物主要包括鞘磷脂、甘油酸磷脂、鞘糖脂等，差异蛋白主要包括输入蛋白11、联丝蛋白、非受体酪氨酸激酶1等。相关性分析结果显示，差异代谢物和蛋白间存在98条共有富集通路，主要富集于神经营养因子信号通路、趋化因子信号通路、B细胞受体信号通路等多条信号转导通路。差异代谢通路显示，达格列净通过调节葡萄糖依赖性胰岛素多肽、钙调素依赖性蛋白激酶、甘油二酯水平影响胰岛素分泌过程治疗2型糖尿病。 结论 达格列净可通过调节代谢产物和蛋白质水平，参与相关细胞信号通路转导，调控胰岛素分泌等多种途径发挥其治疗2型糖尿病的作用。 糖尿病(diabetes mellitus, DM)以高血糖为标志，由胰岛素绝对或相对分泌不足及利用障碍所引发，已成为危害国民健康的第三大慢性非传染性疾病 [ 1 ]。流行病学调查显示，我国DM患病率呈现逐年上升趋势，目前已超过12%，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)占DM发病人群总数的90%以上 [ 2 ]。DM不仅影响患者生活质量，更可能导致一系列严重并发症如心血管疾病、肾病和视网膜病变等。因而，积极延缓病情进展，降低并发症，提高患者生活质量已成为当今防治DM的研究热点。 达格列净作为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent glucose transporter 2 inhibitor, SGLT-2i)，因其具有独立于降糖之外的心血管、肾脏获益作用，而被多国医学组织制定的DM诊疗指南推荐为T2DM的一线治疗用药 [ 3 ]。临床代谢组学和蛋白质组学应用系统生物学手段，通过定性定量分析药物干预下患者内源性代谢物和蛋白质变化，并将目标代谢物和蛋白质富集于信号通路或代谢通路中，为药物精准治疗提供技术支持 [ 4 , 5 ]。基于此，本研究拟探究达格列净治疗T2DM过程中代谢物和蛋白质改变，发掘其潜在代谢途径和作用靶点，为临床药物治疗提供参考依据。 对象和方法 一、对象 选取2023年1月至2023年6月于本院住院并明确诊断为T2DM的患者30例，其中男性14例，女性16例。纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中T2DM诊断标准 [ 6 ]，之前已接受常规降糖治疗(方案为二甲双胍片0.5 g/次联合阿卡波糖片0.1 g/次，每日3次口服，持续3个月以上)但效果不理想(即空腹毛细血管血糖>7.0 mmol/L或非空腹毛细血管血糖≥10.0 mmol/L且糖化血红蛋白≥7.0%)；(2)年龄18~65岁，病程5~10年；(3)内生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate, Ccr)>80 mL/min或估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥90 mL·min －1·(1.73 m 2) －1；(4)之前未服用过SGLT-2i者；(5)自愿接受并坚持治疗。排除标准：(1)1型糖尿病患者；(2)合并慢性肝脏疾病、慢性肾脏疾病[Ccr<80 mL/min或eGFR<90 mL·min －1·(1.73 m 2) －1]；(3)合并恶性肿瘤、免疫系统疾病及血液系统疾病；(4)合并妊娠、哺乳期或计划妊娠者；(5)入院前1个月应用类固醇激素治疗者。 本研究经克拉玛依市中西医结合医院医学伦理委员会批准(批件号ZXYLL2024008)，所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。其中符合纳入标准排除的30例患者均进行代谢组学检测，并从中筛选男、女各3例用于蛋白质组学研究。 二、方法 1．