Cresset BioMolecular Discovery Ltd.

计算化学 · AI for Science力场这道坎：Uni-FEP 在 FEP 江湖的起家史 一个造了神经网络力场的公司，主力 FEP 产品为何仍用经典力场？深势科技 Uni-FEP 的起家故事。 自由能微扰（FEP）这门手艺，原理早在 1954 年就被 Zwanzig 写定了。半个多世纪过去，采样方法精进了，估计器升级了，算力翻了不知多少倍，可有一块软肋一直没被根治–力场。 力场，就是一套描述原子之间如何相互作用的规则。两个原子靠多近会排斥、拉多远会吸引、键角怎么弯、电荷怎么分布，全靠力场里的参数说了算。自由能微扰算得准不准，采样和估计器当然重要，但天花板多半卡在力场身上：力场把分子间的相互作用描述错了，后面算得再精细，也是在错的势能面上打转。 过去几十年，FEP 江湖用的几乎都是”经典力场”–OPLS、AMBER、CHARMM、GAFF、OpenFF。它们是一套套手工打磨的参数集，靠物理直觉和实验数据拟合而成，对研究得透的化学空间挺好使，可一旦碰上结构新颖的分子、复杂的化学环境，就开始力不从心。参数要靠人去设，量子力学计算又贵得吓人，新分子常常落在力场的舒适区之外。 力场，是横在所有 FEP 玩家面前的一道坎。翻这道坎的姿势各不相同：有人几十年如一日迭代经典力场（Schrödinger 的 OPLS），有人用机器学习给经典力场重新调参（字节的 ByteFF），还有人攥着一把号称要重写力场的神经网络利刃，真到了主力产品上阵的时候，用的却还是那套经典力场。 最后这一家，叫深势科技，那个 FEP 产品叫 Uni-FEP。2026 年，当一篇论文把十几家 FEP 工具拉到同一张表上同台比拼，这道力场坎上的众生相，才第一次看得这么清楚。一、深势的来路：从一条方程到独角兽 2026 年的深势科技，给自己挂的招牌是”全球 AI for Science 的开拓者和引领者”。这话听着像口号，但往回倒几年，它的来路是实打实的学术硬通货。 故事得从 2017 年 7 月说起。那个月，arXiv 上接连挂出两篇论文（后分别于 2018 年正式发表于 Communications in Computational Physics 和 Physical Review Letters），作者名单几乎一样：Linfeng Zhang、Jiequn Han、Han Wang，加上普林斯顿的 Roberto Car 和 Weinan E。第一篇叫《Deep Potential：势能面的一种通用表示》，第二篇叫《Deep Potential 分子动力学：一个兼具量子力学精度的可扩展模型》。 这两篇论文做了一件挺激进的事：用深度神经网络去拟合势能面。把量子力学算出来的能量和力当作训练数据，喂给一个精心设计的网络，让它学会预测任意原子构型的能量。网络结构天然尊重物理对称性，没有任何拼凑的经验函数。训练好之后，跑分子动力学的速度比第一性原理快好几个数量级，精度却几乎不掉。 这就是 Deep Potential，以及它的实现 DeePMD。它打开了一扇门：也许可以不再死磕手工力场，转而让神经网络从量子数据里直接学出原子间的相互作用。在分子模拟圈子里，这是一条全新的路。 2018 年，深势科技（DP Technology）成立，总部北京，在上海、深圳、宜宾等地设了办公室和研发中心。核心团队就来自这几位论文作者：鄂维南是中国科学院院士，挂首席科学顾问；张林峰是创始人兼首席科学家；孙伟杰是创始人兼 CEO。张林峰和孙伟杰都出身北大元培学院，是两位 90 后。公司的底子，正是 Deep Potential 这套技术，使命写在明面上–“加速科学发现，释放科学价值”，要做”AI 科学家”和自主科学发现的智能系统。 和很多纯商业的科学软件公司不同，深势走的是”核心引擎开源、集成平台商业化”的路子。2017 年底，DeePMD-kit 的代码就开源到了 GitHub 的 DeepModeling 组织下，协议 LGPL，如今攒下近两千颗星。这套打法后来在药物设计侧反复上演：从公司 GitHub 组织 dptech-corp 的时间线能看出一条清晰的开源节拍–2021 年 9 月开源 Uni-GBSA，2022 年 7 月开源 Uni-Fold（四百多颗星，是深势最火的仓库之一），2023 年 5 月开源 Uni-Dock，同年 8 月开源 Uni-pKa。底层引擎一个个抛给社区，深势再把它们封装成面向具体场景的商业平台。 这套打法分化出几条产品线。以”深势·宇知®科学发现智能引擎”为基座，深势搭了一系列”读文献、做计算、做实验”的工具和科学智能体，构成它所谓的 Science as a Service 矩阵：Bohrium® 玻尔空间站是通用计算平台，Piloteye® 做电池设计，RiDYMO® 攻难成药靶标与高质量 Hit 发现，外加勒贝格智算、SciMaster 科学智能体。面向药物发现的，是 Hermite® 药物计算平台。深势不 only 卖软件，自己也下场做药–2024 年初它提名了一款潜在”Best-in-Class”的口服 Kv1.3 抑制剂，用于炎症性肠病和特应性皮炎等免疫疾病。能把自家的计算平台拿来喂自己的管线，是平台型公司常见的话语权构建方式。 资本也买账。2024 年 12 月 24 日，深势宣布完成总额超 8 亿元人民币的 C 轮融资，投资人名单拉了一长串：达晨财智、京国瑞基金、北京市人工智能产业投资基金、北京市医药健康产业投资基金、联想创投、元禾璞华。再往前一轮，它拿过超 7 亿人民币，众源资本、和玉资本、正心谷资本等入局。几轮加起来，累计融资已达数十亿人民币，正式跻身独角兽俱乐部。这个体量，在 AI for Science 这个还在找商业闭环的赛道里，相当扎眼。Uni-FEP，就长在 Hermite 这棵树上。二、Hermite 与 Uni- 家族 Hermite® 的定位，是”基于人工智能、物理建模和高性能计算的新一代药物计算平台”。它以网页应用的形式，串起一条药物设计的流水线：从靶点结构解析、预测与精修，到苗头化合物筛选，再到先导化合物优化和性质预测，外加蛋白、抗体设计。 “Uni-“是深势的命名惯例，几乎每个药物设计环节都有一个 Uni- 开头的模块顶着：Uni-Fold 做蛋白结构预测，Uni-Dock 做分子对接，Uni-GBSA 做 MM-GB/PBSA，Uni-VSW 做虚拟筛选，Uni-Mol 做相似分子搜索，Uni-IFD 做诱导契合对接，Uni-Aquasite 算结合水自由能，Uni-QSAR 做定量构效关系，Uni-pKa 算解离常数。自由能微扰这一环，由 Uni-FEP 负责。深势官网的关键词里，”自由能微扰”“FEP”“先导化合物优化”写得明明白白–FEP 是它药物优化环节的核心能力之一。 这套 Uni- 家族的铺开节奏，和开源时间线基本对得上：先做结构（Uni-Fold）、再做对接（Uni-Dock）、再做打分近似（Uni-GBSA），最后才把最重也最难的自由能微扰（Uni-FEP）摆上来。这个顺序本身有逻辑–FEP 是计算成本最高、对上游结构质量最敏感的一环，得等前面的基建稳了才好上。 Uni-FEP 提供两种计算模式：相对结合自由能（RBFE）和绝对结合自由能（ABFE）。前者在相似分子之间排相对座次，是先导化合物优化阶段最常用的；后者直接算单个配体和蛋白的结合强度，不必依赖参照物，难度更高、适用场景更前沿。两种模式都做，可见 Uni-FEP 想覆盖从”排序”到”绝对预测”的完整链条。 深势给 Uni-FEP 总结了一套叫 F.A.I.R. 的设计理念：Fast（快，核心代码针对 GPU 优化，叠加 REST2 增强采样）、Accessible（易用，图形界面）、Intuitive（直观，3D 结构查看、任务监控、结果分析的可视化）、Robust（稳健，官方宣称结合自由能误差可控制在化学精度 1 kcal/mol 内，能处理骨架跃迁和大环变化）。这套话术听着像营销，但背后对应的，是一个商业产品要想在工业流水线上立足，必须同时解决的”速度、门槛、可信”三件事。 光说理念不够，深势也给得出具体案例。2024 年 7 月，官网发了一条”靶点探月计划”动态，讲 Uni-FEP 准确评估了 CDK4-Cyclin D3 抑制剂的亲和力，助力肿瘤治疗项目。CDK4 是个公认的难啃靶点，抑制剂结合模式复杂，能在这上面把 FEP 跑准并拿来说事，说明 Uni-FEP 至少在自家例子里是站得住的。三、Uni-FEP 的武功：经典力场的底子 把营销词剥掉，看 Uni-FEP 真正跑的是什么，得翻它的技术文档。 Hermite 官方文档把 Uni-FEP 的家底交代得很清楚：模拟引擎是 GROMACS-2021.1；蛋白力场支持 AMBER99SB 和 AMBER99SB-ILDN；配体力场支持 GAFF2 和 GAFF；增强采样用 REST2（Replica Exchange with Solute Tempering）；λ 窗口固定 16 个中间态，范德华和静电同时变换；静电用 PME 处理。 这套配置，熟悉 FEP 的人一眼就能看出门道。GROMACS 是欧洲学术界的主力 MD 引擎，AMBER/GAFF 是学术界事实标准的经典力场，REST2 是社区里成熟的增强采样方法。Uni-FEP 真正上阵用的，是一套和大多数同行一样的、地地道道的经典力场底盘。它和 FEP+ 的差别（FEP+ 用 OPLS、Desmond）、和 OpenFE 的差别（OpenFE 用 OpenFF、OpenMM），都在”经典力场”这个大框架内部，属于参数和引擎的选择，算不上范式上的分野。 Uni-FEP 真正下功夫的地方，在工程化和规模化。官方宣称，核心代码针对 GPU 高度优化后，8 小时能跑完 1000 个以上的 FEP 计算；客户累计使用超过 20 万次 Uni-FEP 任务；Hermite 平台已在 50 多条药物管线项目中落地，超六成国内头部企业选择使用。这些数字无法逐一独立核实，但它们指向一个清晰的策略：Uni-FEP 不靠力场上的奇招取胜，靠的是把一套成熟方法，在 GPU 上跑得又快又稳，再借着 Hermite 平台的一站式集成，把 FEP 塞进药物化学家点鼠标就能用的流水线里。 最能说明这份”规模化”决心的，是一个公开的基准仓库。2025 年 2 月，深势在 GitHub 上放了 dptech-corp/Uni-FEP-Benchmarks，Apache-2.0 协议，专门用来系统评估 Uni-FEP。配套的 ChemRxiv 预印本里写得明白：这套基准从 ChEMBL 数据库出发，筛出约 1000 个适合做 FEP 的蛋白-配体体系、约 4 万个配体，覆盖骨架跃迁、电荷变化等真实药化场景，规模远超此前任何公开 FEP 基准。仓库至今仍在更新（2026 年 5 月还有提交，攒下五十多颗星），每个体系的 RMSE、R²、Kendall’s tau 都摆出来（一个让 FEP "不再只跑理想题"的真实世界基准：Uni-FEP Benchmarks 是怎么炼成的？）。 得诚实地说一句：Uni-FEP 至今没有一篇经过同行评审、专门讲述自己方法学的学术论文。它的验证，主要靠这个自建的公开基准仓库和一篇预印本，靠官方宣称的精度和规模。和 Flare FEP 有一篇 JCIM 方法学论文（2020 年）、OpenFE 有一篇十多家机构协作评估（2025 年 ChemRxiv 预印本，2026 年正式发表于 JCIM（15 家药企联合“大考”：开源自由能计算 OpenFE 能否挑战商业软件？）相比，Uni-FEP 在”同行评审”这一栏上，暂时是空白的。这是它成绩单上一处绕不开的留白。四、力场这道坎：三条路，一道坎 讲到这，故事才到了最有意思的地方。 前面说过，深势的根，是 Deep Potential，是用神经网络去拟合势能面、替代手工力场的那套技术。这些年深势在力场上没少下注，走的是一条名为 DPA 的谱系。DPA（全称 Deep Potential with Attention，但后来也被用来涵盖更广泛的模型家族），野心写在名字里–一套”通用”的势函数。 2022 年 8 月，深势团队在 arXiv 放出 DPA-1（后于 2024 年正式发表于 npj Computational Materials），把注意力机制引进 Deep Potential。论文讲得很直白：随着高质量电子结构数据越攒越多，要是一个模型能在所有可用数据上预训练、再花很小代价微调到下游任务，整个分子模拟领域就会进入新阶段。DPA-1 就是冲着这个去的，用注意力机制高效表示原子体系的构象和化学空间。 2024 年，深势团队在 Nature 旗下的 npj Computational Materials 发表 DPA-2，正式提出”大原子模型”（Large Atomic Model）的概念，对标大语言模型的预训练-微调范式。DPA-2 拿 18 个数据集、覆盖 73 种化学元素做多任务预训练，相比单任务预训练，零样本泛化的误差砍掉一半还多，下游微调的数据需求能降一到两个数量级。预训练数据里已经把药物分子纳入版图，为后来 DPA-3 在 FEP 上验证埋下了伏笔。论文通讯作者是 Linfeng Zhang 和 Han Wang，第一作者 Duo Zhang 和 Xinzijian Liu，Weinan E、Junhan Chang、Xinyan Wang 也都在作者列表里——一条研究线的人马连贯而稳定。这步棋的格局不小，论文里顺势发起了 OpenLAM（Open Large Atomic Model）倡议，要把它做成开放协作的生态；深势 2024 年 2 月拉起一个云集诺奖得主和院士的顾问团，7 月在世界人工智能大会上发布最新进展。把”大原子模型”做成一个社区议程，是深势特有的打法。 这条力场研究线，在 2026 年结出了一颗和 FEP 直接相关的果子。2026 年 6 月，《化学信息与建模杂志》（JCIM）发了一篇论文，标题《使用 DPA-3 对生物分子进行高效精确的力场优化》。作者是深势科技和北京大学化学与分子工程学院的联合团队–深势这边有 Duo Zhang、Hongrui Lin、Weijie Sun、Linfeng Zhang、Hang Zheng、Xinyan Wang，北大那边有 Junhan Chang、Zhe Xu、Zhirong Liu。论文发在 JCIM 第 66 卷第 11 期，页码 6418 到 6428。 这篇论文做的事，恰好踩在 FEP 的命门上。他们微调了一个高精度的 DPA-3 预训练模型，引入 Δ-learning 策略，用 DPA-3 去修正 GFN2-xTB 半经验量子化学方法的误差，得到一个专门为 torsion scan 设计的模型 DPA-3-TB。训练数据来自 ChEMBL 中 334 个药物分子片段的约 60 万构象，参考标签算到 ωB97X-D/def2-SVP 级别。用这套模型做 torsion scan，速度快了约 50 倍——单条 torsion 在 Apple M2 CPU 上只需 55.9 秒，对应的 DFT 计算需要 46 分钟。配合基于节点嵌入的相似度度量，分子片段的指纹自动匹配，人工干预几乎为零。 但这里的”力场优化”需要准确理解它的边界。论文改的只有配体分子的二面角参数，电荷和范德华参数没动，蛋白质力场也没动。论文原文说得很清楚：”only intramolecular torsional parameters in the ligand force field were updated; nonbonded terms (charges and Lennard-Jones parameters) and protein force-field parameters were kept unchanged”。它没有替换经典力场，只是在经典力场的框架内把 torsion 这一项修得更准。 这套方法在两个 FEP 标准体系上验证了效果。TYK2 抑制剂系列（16 个配体，38 条扰动边），GAFF2 原始力场的 ΔG RMSE 为 0.91 kcal/mol，DPA-3-TB 修正后降至 0.50，R² 从 0.69 提升到 0.85。PTP1B 体系（23 个配体，49 条扰动边），ΔG RMSE 从 1.15 降至 0.91。一条代表性边上（20667→23482），磺酰胺基团的扭转构象从 gauche 被修正为 trans，避免了苯基脱离亚口袋，|ΔΔG| 从 2.74 骤降至 0.40 kcal/mol。 读懂这里面的张力。DP 系列从诞生之初就瞄准了”用神经网络替代手工力场去表示势能面”这个目标，张林峰在回顾中直言”我们目前还都只是在做 proof of concept 的事情”。DPA-3-TB 是这条路上第一个直接和 FEP 挂钩的成果——它做的不是用神经网络替代力场，只是用神经网络优化经典力场里最头疼的二面角参数。这步棋走得谨慎，论文也坦承局限：只改单 torsion、没改非键、改进效果因体系而异。另一方面，DeePDih 工具已通过 deepmodeling 组织开源，论文所有数据和训练流程公开可复现。但论文从头到尾没有提及深势的 Uni-FEP 产品，深势的官方文档和 Hermite 操作手册里也找不到 DPA-3 参与 Uni-FEP 优化的痕迹。两条线——研究端的 DPA 和产品端的 Uni-FEP——在公开信息中是独立的。 而这个落差，放在 2026 年的江湖里看，尤其耐人寻味。因为同样打”AI for Science”旗号、同样手握机器学习力场的字节跳动，交出了另一份答卷。 2026 年 6 月，字节旗下的 AI 制药团队（ByteDance AI Drug Discovery 与 Anew Labs）在 ChemRxiv 放出一篇 29 页的预印本（开源 RBFE 能追平 FEP+ 吗？AnewFEP 的工程拆解与 AI 模型的分布偏移大考），正式推出自己的 FEP 工作流–AnewFEP。它的底子同样是 GROMACS 加 REST2 采样，和 Uni-FEP 算同门同派。关键差别在力场：AnewFEP 用的是自家的 AnewFF 小分子力场，AnewFF 脱胎自字节 2025 年发表在《化学科学》（Chemical Science）上的 ByteFF。 ByteFF 是个什么路数？论文标题说得很清楚–“分子力学力场的数据驱动参数化”。它保留经典力场的函数形式（键长、键角、二面角、范德华、电荷），但用数据驱动方法把成键和非键参数重新拟合一遍，让覆盖的化学空间更宽。它是”用 AI 给经典力场调参”，而且调的是全套参数——键长、键角、二面角、电荷、范德华，一个不落，覆盖完整。这和 DPA-3-TB 只改二面角的策略不是同一层级的操作。DP 那条路更激进——它想扔掉经典函数形式，用神经网络直接拟合势能面——但 DPA-3-TB 这篇论文实际做的，是这条激进路线上的一个务实折中：保留经典力场框架，用 NN 只修其中最难搞的一环。 这两条路，难度天差地别。ByteFF 这种”改良派”落地快，函数形式不变，和现成的 MD 引擎、FEP 框架天然兼容；DPA 这种”革命派”天花板更高，但要重写整套模拟栈，外推稳定性、单步算力成本都是硬骨头。而 AnewFEP 的成绩单，恰恰证明”改良派”已经能尝到甜头：在一个 1147 个配体的公开基准上，AnewFEP 的整体 RMSE 做到了 1.38 kcal/mol，几乎追平 FEP+ 的 1.26。 更值得细看的是 AnewFEP 在工程上下的死功夫。