药物与试剂： 达格列净片(商品名安达唐，国药准字H20234463，阿斯利康药业有限公司，规格10 mg/片)；L-2-氯苯丙氨酸(货号C2001，上海恒创生物科技有限公司)；琥珀酸-d4(货号293075-1G，德国Sigma-Aldrich公司)；L-缬氨酸-d8(货号HY-I1124，上海皓元生物医药科技有限公司)；胆酸-D4(货号S22155-50 mg，上海源叶生物科技有限公司)；Pierce™ BCA蛋白定量试剂盒(货号23225，美国Thermo Fisher公司)；iTRAQ标记试剂盒(货号4381663，美国ThermoFisher公司)；考马斯蛋白检测试剂盒(货号23200，美国ThermoFisher公司)；血浆去高丰度蛋白试剂盒(货号122642，德国Millipore公司)；易肽Deep去高丰度蛋白富集制备试剂盒(货号OSFP0002，上海易算生物科技有限公司)；甲醇、乙腈、甲酸、异丙醇均为HPLC级(美国ThermoFisher公司)。 2．实验仪器： COBAS C701型全自动生化分析仪(德国罗氏公司)；博糖平HC-880型全自动糖化血红蛋白分析仪(山东泰利信医疗科技有限公司)；Waters ACQUITY UPLC I-Class plus液相色谱-质谱联用仪(美国Waters公司)；tims TOF Pro2质谱仪(德国Bruker公司)；Q Exactive质谱仪、Easy-nLC1200液相系统、Ultimate 3000液相系统、Orbitrap Fusion质谱仪(美国ThermoFisher公司)；TGL-16M台式冷冻离心机(上海卢湘仪实验室仪器有限公司)；ST-360酶标仪(上海科华实验系统有限公司)。 3．干预： 所有入组患者均在常规治疗基础上加用达格列净片，每日1次，每次1片，于早餐后30 min口服，持续12个月，治疗期间未再应用其他降糖药物。患者住院期间由病区护士按时发药并督促服药，出院时由临床药师进行用药教育，记录用药注意事项于出院单中配发患者。出院后，每隔1个月进行电话随访，记录服药依从性。 4．血清学检测： 入组患者完成肘静脉采血后统一运送至克拉玛依市中西医结合医院检验科进行集中检测。 全血经常温下静置30~60 min后，以3 000 r/min离心10 min，吸取上清液至EP管中。分别检测空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial glucose, 2hPG)、糖化血红蛋白(HbA 1C)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)等生化指标评估用药前后血糖、血脂变化情况。 5．临床代谢组学检测： (1)样本采集与处理。患者在静息状态下肘静脉采集4 mL血液至肝素钠抗凝管中，静置30 min后以3 000 r/min离心15 min，保留上清液。取100 μL血浆样本加入400 μL蛋白沉淀剂甲醇-乙腈( V∶ V＝2∶1，含混合内标4 μg/mL)，涡旋振荡1 min，冰水浴超声提取10 min后4℃以12 000 r/min离心10 min，吸取150 μL上清液转移进样瓶中待测。(2)LC-MS检测参数。色谱条件：ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱(100 mm×2.1mm, 1.8 μm)，柱温45℃，流动相0.1%甲酸水溶液(A)-乙腈(B)，流速0.35 mL/min，进样体积3 μL。梯度洗脱(0~2 min：95%A，5%B；2~4 min：70.0% A，30.0%B；4~8 min：50.0%A，50.0%B；8~10 min：20.0% A，80.0%B；10~15 min：100.0%B；15~16 min：95.0%A，5.0%B)。质谱条件：电喷雾离子源，喷雾电压3.8 kV(正离子模式)、3.0 kV(负离子模式)；毛细管温度320℃；辅助气体加热器温度350℃；护套气体流量35 Arb；辅助气体流量8 Arb；S-lens RF电平50 V。全扫模式下，质量扫描范围70~1 050 m/ z；一级质谱扫描分辨率70 000 FWHM；二级质谱扫描分辨率17 500 FWHM；碎裂能量10、20、40 eV。(3)数据处理与分析。将原始数据导入Progenesis QI v3.0软件，经基线过滤、峰识别、积分、保留时间校正、峰对齐和归一化等步骤完成处理，使用HMDB、Lipidmaps及METLIN数据库进行化合物鉴定分析。