字节这篇论文花了不少篇幅拆解 GROMACS 做 FEP 时的各种暗坑：GPU 混合精度计算里，非确定性的求和顺序会在小数点后第七位蹦出不可复现的误差，让”A 变成 A”的零扰动算出非零的自由能差，他们用双精度 GPU 归约把它摁住；骨架跃迁要软核势处理，传统软核势在 λ 趋近 0 时会出奇点，他们另写了一套软核势公式；他们还让配体 A、配体 B 和公共原子三组原子的 λ 标度能独立控制，显著改善了相空间重叠；再加上多时间步积分（MTS）、氢质量重分配（HMR）的 GPU 优化，以及对 GROMACS Ewald 排除项长程修正的纠错。这些都不是力场本身的事，是让一套 FEP 跑得稳、跑得准的工程地基。 论文还给了几个力场细节如何撬动 FEP 结果的鲜活案例。HIF-2α 体系里，一个 SO₂ 氧原子的范德华尺寸参数 σ 没调好，就能让单条扰动的误差超过 3 kcal/mol；把 σ 从 3.04 Å 调到 3.50 Å，整个体系的 RMSE 从 2.1 降到 1.5。JNK1 体系里，苯环翻转的构象采不到，算出来 A 和它的翻转异构体差 4.1 kcal/mol（理论上应该正好是 0），根子不在力场，在 λ 调度没把蛋白-配体非键耦合解开；换一套”相互作用分离”的 λ 调度，平均绝对误差从 2.27 降到 0.49。BACE1 压力测试里更微妙：两个配体只差芳环上一个碳换成氮，按理说扭转能垒不该有大变化，可原力场算出的二面角能垒偏高，硬生生造出 2 kcal/mol 的虚假稳定化，把扭转参数修正后误差才消下去。FXa 体系则是另一种坑，错不在配体，在蛋白：不加骨架二面角约束时，结合口袋里一个甘氨酸的羰基会翻转跑开，让 RMSE 飙到 2.41；加上骨架约束把羰基摁住，RMSE 降到 1.57。一个力场参数、一个蛋白构象控制，各自能撬动近 1 个 kcal/mol 的体系级误差。这些案例说明一件事：FEP 的精度，是力场、协议、工程三者咬合出来的，任何一环掉链子都会以多 kcal/mol 的级别显形。 有意思的是，字节论文还专门用一节拆解”为什么 FEP+ 通常那么准”，给出三个假设：一是 OPLS 力场经多代迭代、浸淫药物发现经验深厚，基线就稳；二是它的哑原子和约束构造得当，让哑原子的贡献在自由能差里干净抵消，不引入系统偏差；三是它为电荷扰动、骨架跃迁、共价配体、片段连接、显式水等场景备了一堆专项协议，默认设置翻车时能兜底。可见 FEP+ 的领先，从来不只是力场好，是力场、构造、协议、工程一整套打磨了几十年的护城河。AnewFEP 能逼近它，靠的也是在每一环上死磕。 这么一对照，Uni-FEP 的处境就清楚了。深势手里那条 DPA 路线，还在 proof of concept 阶段——DPA-3-TB 在两个体系上验证了 NN 辅助 torsion 优化能改进 FEP，但修改范围仅限于二面角，论文里也只字未提 Uni-FEP 产品。产品等不起，于是 Uni-FEP 务实地选了经典 GAFF2 先把阵地占住。字节走的 ByteFF 路线，已经把一整套 ML 参数化的经典力场塞进了 FEP 产品并逼近 FEP+；深势的 DPA 路线，赌注更大，回报也更远。 为什么会这样？公开资料没有给出官方解释，下面的判断属于我的推测。最合理的解读，是深势选了一条更难、但天花板更高的路，代价是产品端的力场暂时落后于”改良派”。DPA 真正成熟之前，经典力场是更保险的选择–它经过几十年打磨，行为可预期，出错的模式也被人摸得透。深势的姿态，像是两头下注：产品这边，先用经典力场把 Uni-FEP 做稳、做快、做出规模，把市场占住；研究那边，让 DPA 持续往力场这道坎上撞，等神经网络力场真正成熟了，再把它接进产品。只是这条路，被字节用一条更务实的中间路线抢了先手。 这道坎，深势比别人更有动力去翻–因为翻过去的技术，恰恰攥在它自己手里。它当下和它的可能性，暂时还是两副面孔。五、座次：江湖里的位置 把镜头拉远，看看 Uni-FEP 在 FEP 江湖里到底站在哪。 FEP+ 仍是综合实力最强的霸主（自由能的赌局：薛定谔FEP+的六十年）。它的家谱可以追溯到 2015 年 2 月《美国化学会志》（JACS）上那篇奠基论文，Lingle Wang 和 Schrödinger 团队提出了现代 FEP 协议，这篇论文至今被引一千二百多次，是整个领域的起点。此后十年，Schrödinger 沿着”啃硬骨头”的路线一路推进：2017 年拿下骨架跃迁，同年攻克大环，2018 年解决电荷变化的自由能计算。OPLS 力场、Desmond 引擎、Maestro 图形界面、LiveDesign 协作平台、Active Learning 模块，一整套闭源生态堆出来的护城河。闭源、昂贵、绑死 OPLS，短板鲜明，但市场用脚投票，它仍是多数大药企的标配，绝对精度也是行业天花板。前面字节论文拆解的那三个”为什么 FEP+ 准”的假设，恰恰说明它的领先是几十年系统打磨的结果，不是单点突破能撼动的。 紧追 FEP+ 的，如今多了一个 AnewFEP（开源 RBFE 能追平 FEP+ 吗？AnewFEP 的工程拆解与 AI 模型的分布偏移大考）。字节这套 GROMACS + AnewFF + REST2 的工作流，在 1147 个配体的公开基准上把整体 RMSE 压到 1.38，只比 FEP+ 的 1.26 慢了半个肩膀。论文里把它和 FEP+ 并列为”最强整体表现”，在骨架跃迁、电荷变化、压力测试这些硬骨头上都稳得住。它甚至配了一个对话式 AI agent，能自动设任务、收结果、筛分子。短板也明显：这篇 29 页的成果还是 ChemRxiv 预印本，未经同行评审；内部前瞻数据集没有公开；AnewFF 力场的细节有待社区检验。但论公开基准上的精度，AnewFEP 已经挤进了第一梯队。 Uni-FEP 站在哪？好在 2026 年这篇字节论文做了一件江湖等了许久的事–把十几家 FEP 工具拉到同一张表里同台比。Table 1 和 Figure 2 汇总了十二个物理方法、三个 AI 方法，在同一个公开基准套件（Gregory 数据集，1147 个配体）上的表现。数据来源交代得也老实：物理方法的成绩从各家原始论文里提取，AI 方法由字节本地统一重跑，只统计基准全覆盖的方法，避免以偏概全。 这张同台表上，Uni-FEP 的位置一目了然。在 Merck 数据集（264 个配体、8 个体系）上，FEP+ 约 1.34，Uni-FEP 报的是 1.82，OpenFE 报的是 2.00。在更难的 HIF-2α 体系上，FEP+ 1.1，晶泰的 XFEP 1.9，Uni-FEP 2.2，OpenFE 2.3，Rowan 2.7。加上前文 AnewFEP 整体 1.38 的成绩，第一梯队（FEP+、AnewFEP）和第二梯队（Uni-FEP、OpenFE、XFEP、Rowan 等）之间，隔着 0.4 到 0.7 kcal/mol 的差距–在 RBFE 这个锱铢必较的行当里，这个差距足以影响成百上千条边的研发决策。 客观讲，Uni-FEP 的强项不在单体系精度，在覆盖广度。它的 Uni-FEP Benchmarks 近千个体系、约 4 万个配体，是业内规模最大的公开 FEP 基准，连字节的 AnewFEP 论文都在致谢里专门感谢深势的 Rongfeng Zou 和 Hang Zheng 更新了这套数据，说它”极大方便了对比表的编制”（一个让 FEP "不再只跑理想题"的真实世界基准：Uni-FEP Benchmarks 是怎么炼成的？）。能被竞品直接拿来当试金石，本身就是一种江湖地位。配上 Hermite 平台的一站式集成、GPU 规模化、以及在中国市场”超六成头部企业”的占有率，Uni-FEP 在”商业 + 经典力场”这一档里站得很稳。 但稳，不等于顶尖。横向看一圈，几家主要竞品各有来路。OpenFE 占的是”开源 + 工业级工程化 + 产业联盟”这个全新生态位，它的根可以追到 2020 年 1 月–彼时 Chodera 实验室（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）的 cinnabar 自由能分析库悄然上了 GitHub，算是 Open Free Energy 这场运动的起点（为自由能而自由：OpenFE 在 FEP）。2022 年 1 月，主仓库 openfe 创建，项目挂靠在开放分子软件基金会（OMSF）下，由 Chodera 和 Mobley（加州大学尔湾分校）等学术团队推动，MIT 协议、十多家药企凑钱养着。它的技术栈是 OpenFF 力场加 OpenMM 引擎，全开源，摆明了要对冲 Schrödinger 的闭源垄断–药企不想被 FEP+ 绑死，OpenFE 是那个能自己攥在手里的备胎。它的透明度在圈里出了名：2026 年 7 月还专门开了个 openfe-failure-cases 仓库，把跑出 NaN 的失败协议案例公开摆出来，供社区复现和排查。2025 年底在 ChemRxiv 发布的那篇十多家机构协作的大规模评估，2026 年正式发表于 JCIM，与深势自家的 DPA-3 论文在同一期，页码相隔仅一页。从预印本到同行评审正式发表，为 OpenFE 的工业级可用性补上了最硬的一块证据。它的短板是易用性，至今还是命令行和 Python API 为主，对非计算背景的用户门槛不低。 英国的 Cresset 带着 Flare FEP（借开源的刃，破 FEP 的局：Cresset Flare FEP），2019 年起家，底下踩着爱丁堡学术圈开源的 Sire/SOMD 引擎和 OpenMM，力场用 AMBER/GAFF/OpenFF。2020 年那篇 JCIM 方法学论文，第一作者 Kuhn，通讯是爱丁堡大学的 Julien Michel–SOMD 正是出自 Michel 课题组。