多元统计分析先后采用主成分分析(principal components analysis, PCA)、偏最小二乘法分析(partial least squares discriminant analysis, PLS-DA)和正交偏最小二乘法分析(orthogonal partial least squares discriminant analysis, OPLS-DA)，基于用药前后患者血浆代谢物含量OPLS-DA分析中变量权重值(variable importance for the projection, VIP)>1且 P<0.05为标准，筛选差异代谢物。 6．蛋白质组学检测： (1)肽段提取与测定。吸取40 μL磁性纳米材料悬液，经0.2%三氟乙酸缓冲液清洗后，加入100 μL血浆样本置于翻转混匀仪中37℃孵育1 h富集蛋白，依次加入蛋白质还原烷基化试剂、平衡液、蛋白质酶解液后37℃酶解2 h，以终止试剂终止酶解反应，离心后吸取上清液经脱盐柱完成血浆样本洗脱，真空冷冻离心浓缩样本，并于微量分光光度计中测定肽段浓度。(2)LC-MS/MS检测。质谱进样前，每个样品按照iRT标准品与待测样品1∶20体积比混合作为内标。所有酶解后的样本取等量肽段，使用Easy-nLC1200进行液相分离。色谱条件：C18分析柱(15 cm×75 μm, 1.6 μm)，流动相0.1%甲酸水溶液(A)－0.1%甲醛乙腈溶液(B)，流速400 nL/min。洗脱梯度(0~45 min，4%~22%B；45~54 min，22%~37%B；54~60 min，37%~80%B；60~65 min，80%~2%B)。分离后样本被注入tims TOF Pro2质谱仪进行数据采集，质谱条件如下：毛细血管电压为1.4 kV，干燥气温度180℃、流速3.0 L/min，质谱扫描范围100~1 700 m/ z，离子淌度范围0.7~1.3 cm 2·V －1·s －1，碰撞能范围20~59 eV。(3)蛋白质定性定量及功能分析。应用Spectronaut Pulsar™18.4软件处理数据非依赖性采集(data independent acquisition，DIA)原始数据，质谱检索参数：前体质量值阈值0.01，蛋白质质量值阈值0.01，固定修饰为Carbamidomethyl(C)，可变修饰为Oxidation(M)和Acetyl(N-term)，最大漏切位点为2。 差异蛋白需满足 P<0.05且差异倍数(FC)>1.2或FC<1/1.2，当 P<0.05且FC>1.2时为显著上调蛋白，当 P<0.05且FC<1/1.2时为显著下调蛋白。应用基因本体(gene ontology, GO)功能分析描述差异表达蛋白生物学过程(biological process, BP)、细胞组分(cellular component, CC)和分子功能(molecular function, MF)，使用京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)进行富集通路分析。 三、统计学处理 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料以 ± s表示。患者用药前与用药后的数据采用配对 t检验， P<0.05为差异具有统计学意义。 结 果 一、一般资料情况 纳入代谢组学检测患者的平均年龄为(50.41±12.23)岁，病程(7.53±1.46)年；纳入蛋白质组学检测患者的平均年龄为(51.85±11.73)岁，病程(6.94±1.38)年。男女患者在平均年龄、病程及比例差异无统计学意义( P>0.05)。与用药前相比，用药12个月后患者FPG、2 hPG、HbA 1C、TC及LDL-C水平显著降低，差异有统计学意义( P<0.05, P<0.01)。用药前后研究对象临床基线特征详见 表1 。 二、临床代谢组学研究结果 1．多元统计分析： PCA得分图中绿色代表QC样本，橙色代表用药前样本，蓝色代表用药后样本。正负离子模式下，QC样本紧密聚集，表明其重复性和稳定性较好。