Flare FEP 还公布过一项 TYK2 的前瞻性盲测，16 个 benchmark 配体的平均无符号误差 0.50、18 个盲测配体 0.59，真阳性率八成，算是商业 FEP 里少数把前瞻盲测结果公开摆出来的。有意思的是，Cresset 自己就是养着 OpenFE 的那个 Open Free Energy Fund 的出资方之一–一边卖商业 FEP，一边掏钱养开源 FEP，两头对冲。学术圈里，AMBER 走热力学积分路线，AmberTools 免费；GROMACS 配合 de Groot 实验室的 PMX，完全开源，在欧洲流行；NAMD 来自 UIUC，学术免费。晶泰的 XFEP 也有自己的力场论文，2024 年发在 JCTC，做了一套 AMBER-consistent 的小分子力场，HIF-2α 上跑出 1.9。这些工具底蕴深、各有据点，但端到端工作流得用户自己搭。 还有一个维度是这两年才冒出来的，值得专门说说：AI 直接预测亲和力，对物理 FEP 的挑战。字节这篇论文顺带评了三个 AI 方法，其中 Boltz-2 这类”结构预测基础模型”最值得琢磨。它在精心整理的公开基准上 RMSE 能做到 1.25，看着比 FEP+ 还漂亮；可一旦放到字节内部的全新分子（de novo）前瞻数据集上，它和实验的相关性近乎归零，完全丧失了区分强弱 binder 的能力。论文的解释很直接：这类模型预测的亲和力严重依赖它自己生成的结合构象，构象一偏，亲和力就跟着偏，对没见过的化学骨架和结合模式尤其脆弱。而 AnewFEP 靠物理采样，在同样的分布外场景下仍能保持单调的判别力。这个对比点出了物理 FEP 当下最硬的一条护城河：在分布偏移下仍可信。AI 亲和力预测在 curated benchmark 上看着惊艳，离”能在前瞻决策里替代物理 FEP”还差得远。 把 Uni-FEP 放进整个版图，它更像”中国市场的成熟商业 FEP + 业界最大的公开基准提供者”，离”和 FEP+ 平起平坐”还隔着相当的距离，也未必能稳压 AnewFEP 一头。它真正的差异化筹码有两张：一是规模和集成度，二是那道还没翻过去、但只有它有动机去翻的力场坎–DPA。前者是当下的饭碗，后者是未来的赌注。六、前路：那道坎翻得过去吗 故事讲到这，自然会想问：Uni-FEP 这道力场坎，翻得过去吗？ 往乐观里想，如果 DPA 这条神经网络力场的路线真的成熟，Uni-FEP 手里就多了一张别人都没有的牌。经典力场在结构新颖的分子上力不从心，这恰恰是药物研发里最值钱的地带–越新的化学结构越可能成药，也越容易让经典力场翻车。DPA-3 论文已经在 TYK2 和 PTP1B 上证明了方向可行，要是这套东西能从”论文里的两个体系”扩展到”工业流水线上的成千上万个分子”，Uni-FEP 就有可能在那些经典力场搞不定的复杂体系上拉开差距。再加上 Hermite 平台的一站式集成、深势在算力侧（Bohrium）的积累、以及在中国市场已经铺开的客户基本盘，Uni-FEP 有一个不错的起跑位置。 不过暗礁也是实打实的。最硬的一块，是”证据”。FEP+ 有十年的产业验证和无数论文撑腰，AnewFEP 拿出了 1147 个配体的同台对比，OpenFE 有十多家机构的协作评估，Flare FEP 有 JCIM 方法学论文和 TYK2 前瞻研究。Uni-FEP 目前的公开证据，主要还是自建的基准仓库和一篇预印本，缺一场由第三方主导、不留情面的大规模盲评。在 FEP 这个认 benchmark 的圈子里，自家说自己准，和同行公认你准，是两回事。这场”成名战”没打下来之前，Uni-FEP 的精度声明总带着一层”自证”的影子。 另一块暗礁，是力场路线的赛跑。字节已经用 ByteFF 这条”改良派”路线证明了 ML 力场进 FEP 可行，并且先尝到了逼近 FEP+ 的甜头；深势的 DPA 是”革命派”，天花板更高，但 DPA-3 在两个体系上结果变好，离”大规模工业可用、精度全面超越 FEP+”还隔得远。训练数据依赖量子计算的质量，外推到训练分布之外未必可靠，单步成本也比经典力场高。更要紧的是，DPA 何时、以什么形态接进 Uni-FEP，公开资料里没有任何承诺。这道坎，有可能两三年内翻过去，也有可能像很多”下一代力场”那样，长期停在”研究很亮眼、产品用不上”的状态。而在这段空窗里，AnewFEP 这种更务实的中间路线，很可能先把”ML 力场 FEP”的市场认知占住。 还有个绕不开的问题：可复现和可审计。OpenFE 的透明度近乎偏执，连跑出 NaN 的失败协议都公开摆出来；Flare FEP 底下的引擎是开源的 Sire/SOMD、力场是学术主流的 AMBER/GAFF，外部多少能审。Uni-FEP 作为商业平台模块，”招式”封装在产品里，外部很难独立审视它在哪些体系上强、哪些体系上翻车。对于要把 FEP 结果拿去支撑研发决策甚至监管沟通的药企，这种透明度的差距是实打实的考量。深势放过一个 FEP Open Challenge 的悬赏–谁拿别的商业 FEP 工具在同等条件下显著超过 Uni-FEP，就奖励礼品卡。姿态是开放的，但这个挑战本身久未有新的动静，更像一次性的姿态，而非持续的机制。 最现实的图景，大概是这样：Uni-FEP 会继续靠”经典力场 + 规模化 + 平台集成”在中国市场稳扎稳打，把先发优势和客户基本盘做大；DPA 则作为一支偏师，在研究侧持续往力场这道坎上撞。这两条线短期内不会合一。等到哪天 DPA 真的在第三方盲评里证明了它能在工业级 FEP 上稳赢经典力场，Uni-FEP 才有资格去争那个”第一梯队”的位置。在那之前，它是一个有规模、有地盘、手里还藏着一张未亮底牌的有力竞争者，仅此而已。 真正值得警惕的危险，是两层夹击。一层来自上面：AnewFEP 已经用 ML 力场把 FEP 做到逼近 FEP+，如果字节持续迭代 AnewFF 并补上同行评审和第三方盲评，”ML 力场 FEP”这个叙事的旗手就稳稳落在字节手里，深势的 DPA 哪怕后来居上，也是追赶者。另一层来自侧面：Boltz-2 这类 AI 亲和力模型在 curated benchmark 上已经能跑出比 FEP+ 还好看的数字，一旦它的分布外鲁棒性补上来，物理 FEP 整个赛道的价值都会被重估。Uni-FEP 夹在中间–精度上被第一梯队拉开，叙事上被 ML 力场同行抢跑，下游还面临 AI 预测的降维打击。这道力场坎，对它来说不只是”何时翻过去”，还有层”还翻不翻得及”的意味。 好在物理 FEP 的护城河还没被真正突破：AI 模型在分布外的失能、经典力场在新化学空间上的力不从心，恰恰把”更好的力场”这件事的价值钉死了。只要这个判断成立，深势手里那张 DPA 底牌就还有分量。 回头看 Deep Potential 那两篇 2017 年的论文。当时大概没几个人想到，一套用来拟合势能面的神经网络，会和一个跑经典力场的 FEP 产品，同属一家公司。这中间的落差，与其说是个矛盾，不如说是 AI for Science 这条路真实的样子：研究的锋芒，常常远远跑在产品的稳妥前面。只是当隔壁的字节已经用一条更务实的 ML 力场路线把 FEP 做到了逼近 FEP+，当 OpenFE 把失败案例都摊在阳光下，当 AI 亲和力模型在 benchmark 上逼近乃至超过物理方法，深势这道力场坎，就不再只是自己的技术叙事，而成了整个 FEP 江湖力场路线之争里，最具悬念的一局。 力场这道坎，横在所有 FEP 玩家面前。有人绕着走，有人硬扛。深势的姿态是，先用经典力场把桥搭起来、让人能过河，再在岸边磨那把据说能劈开坎的神经网络刀。刀磨得成磨不成，江湖还不知道；但桥已经搭上了，过河的人，已经不少。主要参考与来源 DP Technology 深势科技官网与”关于我们”（公司 2018 成立、北京/上海/深圳/宜宾、产品矩阵、深势·宇知®基座、Science as a Service、Kv1.3 抑制剂管线、OpenLAM 进展、Uni-FEP/CDK4-Cyclin D3 案例）：https://www.dp.tech Hermite FEP 计算操作文档（Uni-FEP 引擎 GROMACS-2021.1、AMBER99SB/AMBER99SB-ILDN、GAFF2/GAFF、REST2、16 λ 窗口、PME、F.A.I.R.）