此外，实验样本趋势离散，表明样本数据可靠( 图1A )。OPLS-DA得分情况如 图1B 所示，在正负离子模式下，两组样本分离明显，组内样本分布相对聚集，提示两组样本代谢物表达存在显著差异 [ 7 ]。为考察数据模型统计质量，经7次循环交互验证和200次响应排序检验后，结果显示模型参数中R2X为0.536 cum，R2Y为0.975 cum，Q2为0.827 cum；R2回归斜率为0.851(<1)，Q2回归曲线 Y轴截距为－0.774(<0)，提示模型可靠，无过拟合现象( 图1C )。 图1 临床代谢组学多元统计分析 2．差异代谢物筛选结果： 根据差异代谢物筛选条件，用药后相较于用药前共筛选出162个差异代谢物，其中上调59个，下调103个。利用火山图对差异代谢产物进行可视化，红色圆点代表用药后显著上调的差异代谢物，蓝色圆点代表用药后显著下调差异代谢物( 图2A )。对VIP值位列前50的显著差异代谢物的表达量进行层次聚类，并绘制聚类热图( 图2B )。差异代谢物中，位列前10位上调的代谢物为甲氧基酚及其衍生物、噁嗪、鞘糖脂、鞘磷脂、甘油磷酸酯等；位列前10位下调的代谢物为甘油磷酸胆碱、鞘磷脂、L-别异亮氨酸、甘油磷酸乙醇胺等( 图2C 、 表2 )。 图2 差异代谢物筛选结果 3．差异代谢物通路富集分析结果： KEGG富集分析显示，上调代谢物主要富集于糖尿病心肌病、多疾病神经病变通路、发热、阿米巴病及癌症中胆碱代谢等多种疾病及代谢途径( 图3A )；下调代谢物主要与甘油磷脂代谢、癌症中胆碱代谢、鞘脂代谢、糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白生物合成、亚油酸代谢等代谢通路密切相关( 图3B )。 图3 差异代谢物KEGG通路富集分析 三、蛋白质组学研究结果 1．PCA分析及差异蛋白筛选情况： PCA得分图中蓝色代表用药前样本，橙色代表用药后标本。两组实验样本分离程度高，位置相对较远，提示组间样本差异显著( 图4A )。以FC≥2.0或FC≤1/2.0且 P<0.05为筛选条件，共筛选出440个差异蛋白，其中上调272个，下调168个。利用火山图同样对差异蛋白进行可视化分析，红色和蓝色圆点分别代表上、下调蛋白，距离横纵坐标0点越远表示差异越大，圆点颜色深浅与差异显著性呈正相关( 图4B )。 图4 蛋白质组学PCA分析及差异蛋白筛选结果 2．差异蛋白表达情况： 与用药前相比，患者血浆样本中差异蛋白下调位列前10位的主要为输入蛋白11、联丝蛋白、人R3HDM1重组蛋白、免疫球蛋白1型2~14、钙调节蛋白1等；差异蛋白上调位列前10位主要有非受体酪氨酸激酶1、远上游元件结合蛋白2、转录中介因子1β、锌指结构域蛋白2及磷脂酰肌醇5-磷酸4激酶2型γ等( 表3 )。 3．GO功能分析与KEGG富集分析： GO功能分析中，分别于生物过程、细胞组分、分子功能中选择前5位功能条目进行绘图，详见 图5A 。结果显示，蛋白酶体蛋白分解代谢过程、翻译起始、细胞质翻译、糖异生及翻译等占据生物过程重要地位，细胞组分方面以蛋白酶体核心复合物、细胞质核糖体、细胞外泌体、细胞质基质及细胞膜等有密切联系，分子功能则通过翻译起始因子活性、核糖体结构成分、双链DNA结合、钙黏蛋白结合及RNA结合等实现。KEGG富集分析结果发现，差异蛋白与糖尿病心肌病、多疾病神经病变、肌萎缩侧索硬化症等疾病相关，同时参与丙酮酸盐代谢、糖酵解/糖异生、乙醛酸和二羧酸盐代谢等代谢途径，此外调节蛋白酶体、核糖体、mRNA监控通路等遗传信息处理( 图5B )。 图5 GO功能分析及KEGG富集分析结果 四、差异代谢物和差异蛋白相关性分析 采用 Pearson相关性分析，对筛选出的162个差异代谢物和440个差异蛋白进行关联度考察。结果显示，差异代谢物和蛋白间存在98条共有富集通路，主要富集于神经营养因子信号通路、趋化因子信号通路、B细胞受体信号通路等多条信号转导通路( 图6 )。 图6 差异代谢物和差异蛋白共富集结果 以差异代谢物和差异蛋白在代谢通路中的上下游关系为依据，绘制差异代谢通路( 图7 )。