：https://hermite.dp.tech/tutorial/docs/operation-manual/FEP-Calculation/FEP_Calculation-trans/ Uni-FEP-Benchmarks 公开基准仓库（Apache-2.0，2025-02-05 建立，2026-05-16 更新，58 星）：https://github.com/dptech-corp/Uni-FEP-Benchmarks dptech-corp GitHub 组织（Uni-GBSA 2021-09、Uni-Fold 2022-07、Uni-Dock 2023-05、Uni-pKa 2023-08 等开源时间线）：https://github.com/dptech-corp Rongfeng Zou, Liguo Wang, Xinyan Wang, Ye Ding, Hang Zheng，《Breaking Barriers in FEP Benchmarking: A Large-Scale Dataset Reflecting Real-World Drug Discovery Challenges》，ChemRxiv 预印本（2025-07-15），约 1000 体系、约 4 万配体：DOI 10.26434/chemrxiv-2025-rf8mf 深势科技 C 轮融资（超 8 亿人民币，2024-12-24，达晨财智/京国瑞/北京 AI 产业基金/北京医药健康基金/联想创投/元禾璞华等）及往轮融资公开报道（多源印证，累计数十亿人民币，独角兽） Jiequn Han, Linfeng Zhang, Roberto Car, Weinan E，《Deep Potential: a general representation of a many-body potential energy surface》，Communications in Computational Physics 23, 629–639 (2018)，DOI: 10.4208/cicp.oa-2017-0213（arXiv:1707.01478 2017） Linfeng Zhang, Jiequn Han, Han Wang, Roberto Car, Weinan E，《Deep Potential Molecular Dynamics: A Scalable Model with the Accuracy of Quantum Mechanics》，Physical Review Letters 120, 143001 (2018)，DOI: 10.1103/physrevlett.120.143001（arXiv:1707.09571 2017） DeePMD-kit 软件论文，Computer Physics Communications 2018，DOI: 10.1016/j.cpc.2018.03.016；开源仓库 https://github.com/deepmodeling/deepmd-kit DPA-1: Duo Zhang, Hangrui Bi, Fu-Zhi Dai, Wanrun Jiang, Linfeng Zhang, Han Wang，《Pretraining of Attention-based Deep Learning Potential Model for Molecular Simulation》，npj Computational Materials 10, 94 (2024)，DOI: 10.1038/s41524-024-01278-7（arXiv:2208.08236 2022-08-17） DPA-2: Duo Zhang, Xinzijian Liu, …, Weinan E, Linfeng Zhang, Han Wang，《DPA-2: a large atomic model as a multi-task learner》，npj Computational Materials 10, 293 (2024)，DOI: 10.1038/s41524-024-01493-2（Received 2024-08-19, Accepted 2024-11-27，同行评审；18 数据集/73 元素多任务预训练，含药物分子，论文发起 OpenLAM 倡议） Junhan Chang, Zhe Xu, Duo Zhang, Hongrui Lin, Weijie Sun, Linfeng Zhang, Zhirong Liu, Hang Zheng, Xinyan Wang，《Efficient and Precise Force Field Optimization for Biomolecules Using DPA-3》，J. Chem. Inf. Model. 2026, 66(11), 6418–6428，DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00423（深势科技与北京大学合作；DPA-3-TB 为 Δ-learning 模型，用 DPA-3 修正 GFN2-xTB，用于 torsion scan 以优化 GAFF2 二面角参数；TYK2 ΔG RMSE 0.91→0.50，PTP1B 1.15→0.91；仅改配体 torsion 参数，不改非键和蛋白质力场；DeePDih 开源于 deepmodeling 组织；论文未提及 Uni-FEP 产品） Wentao Li, Chao Lu, …, Haoyu Yu, Kai Liu（ByteDance AI Drug Discovery / Anew Labs），《Physics-Based vs AI-Based Free Energy Prediction for Protein-Ligand Potency: Public Benchmarks and Internal Project Evidence》，ChemRxiv 预印本（2026-06-02，v2 日期 2026-05-29），29 页。介绍 AnewFEP（GROMACS + AnewFF + REST2 + Amber ff14SB），1147 配体整体 RMSE 1.38 kcal/mol；工程创新（双精度 GPU 归约、软核势公式、独立 λ 控制、MTS、HMR、Ewald 修正）；Table 1/Figure 2 同台对比 12 个物理方法与 3 个 AI 方法；Boltz-2 前瞻对比：DOI 10.26434/chemrxiv.15002526/v2 Tianze Zheng, Ailun Wang, Xu Han, Yu Xia, …, Wen Yan，《Data-driven parametrization of molecular mechanics force fields for expansive chemical space coverage》，Chemical Science 2025，DOI: 10.1039/d4sc06640e（ByteFF 力场，机器学习参数化的分子力学力场，AnewFF 的基础） FEP+ 里程碑论文：Wang 等，JACS 2015，DOI: 10.1021/ja512751q（被引 1200+）；骨架跃迁 Wang 等 JCTC 2017，DOI: 10.1021/acs.jctc.6b00991；大环 Yu 等 JCTC 2017，DOI: 10.1021/acs.jctc.7b00885；电荷变化 Chen 等 JCTC 2018，DOI: 10.1021/acs.jctc.8b00825 OpenFE：OpenFreeEnergy GitHub 组织（cinnabar 2020-01-29 起源、openfe 2022-01-24 创建、openfe-failure-cases 2026-07-27 失败案例公开）：https://github.com/OpenFreeEnergy；大规模协作评估 Baumann 等，JCIM 2026, 66(11), 6429–6452，DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00089（与 DPA-3 同卷同期，页码相隔仅一页）；ChemRxiv 预印本（2025-12-18），DOI: 10.26434/chemrxiv-2025-7sthd Flare FEP 方法学论文：Kuhn, Firth-Clarke, Tosco, Mey, Mackey, Michel，JCIM 2020，DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00165（Sire/SOMD 引擎出自爱丁堡 Julien Michel 课题组） XFEP（晶泰）：Xue 等，JCTC 2024，DOI: 10.1021/acs.jctc.3c00920（AMBER-consistent 小分子力场） 张林峰，《对Deep Potential系列方法发展的回顾》，知乎专栏（2020-07-09，审校2021-01-30），https://zhuanlan.zhihu.com/p/348284750（DP 系列方法的发展四阶段，”我们目前还都只是在做 proof of concept 的事情”） Gregory 基准数据集：Ross 等，Communications Chemistry 2023，DOI: 10.1038/s42004-023-00943-3，1147 配体（同台对比的统一基准）

字数 7794，阅读大约需 39 分钟15 家药企联合"大考"：开源自由能计算 OpenFE 能否挑战商业软件？ 论文题目：Large-Scale Collaborative Assessment of Binding Free Energy Calculations for Drug Discovery Using OpenFE（基于 OpenFE 的大规模药物发现结合自由能计算协作评估）发表期刊：Journal of Chemical Information and Modeling（JCIM，美国化学会 ACS），2026 年DOI：10.1021/acs.jcim.6c00089收稿 / 接收：2026 年 1 月 12 日收稿，4 月 15 日接收作者团队：共 42 位作者。