结果发现，达格列净通过调节葡萄糖依赖性胰岛素多肽、钙调素依赖性蛋白激酶、甘油二酯水平影响胰岛素分泌过程，进而治疗2型糖尿病。 图7 差异代谢通路图 讨 论 糖尿病作为全球重大公共卫生问题之一，严重威胁人民群众生命健康，并对其医疗负担构成严峻挑战 [ 8 ]。SGLT-2i作为一种新型口服降糖药，通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，从而发挥降低血糖的作用 [ 9 ]。该药物不依赖胰岛素，亦不影响体内内源性葡萄糖产生，引发低血糖风险较小，故广泛应用于临床 [ 10 ]。本研究对达格列净用药前后患者血浆样本开展代谢组学和蛋白质组学联合分析，发现共有162个差异代谢物和440个差异蛋白质，主要富集于甘油磷脂代谢、鞘脂代谢、糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白生物合成、亚油酸代谢等代谢通路，参与调控糖尿病心肌病、多疾病神经病变等DM重要并发症。现针对主要代谢通路和疾病发生调控展开以下讨论。 甘油磷脂(glycerophospholipids, GPLs)在哺乳动物细胞膜中含量丰富，参与多种生理功能，大量动物研究表明，GPLs代谢紊乱能引发内质网应激、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常 [ 11 ]。有研究发现，脂质从头合成途径相关GPLs可显著增加6年糖尿病或代谢综合征的发病风险 [ 12 , 13 ]；而以二酰甘油和三酰甘油为代表的GPLs可介导妊娠期糖尿病向T2DM进展12% [ 14 ]。本研究结果提示，达格列净通过下调GPLs差异代谢物水平，改善患者体内GLPs代谢，延缓T2DM病情进展。 鞘脂是一类结构和功能具有多样性的脂质分子，包括神经酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂等 [ 15 ]。其中，神经酰胺作为细胞内第二信使及脂毒性诱导分子，通过诱发胰岛素抵抗、破坏胰岛β细胞功能等机制，导致血糖稳态失衡和T2DM发生 [ 16 ]。有报道显示，亚洲T2DM人群中神经酰胺、饱和鞘磷脂及不饱和鞘磷脂含量发生变化，主要经胰岛β细胞功能受损所介导，其中神经酰胺(d18：1/20：1)被证实与T2DM风险存在因果关系 [ 17 ]。此外，非酯化脂肪酸过载导致细胞内多种鞘磷脂、神经酰胺及己糖神经酰胺蓄积，干扰神经酰胺合成途径，诱发胰岛素抵抗 [ 18 ]。本研究发现，达格列净可通过下调T2DM患者血浆中鞘磷脂[(d18：1/24：1(15Z)]、鞘磷脂(d17：1/24：1)水平，上调鞘糖脂termitomycesphin C、D，鞘磷脂(d18：1/16：1)等鞘脂类物质含量，从而影响鞘脂代谢过程，可能参与胰岛β细胞修复并改善胰岛素抵抗相关进程。 糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白(glycosylphosphatidylinositol-anchored protein, GPI-AP)在膜相关酶活性调控、细胞信号转导、细胞黏附和抗原呈递等生物学过程中发挥重要作用 [ 19 ]。其中，糖基磷脂酰肌醇锚定高密度蛋白结合蛋白-1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1, GPIHBP1)与糖尿病微血管并发症具有密切联系，成为预测其发生进展的潜在标志物 [ 20 ]。亚油酸可通过提高胰岛素敏感性，控制血糖水平，进而降低T2DM患病风险 [ 21 ]。本研究结果表明，达格列净下调与糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白生物合成及亚油酸代谢相关代谢物，参与代谢通路调节，发挥抗T2DM作用。 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)在高血糖时促进胰岛素分泌，并在脂肪代谢中起关键作用 [ 22 ]。然而在病理状态下，GIP/GIPR信号系统异常，导致胰岛素抵抗加速，促进T2DM进展 [ 23 ]。