共同第一作者 Hannah M. Baumann、Joshua T. Horton；通讯作者 Irfan Alibay（Open Free Energy / Open Molecular Software Foundation）；资深作者包括 John D. Chodera（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）、David L. Mobley（加州大学尔湾分校）等参与单位：OpenFE 开源社区牵头，联合 15 家制药企业组成竞争前（precompetitive）联盟，包括 Biogen、Bayer、Boehringer Ingelheim、AbbVie、Eli Lilly、Merck KGaA、Genentech、Roche、GSK、Janssen（强生）、Odyssey Therapeutics、ASAP 等数据与代码：全部原始数据托管于 Zenodo（Open Free Energy 社区），处理脚本与基准仓库见 GitHub OpenFreeEnergy/IndustryBenchmarks2024，软件采用 MIT 开源许可 一句话总结：这是自由能微扰（FEP）领域迄今最大规模的"开源 vs 商业"实战测评——15 家药企用同一套开源 OpenFE 默认流程，在 95 个蛋白-配体数据集、超过 1700 个配体上做盲测。结论：OpenFE"开箱即用"的精度已逼近需要专家手工调优的商业软件 FEP+，具备工业化生产条件，但真实世界数据集的误差明显大于精选公开基准，且没有单一的"万能"误差来源。一、为什么需要这场"大考"？ 新药研发中，化学家每天面对的问题其实很朴素：把分子 A 改成分子 B，它和靶点蛋白的结合会变强还是变弱？强多少？ 实验测定亲和力（Kd、Ki、IC50）又慢又贵，不可能每个候选分子都合成测试一遍。 自由能微扰（Free Energy Perturbation，FEP）及其最常用的形式——相对结合自由能计算（RBFE）——是目前最有希望回答这个问题的物理建模方法。它的核心思想堪称"炼金术"：在计算机里，通过一系列不存在的中间态（  窗口），把结合口袋里的配体 A 一点一点"变"成配体 B；同样的变换在水溶液里也做一次。利用下面这个热力学循环，两条路径的自由能差相减，就得到 A 与 B 的相对结合亲和力  ：图1：RBFE 热力学循环 图注：计算相对结合自由能的热力学循环。在溶剂（ ）和蛋白结合口袋（ ）中分别完成"A 炼金术变为 B"，两者之差即为  。由于 A、B 共享的化学环境在相减时互相抵消，RBFE 比直接算绝对结合自由能高效得多——这就是为什么它能成为药物化学家的日常工具。 在室温附近，1.36 kcal/mol 的自由能差约等于 10 倍亲和力差异。因此，如果一套方法能把误差稳定压到约 1 kcal/mol，就足以支撑先导化合物优化（lead optimization）中的真实取舍决策。商业软件很香，但有两个痛点 以 Schrödinger 公司的 FEP+、Cresset 的 Flare、OpenEye 的 NES Orion 为代表的商业方案，靠着易用性、可靠性和大量验证过的默认参数赢得了市场。但问题也很明显：许可证昂贵且限制多，协议封闭、难以按项目需求定制。 学术界则贡献了另一极：从端到端流程到各种采样新方法，开源工具层出不穷、思想前沿。但学术软件的通病是——缺少大规模验证、没人保证长期维护、也没为高通量生产环境优化。 OpenFE（Open Free Energy）正是为填这个坑而生的：一个由学界和工业界共同维护的开源、宽松许可（MIT）的自由能计算生态。它以 Python 模块化框架 + 命令行接口的形式，把原子映射、微扰网络规划、模拟执行和结果分析串成完整工作流。本文测评的，是 OpenFE 发布的第一个正式 RBFE 协议：基于 Perses 方法的混合拓扑（hybrid topology）平衡态采样协议，用哈密顿副本交换（HREX）增强采样，底层引擎是 GPU 加速的 OpenMM。公开基准的"应试教育"陷阱 过去十多年，Wang 集、Schindler 集（Merck 集）等公开基准被反复用于评价 FEP 方法。但论文尖锐地指出两个问题： 1. 公开数据集覆盖的靶点和化学类型有限，而且从精选基准走向真实前瞻项目时，精度往往下滑； 2. 更隐蔽的是——既然数据集是公开的，方法开发者很难避免"对着考题调参"，协议、力场都可能被悄悄优化到特定数据集上，而这种优化未必能泛化到新体系。 因此，要真正回答"这套方法能不能上生产线"，必须同时做两件事：在公开基准上跑（便于和文献中的其他方法比较），以及在第三方盲化的私有数据集上独立跑（模拟真实前瞻应用）。历史上 SAMPL、CSAR、D3R 等社区盲测竞赛做过类似的事，但都不是持续性的。 这就是本文的独特设计：15 家药企各自认领公开基准的一部分独立计算，另有 10 家贡献出自己内部项目的盲化数据，汇总成 95 个蛋白-配体数据集、超过 1700 个配体的回顾性基准——覆盖 R 基团枚举、电荷变化变换等真实药物化学场景。二、"考卷"与"考场规则"：实验设计2.1 两套数据集：精选题库 vs 真实战场 • 公开数据集：取自 Schrödinger 2023 基准集 v2.0（Ross 等人整理），由各家合作方手工挑选出 58 个体系、876 个配体。挑选原则是覆盖真实药物化学中的变换类型，且适用于混合拓扑方案：主要是同一骨架上的 R 基团替换，必要时允许电荷变化变换；排除了膜蛋白体系（如 GPCR，当时 OpenFE 尚无法构建膜体系）和大环断键这类拓扑剧变，但保留了少量以环稠合为主的骨架跃迁（scaffold hop）。 • 私有数据集：10 家企业贡献的 37 个内部项目数据集、842 个配体，全部盲化（靶点类别、蛋白与配体结构保密，仅 ASAP 的靶点公开）。它们来自进行中的真实研发项目，自带"脏数据"属性：立体异构状态不明、结合模式不确定、实验数据缺失、活性达到检测限等。2.2 统一的默认协议：全程"不调参" 这是本文方法论上最硬的一条纪律：所有体系一律使用 OpenFE 默认设置，不做任何针对单个体系的人工优化。关键设置包括： • 力场与电荷：蛋白用 Amber14SB，水用 TIP3P，配体与辅因子用 OpenFF Sage 2.2.0，部分电荷用 AM1-BCC（每个分子基于输入构象只算一次，避免电荷随构象波动带来的不可重复性）； • 模拟协议：中性变换（两端净电荷相同）用 11 个 λ 窗口、每窗口采样 5 ns；电荷变化变换用 22 个 λ 窗口、每窗口 20 ns，并采用"共炼金水"（co-alchemical water）方法在变换中同时把一个水分子变成反离子，保持体系电中性、避免长程静电伪影；最大允许形式电荷差为 1； • 采样与分析：哈密顿副本交换每 1 ps 尝试一次；每条变换独立重复 3 次（仅初始速度不同）；自由能用 MBAR 估计，整张配体网络的绝对   用 cinnabar 的**最大似然估计（MLE）**融合； • 网络规划：LOMAP 算法设计变换网络，kartograf 3D 原子映射器（v1.0.1）自动确定两个配体间的原子对应关系；对因边计算失败而"断网"的节点，最多补 3 条新边。 此外，作者还用 Prime MM-GBSA（VSBG 隐溶剂 + OPLS4）在公开集上做了零模型对照——它代表"便宜但粗糙"的高通量筛选方法，用来标定不同算力成本下的精度区间。2.3 怎么打分：不只看模拟过的边 一个容易被忽略但很重要的方法学细节：论文的主要评价指标不是"只算实际模拟的那些边（edgewise）"，而是 all-to-all 两两 ΔΔG——由 MLE 反推出每个配体的绝对 ΔG 后，任意两个配体之间都能算出一个相对值。原因是网络规划天然倾向于选择结构相似的配体对来模拟（好收敛），只看这些边会系统性高估方法的真实精度；而药物化学家实际关心的是"这一整组化合物里任意两个怎么排"。跨体系汇总时用按配体数加权的 RMSE。统计显著性用 Wilcoxon 符号秩检验，置信区间用 1000 次 bootstrap。三、公开数据集成绩单：接近，但还有差距 先看"精选题库"上的总成绩（图 2）：图2：公开数据集上 OpenFE 与 FEP+ 的对比 图注：公开 58 个体系上的三项对比。（A）逐体系 all-to-all ΔΔG RMSE 及整体加权值；（B）两两绝对误差的累计分布——OpenFE 有 47.4% 的预测落在 1 kcal/mol 以内，FEP+ 为 60.7%；（C）"符号准确率"（能否正确判断谁结合更强）随实验 ΔΔG 幅度的变化——实验差异越大，两者判断越准。 • OpenFE 默认协议：加权 RMSE 1.72 kcal/mol（95% CI 1.52–1.94；摘要中为 1.73），58 个体系中有 10 个达到亚千卡精度，体系间差异巨大（RMSE 从 0.6 到 5.0 kcal/mol）。 • FEP+（经人工调优）：加权 RMSE 1.20 kcal/mol（1.11–1.29），19 个体系亚千卡。 注意这个对比并不完全对等：FEP+ 的文献结果是逐体系手工优化后的最佳成绩（20 ns/窗口的加长模拟、手工调整原子映射、配体专属力场参数化），而 OpenFE 是一刀切的默认设置。换言之，这是"自动挡"对"专家手动挡"的比赛。 几个值得记住的细节： • 排序能力比绝对误差更重要。在实验差异仅 0–0.5 kcal/mol 的"噪声区"，两家的符号准确率都只有约 56%（接近抛硬币，实验误差本身就在这个量级）；但在 1–2 个 log 活性差（约 1.5–2.5 kcal/mol）的关键决策区间，两者符号准确率达到 80–90%；当实验差异超过 4.5 kcal/mol 时 OpenFE 的判断准确率已达 100%（FEP+ 在 >4 时即达 100%）。对照之下，MM-GBSA 要到 3 kcal/mol 才达到 80% 符号准确率，而小差异区间全面落后于 RBFE——严格物理计算相对便宜筛选方法的优势是实打实的。 • 只看实际模拟的 1181 条边：OpenFE 的 RMSE 1.37、MUE 1.05 kcal/mol，56.4% 和 88.2% 的边分别落在 1 和 2 kcal/mol 以内，与此前其他开源协议的最好报告相当。