钙调素依赖性蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinases, CaMK)家族中CaMKⅡ在糖原代谢中占有重要地位 [ 24 ]，而CaMK1D则被认为是T2DM的遗传热点 [ 25 ]。甘油二酯(diacylg-lycerol, DAG)通过降低肝脏中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)表达，抑制肝脏糖异生进而降低血糖水平，此外还具有改善胰岛素抵抗的作用 [ 26 ]。本研究通过对差异代谢物和差异蛋白进行相关性分析，寻找上下游关系，发现达格列净通过调节GIP、CaMK及DAG水平，促进胰岛素分泌，抑制糖异生，增加尿糖排泄及能量负平衡，从而改善T2DM患者体内生物学进程。其作用机制具体表现在以下3方面：(1)促进GIP与GIPR结合，介导刺激性G蛋白(stimulatory G protein, Gs)激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)，生成环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)，经蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)和交换蛋白(exchange protein directly activated by cAMP, Epac)产生胰岛素和Rab蛋白并进入胰岛素分泌颗粒，在囊泡相关膜蛋白2(vesicle associated membrane protein 2, VAMP2)协助下增加胰岛素分泌。(2)调节CaMK活性，分别与通过电压依赖性钙通道(voltage dependent calcium channel, VDCC)的Ca 2＋和经内质网三磷酸肌醇受体(inositol triphosphate receptor, IP3R)、Ryanodine受体(ryanodine receptor, RYR)释放的Ca 2＋结合，触发胰岛素分泌颗粒运动，通过胞吐作用分泌胰岛素。(3)调控DAG代谢，促进蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)结合于质膜并在Ca 2＋作用下被激活，引发胰岛素分泌颗粒释放INS。 本研究中，差异代谢物和差异蛋白除在神经营养因子信号通路、趋化因子信号通路、B细胞受体信号通路等富集外，在已知的与DM或SGLT-2i相关的信号通路中亦有富集，如NF-κB信号通路、mTOR信号通路、MAPK信号通路等，但未呈现出显著性差异。分析原因可能为以下方面：(1)样本量较少，致使统计功效不足；(2)样本操作重复性不足；(3)差异筛选阈值条件过于严苛。后期的深入研究中需通过加大样本量、增加样本重复进样检测次数及适度放宽差异筛选阈值等方法以改善KEGG富集结果不显著情况。 综上所述，达格列净可通过调节代谢产物和蛋白质水平，参与相关细胞信号通路转导，调控胰岛素分泌等多种途径发挥其治疗2型糖尿病的作用。本研究立足于前期临床研究，并借助"整合组学"思维，为SGLT-2i临床应用提供了一定程度上的参考。然而，SGLT-2i目前明确且公认的靶点为肾小管近端的SGLT-2蛋白，本研究通过整合组学筛选出的差异代谢物及蛋白质是药物干预后的下游响应分子，而非药物直接作用靶点，其作为潜在靶点仍需要开展更大规模的临床试验及动物基础实验予以进一步验证。 参考文献 （略） 扫码下载杂志官方App

继续和小伙伴们分享药企高管动态。 3 月 18 日，康宁杰瑞生物制药宣布，任命王飞为首席财务官（CFO），负责公司资本运作、投融资管理及投资者关系事务，直接汇报于康宁杰瑞董事长兼总裁徐霆。 简要介绍一下，王飞现年 49 岁，其于 1999 年毕业于新疆财经大学管理学专业，毕业后在江苏一些工业企业从事财务工作，并逐渐成长为企业财务部门负责人。 2011 年 1 月，王飞进入制药行业，于 2011 年 1 月至 2015 年 10 月期间，任职阿斯利康药业（中国）有限公司首席财务官，这是阿斯利康中国位于江苏泰州的生产基地。 在之后的十年职业生涯中，王飞曾先后任职于泰凌医药、三生制药、启明医疗等医药企业。 2018 年 4 月 6 日，泰凌医药宣布，公司财务官邱于赓于当日辞任，董事会任命王飞为下一任首席财务官，自当日起生效。其后，2019 年 1 月 10 日，王飞还被任命为泰凌医药执行董事。 2019 年 11 月 29 日，泰凌医药公布了王飞于当日辞任执行董事兼首席财务官的消息，由方靖接任首席财务官职务。 离开泰凌医药后，王飞重回阿斯利康，于 2020 年 1 月至 2020 年 4 月期间，任职阿斯利康中国呼吸、免疫、炎症事业部财务总监。 2020 年 4 月 27 日，三生制药宣布，任命王飞为公司首席财务官，负责集团的财务会计、管理监督财务申报、集团投融资活动及集团投资者关系事务，自 4 月 15 日起生效。 2023 年 4 月，王飞离任三生制药的消息传出，2023 年 7 月 28 日，三生制药宣布，任命何翔为公司新一任的首席财务官，负责集团的投融资活动，以及投资者关系管理工作，自 2023 年 7 月 3 日起生效。 2024 年1 月 4 日，杭州启明医疗器械股份有限公司宣布，任命王飞为首席财务官，自当日起生效。启明医疗前任首席财务官马海越自 2023 年6 月 2 日辞任后，这个职位一直空缺中。 此次王飞加入的康宁杰瑞是一家聚焦肿瘤治疗领域的创新生物制药公司，目前已有 1 款产品恩维达（恩沃利单抗注射液）获批上市。 近日热点阅读： 如何找到早期处方医生？ 北大医药副总裁辞职 性骚扰风波后，韩美将迎首位外部CEO 3·15晚会曝光网红“神药” 裁员800人！老牌CRO公司启动大重组 辉瑞多位高管，2025薪酬公布 强生CEO跻身3000万美元俱乐部 全球器械巨头遭攻击，公司最新回应 一天之内，多家知名药企高管变动 强生起诉前员工：PIP后还在下载文件 盛大启幕！6500+医药人齐聚苏州 第12批国采预测名单 复宏汉霖2025成绩单亮了 谢慧娟就任和铂医药首席科学官 又一跨国药企出售成熟药品 10个品种！重点监控药品名单 30亿美金！诺华拿下一款在研新药 国家医保局公布一带金销售案例 国家医保局公布第二例带金销售案 AI时代，医药人如何让自己更有“活人感”？ 重磅！诺和诺德参加CDF2026年年会 拜耳中国新春热招 赛诺菲疫苗全国热招中 安斯泰来泌尿团队全国热招 最新药企内部招聘（3月22日更新） #跨国药企在进博会 医药代表 伴您成长！

3月18日，阿斯利康中国宣布该公司中国副总裁、市场准入部门负责人黄彬正式离职。这是继前中国区总裁王磊离任后，中国区高层的又一次重大调整。黄彬在阿斯利康中国担任过多个重要职务，包括曾任阿斯利康投资（中国）有限公司、阿斯利康医药（上海）有限公司以及阿斯利康药业（中国）有限公司的法定代表人。他分别于2024年5月、2025年5月和2025年6月卸任这些职位。此外，黄彬还担任本土生物医药公司亚虹医药的独立董事。黄彬是阿斯利康市场准入部的核心人物，曾带队参与多年国家医保谈判，累计参与26场谈判，推动多款创新药纳入医保。他在谈判中表现出色，被冠以“金牌谈判手”之名。他还积极呼吁延长创新药的专利保护期限，认为好的创新药最终会走向被仿制和集采的道路，但应考虑到对创新原研企业前期研发投入的保护和鼓励。近年来，跨国药企在国谈中面临越来越大的挑战，尤其是在价格方面。黄彬曾在采访中表示，创新药最终会被仿制和集采，但需要保护和鼓励原研企业的前期投入。黄彬的离职标志着阿斯利康中国高层洗牌的进一步加剧。自2024年王磊离任以来，阿斯利康中国高层架构进入密集调整期，设立了新的事业部并优化了生物制药板块。黄彬所在的“企业事务及市场准入部”也被拆分为独立部门。阿斯利康中国组织架构的频繁调整反映了公司战略的优化，公司正积极布局下一代创新药，聚焦细胞治疗等前沿领域。上个月，阿斯利康宣布计划在2030年前对中国投资超过千亿元人民币。3月19日，阿斯利康表示将在上海临港新片区建立细胞疗法商业化生产供应基地与创新中心，并在上海张江高科技园区建立阿斯利康亘喜细胞疗法创新中心，覆盖早期研究、病毒载体与质粒开发、分析检测、临床生产及注册支持。