误差差一截，排序打平手 为了公平比较"挑出最好分子"的能力，作者按 Hahn 等人的标准（≥16 个配体、实验动态范围 ≥3 kcal/mol）筛出 22 个体系，比较绝对 ΔG 的偏差与相关性统计（图 3）：图3：偏差指标与相关性指标的分化 图注：22 个满足筛选标准体系上的箱线图对比。RAE、RMSE、MUE 等偏差类指标上 FEP+（人工调优后）显著优于 OpenFE；但 R²、Kendall τ 和"最优配体命中率"（fraction of best ligands）等排序类指标上两者无显著差异。星号表示 Wilcoxon 检验显著性，ns 表示无显著差异。 这张图是全文最耐人寻味的结果之一：OpenFE 与 FEP+ 的差距集中在"数值偏多少"，而不在"排序对不对"。以 MCL1 体系为例：RMSE 上 OpenFE 1.17 对 FEP+ 0.86，Kendall τ 却都是约 0.5。在最贴近研发场景的"最优配体命中率"指标上，两者统计无差异（p = 0.25），而 MM-GBSA 则显著更差（p < 0.0001）。对药物化学家来说，这意味着即使用默认设置，OpenFE 给出的合成优先级建议已具备实战价值。重叠边分析：差距到底在哪一段 两套方法的网络规划不同，模拟的边并不一致。作者取出双方都算过的 435 条重叠边做头对头比较（表 1、图 4）： 表 1：435 条重叠边上 OpenFE 与 FEP+ 的逐边表现（RMSE/MUE 单位 kcal/mol，括号内为 95% CI） 边类型 边数 OpenFE RMSE OpenFE MUE FEP+ RMSE FEP+ MUE 全部 435 1.32 (1.17–1.47) 0.99 (0.90–1.07)1.02  (0.93–1.11)0.76  (0.70–0.83) 电荷变化 31 1.65 (1.29–2.01) 1.39 (1.10–1.72) 1.39 (1.04–1.73) 1.06 (0.74–1.41) 中性 404 1.29 (1.15–1.45) 0.96 (0.88–1.04)0.98  (0.89–1.07)0.74  (0.68–0.80)图4：重叠边误差累计分布 图注：435 条重叠边的逐边绝对误差累计分布。FEP+ 的亚千卡边占 75.2%，比 OpenFE 多约 15 个百分点；但在 2 kcal/mol 阈值处差距收窄（90% 对 93%）——人工调优的主要收益是把 1–2 kcal/mol 的中等误差压下去、并减少大误差离群点。 两个额外发现： • 电荷变化变换对所有现代协议都 still 很难：31 条电荷变化边上两家误差都显著高于中性边（学生 t 检验 p < 0.05），且各家都有 >3 kcal/mol 的大离群点，但两者之间差异不显著（p = 0.84）。这类变换因长程静电的近似处理和构象重排而臭名昭著，论文也指出其在公开基准中占比偏低，呼吁积累更多案例。 • 两套协议之间的逐边一致性其实一般：R² 仅 0.52，只有 41.8% 的边彼此相差在 0.5 kcal/mol 以内。一个有趣的化学细节：OpenFE 表现更好的 5 条边多为简单的"氢→甲基"替换，而 FEP+ 更好的 10 条边多为"氢→卤素"——作者推测这可能暴露 OpenFF 力场对卤素 σ-hole 处理的局限。四、失败案例解剖：四种典型"死法" 论文没有回避难看的数字，而是把大误差离群点逐一解剖，归纳出四类失败模式——这部分对实际使用者的价值不亚于总成绩。4.1 埋藏水分子采样不足 公开集中误差最大的两个体系恰好来自"水挑战集"——这是 Ross 等人当年专门为证明 GCMC（巨正则蒙特卡洛）水采样必要性而设计的：某些配体变换会扰乱结合口袋里的埋藏水，水的进出交换很慢，常规 MD 采不到。这两个体系恰恰也是当年 FEP+ 加 GCMC 后仅有显著提升的两个。在都不用水增强采样（NPT 系综）时，OpenFE 与 FEP+ 在这 8 个体系上互有胜负、总体相当——说明问题不在软件，而在缺失的采样方法。OpenFE 当时不支持 GCMC，高误差属"预期之内"。4.2 配体对齐差，殃及原子映射 本研究用的 kartograf 是基于 3D 几何的原子映射器，有严格的距离截断：如果两个配体的保守环系在输入结构里没对齐，整个环就不会被映射，环上所有原子都要"凭空出现/消失"（变成 dummy 原子），变换被人为放大，导致 MBAR 重叠差、不收敛。c-Met、ptp1b、p38、CHK1 等体系的离群点都源于此。图5：p38 体系的问题原子映射 图注：p38 片段集里一个典型的坏映射。（A）2D 视角：黑色为成功映射的公共核心，红色为被迫 dummy 化的原子；（B）3D 叠合：两个配体的吡啶环没对齐，导致环无法映射，且配体 3 的苯环被错误地映射到配体 5_1WBW 萘环的"错误一侧"，引入了化学键断裂。作者先用 RDKit 的 Open3DALIGN 做形状对齐再重新映射，同一组边的两两 RMSE 从 2.06 降到 1.52 kcal/mol——输入质量直接决定输出质量。4.3 电荷"搬家" Merck 集的 eg5 体系中，带形式电荷的官能团在不同配体的结合模式里出现在不同位置——等价于一次变换里同时发生两个方向相反的电荷变化。默认的 5 ns / 11 窗口根本无法收敛（高 MBAR 误差、差重叠、大 RMSD）。这类变换需要类似电荷变化协议的长模拟、更多 λ 窗口，甚至调整 λ 调度。4.4 部分稠环变换：混合拓扑的"先天缺陷" 从稠环体系里删掉或长出一个子环（如萘环变苯环）是网络规划器很喜欢的变换——alchemical 原子少、LOMAP 评分高。但混合拓扑框架处理它有原理性障碍：部分映射的环通过两个冗余锚点连到核心，dummy 原子对配分函数的贡献不可因子化，产生系统性误差。全部 54 条此类边的 RMSE 高达 2.20 kcal/mol，而其余边只有 1.32。论文直言：这类变换要么需要专门的"断键支持"，要么更适合双拓扑（dual topology）协议。 顺带一提，正是这次大规模体检还揪出了 kartograf 的一个 bug——某些映射会引入化学键断裂，导致模拟失败或大离群。作者修复（过滤含断键的映射）并验证后才产出本文数据。这是大规模协作评测的副产品红利。五、私有数据集：真实世界给的一盆冷水 公开基准再全面，终究是"精选题"。37 个盲化私有数据集才是本文的灵魂。各企业自评难度：15 个简单、7 个中等、8 个困难；自带的真实世界挑战如下表： 表 3：私有数据集中的已知挑战及涉及体系数 挑战 体系数 挑战 体系数 水分子采样 9 蛋白采样问题（已知） 4 大尺度微扰 8 配体采样问题（已知） 5 化学多样性/力场参数化问题 3 蛋白质子化状态不确定 2 配体对齐差 2 配体质子化状态不确定 2 结合位点含金属 2 配体应变（strain） 1 结合位点含离子 1 功能实验 IC50 而非结合实验 1 配体结合模式不确定 2 成绩单的落差一目了然（图 6）：图6：私有数据集上的性能 图注：（A）37 个私有体系逐体系及整体加权 RMSE（2.44 kcal/mol），柱底数字为各体系配体数，按贡献机构分组（Roche、Odyssey、Merck KGaA、Janssen、Genentech、GSK、Eli Lilly、BI、AbbVie、ASAP）；（B）两两误差累计分布：仅 43.1% 落在 1 kcal/mol 以内；（C）符号准确率随实验差异的变化：1–2 log 区间仍约 80%，但要到 >6 kcal/mol 才达到 100%。 • 加权 RMSE 2.44 kcal/mol（1.94–3.06），仅 2 个体系达到亚千卡——对比公开集的 10 个； • 逐边 RMSE 从公开集的 1.37 升至 1.93，亚千卡边占比从 56.4% 降到 50.3%； • 出现了公开集中没有的极端离群点：102 个两两估计（<1%）误差超过 10 kcal/mol，且高度集中——79 个在 Janssen 的 systemD-set1，10 个在 systemB-set1。后者有个典型案例：配体 13 的 ΔG 被算成 +7 kcal/mol（结合自由能本应为负，等于被判成"不结合"），它只通过两条高误差边连入网络；把这个配体剔除后，该体系 RMSE 从 5.87 骤降到 2.32 kcal/mol——一个坏节点足以污染整张网络的 MLE 结果。 但请注意论文的定性结论：误差的分布在体系和贡献者之间没有系统性失败模式——说明协议本身是稳健的，精度主要取决于输入质量和变换类型，而非软件缺陷。 那么私有集是不是真的"题更难"？作者给每条边计算了 LOMAP 评分、重原子变化数、环变化数、指纹相似度等一系列"难度指标"（图 8）：图8：公开与私有数据集变换难度对比 图注：公开与私有数据集关键边指标的分布对比。两者高度重叠——说明公开基准覆盖的变换难度区间与真实项目大体相当；私有集只是略微偏难（LOMAP 分略低、变化的重原子数略多，且存在 LOMAP 分为 1 的"同一分子不同构象/立体异构"边）。精度落差的主要来源不是题目性质变了，而是真实数据的"脏"：自动化流程产生的对齐问题、检测限活性、缺失数据等。六、协议体检：这套流程能"上生产线"吗？ 工业应用关心的不只是准不准，还有稳不稳、快不快、能不能自动质控。论文用三节篇幅做了全面体检。6.1 可重复性：三次重复够不够？ 每条变换默认独立重复 3 次（仅初始速度不同）。以"三次重复估值的极差"衡量（图 9）：公开集 83.5% 的边重复极差 < 1 kcal/mol，私有集 71.7%——作为参照，1 kcal/mol 正是一项综合调研中不同实验室重复实验测量之间的平均 RMSE，即协议的可重复性已达"实验级"。若只用 MBAR 重叠 > 0.03 的"收敛边"，比例升至 88.6% 和 79.5%。图9：三次重复间的可重复性 图注：全部边（实线）与收敛边（虚线）的三次重复 ΔΔG 极差累计分布。大部分边高度可重复；用 MBAR 重叠过滤未收敛边后，大极差离群明显减少。 那"只跑一次"会损失多少？作者用 bootstrap 模拟了单次部署场景：单次与三次平均的中位 RMSE 差通常 < 0.1 kcal/mol——三次重复的价值主要不在提升精度，而在给出可靠的不确定度和稳定性。论文还发现 MBAR 解析误差估计系统性偏乐观，再次印证了"模拟内部不确定度≠真实误差"这一 FEP 领域的经典警告。6.2 模拟时长：边跑边看，八成即收敛 把每条边按每 1 ns 截断重新估计 ΔΔG（图 11）：采样从 20% 延长到 100%，公开/私有集的 RMSE 仅分别改善 0.07 和 0.18 kcal/mol，>2 kcal/mol 高误差边的比例只下降 2.2%/2.7%。绝大部分边在 80% 的采样时间内即已收敛——中性变换可从 5 ns 缩到 4 ns，电荷变化从 20 ns 缩到 16 ns，相当于白捡约 20% 的算力。当然作者也诚实标注：这只是"表观收敛"，慢构象过程可能在窗口内根本没被采到。图11：模拟时长对精度的影响 图注：（A）不同采样时长下逐边绝对误差的累计分布；（B）RMSE 随采样时长的变化。曲线很早就进入平台期，说明默认协议收敛快；继续延长模拟的收益边际递减——剩下的误差多半不是"跑得不够长"，而是模型本身的问题。6.3 自动质控：三个指标识别"可疑边" 要工业化，就需要自动标记不可靠结果。论文检验了三个"健康指标"（图 12）：三次重复标准差 > 1 kcal/mol、MBAR 误差 > 0.22 kcal/mol、MBAR 非对角重叠 < 0.03（阈值由全体数据的 1.5 倍四分位距规则确定）。无论用哪个，未收敛边的中位绝对误差（1.42–1.51 kcal/mol）都显著高于收敛边（约 0.79–0.82）。图12：收敛与未收敛边的误差对比 图注：按不同收敛标准分组后，公开集逐边绝对误差的箱线图。三个指标单独或联合使用，都能有效筛出误差更大的边（n 为边数）。但另一个实验结果值得警惕：把冗余的未收敛边从网络里删掉，多数体系的精度并没有提高，部分反而变差——网络连通性本身对 MLE 有保护作用。 此外，这些边指标还能在计算之前预测难度：收敛边的中位 LOMAP 评分为 0.8，未收敛边仅 0.3（私有集为 0.7 对 0.2）。这意味着未来可以"先看分数再决定投多少算力"，构建更聪明的网络。作者同时提醒：现有指标只描述配体本身，尚无法反映蛋白构象变化等环境因素，仍有边被误判为"困难"。七、讨论：差距的来源与改进路线图7.1 与 FEP+ 的差距到底买什么单？ 论文坦率拆解了 FEP+ 领先的可能来源，基本都不是"算法内核"，而是专家输入：逐体系人工调参与加长模拟、配体专属力场参数化、pKa 校正与多质子化状态处理、多结合模式枚举、GCMC 水采样，以及 OPLS4 与 OpenFF 2.2.0 的力场代差。这反过来指明了 OpenFE 的改进清单（部分已在开发中）：λ 窗口自适应分配与自适应模拟时长、对齐先行的原子映射、稠环变换过滤与断键支持、自定义电荷、dummy 原子与核心的键合相互作用处理、膜蛋白体系支持、REST2 增强采样、GCMC/NCMC 水采样等。7.2 生产效率：默认协议已具量产条件 论文给出的工程数字同样关键：在单张 NVIDIA L40S GPU 上，一条中性变换（含三次重复、双支路）平均 5.8 小时，电荷变化约 31 小时；公开集 1245 条边中仅 64 条（约 5%）出现系统性失败；结合 80% 采样即收敛、三次重复高度可重复的结果，作者认为默认协议已满足工业生产的四个标准——性能稳健、结果可复现、吞吐充足、收敛快速。7.3 对基准体系本身的反思 私有集的经验还暴露了"数据治理"的普遍痛点：6% 的私有配体存在重复、检测限活性等问题，需要 de Oliveira 等人提出的截断校正。作者呼吁社区延续 SAMPL、CSAR、D3R 等盲测竞赛的精神，建立持续性的盲测基准机制，并让公开基准更贴近真实变换类型分布——公开与私有集边难度分布高度重叠（图 8）证明这条路是可行的。八、结论：OpenFE 的"成人礼" 论文的最终判断可以浓缩为三句话： 1. 精度上，OpenFE 默认协议在公开基准上取得加权 RMSE ≈ 1.7 kcal/mol、10/58 体系亚千卡的成绩，排序统计与人工调优的 FEP+ 相当，"开箱即用"精度已接近商业方案；剩余差距集中在误差统计，且来源明确、路径清晰。 2. 工程上，协议展现了工业生产所需的稳健性（无系统性失败模式）、可重复性（83.5% 的边重复差 < 1 kcal/mol，达到实验复现水平）、吞吐（单 GPU 数小时一条边）与快速收敛（80% 采样即平台期）。 3. 认知上，不存在单一的支配性误差源——精度主要由输入质量与变换类型决定；真实私有数据显著难于公开基准（2.44 vs 1.7 kcal/mol），行业必须直面数据质量、体系准备与失败诊断，而非只追逐更低的平均误差。九、这篇文章对 FEP 行业意味着什么？ 跳出论文本身，这项工作对行业的影响至少体现在五个层面： 第一，它让"开源 FEP"第一次拿到了行业级的信任背书。 过去药企采用开源自由能工具的最大顾虑是"没经过大规模验证"。这次 15 家竞争对手以竞争前合作（precompetitive）的方式共同背书：开源默认流程的精度已逼近需要专家调参的商业旗舰。这将实质性改变"商业 vs 开源"的采购与技术路线讨论——FEP 不再是必须用昂贵许可证才能解锁的能力。 第二，它树立了方法评估的新范式。 "开发者自报家底"式的基准天然带有幸存者偏差；本文证明**跨公司盲测 + 公开工作流 + 全量数据托管（Zenodo/GitHub，MIT 许可）**的组合是可行的，而且规模远超以往任何盲测竞赛。这为 FEP 领域建立了类似结构生物学 CASP 的"持续审计"雏形，未来 Polaris 等社区基准大概率会沿着这个模式演进。 第三，它把行业的注意力从"刷分"拉回"工程"。 论文最有价值的产出不是那个 1.7 的数字，而是失败模式分类学（埋藏水、对齐/映射、电荷搬家、部分稠环）、自动质控指标（MBAR 重叠、重复间标准差）和量产参数（收敛时间、单边成本、失败率）。这些东西直接决定一套 FEP 流程能否嵌入药企的设计-合成-测试闭环，也是后续所有开源与商业工具竞争的新战场。 第四，它给"AI+物理"的混合路线留出了接口。 文章明确指出协议是模块化的：原子映射器、力场（OpenFF/GAFF/Espaloma）、网络规划都可替换。这意味着机器学习力场、AI 驱动的位姿生成与映射、主动学习式网络优化都能以插件方式进入这个被 15 家药企验证过的框架——OpenFE 实际上在为下一代混合方法铺设公共底座。 第五，它浇了一盆必要的冷水。 公开基准 1.7、真实项目 2.4 kcal/mol 的落差提醒所有人：基准分数不等于生产力。真实世界的瓶颈在数据治理（检测限、立体异构、结合模式不明）、体系准备和慢过程采样，而非 GPU 吞吐。对正在把 FEP 推向前瞻决策的企业而言，"输入质量审计 + 失败诊断 + 针对性增强采样"的系统工程能力，将比单纯的算法精度更稀缺、也更值钱。 一句话概括：这篇论文算不上 OpenFE 的"庆功宴"，只是整个 FEP 行业走向成熟的开源基础设施时代的一份验收报告——它告诉大家路已经修通，也标出了前方所有的坑。 本文基于原文 24 页全文（含 Supporting Information 引用）解读撰写；所有数字均出自原文，置信区间为原文 95% bootstrap 区间。原文及全部数据可通过 DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00089 与 Zenodo 的 Open Free Energy 社区获取。

据QYR最新调研，2025年中国虚拟筛选技术服务市场销售收入达到了  百万美元，预计2032年可以达到 1062百万美元，2026-2032期间年复合增长率为11.9%。本研究项目旨在梳理虚拟筛选技术服务领域产品系列，洞悉行业特点、市场存量空间及增量空间，并结合市场发展前景判断虚拟筛选技术服务领域内各类竞争者所处地位。虚拟筛选服务是面向药物发现、分子发现及相关研发场景的一类计算驱动型技术服务，服务商通过计算化学、结构生物学、分子对接、药效团建模、形状与指纹相似性搜索、QSAR/QSPR、分子动力学、自由能计算、机器学习、深度学习、生成式AI和高性能计算，对真实化合物库、可采购化合物库、可合成虚拟化学空间或客户自有分子库进行批量计算评估和优先级排序。根据我们研究，虚拟筛选技术服务正在从传统CADD中的辅助工具，演变为早期药物发现体系中的独立服务模块和平台化入口。其行业边界不应简单等同于CADD软件，也不应泛化为所有AI制药或所有CRO Discovery业务；更合理的窄口径，是聚焦可商业交付的计算筛选、候选分子优选、超大化学空间搜索和AI驱动hit发现服务。从产品路线看，传统分子对接、药效团、形状相似和指纹相似仍是稳定基础，但越来越多企业将AI/ML、主动学习、生成式分子设计、自由能重评分和自动化实验验证融入筛选闭环。该行业的核心价值并非替代全部实验筛选，而是在物理实验前显著缩小候选范围，提高命中率、降低合成与测试浪费，并为后续hit-to-lead和lead optimization提供更可解释的起点。从供给格局看，全球虚拟筛选服务商可以分为四类：一类是Schrödinger、Cadence/OpenEye、Cresset、BioSolveIT、Pharmacelera等以软件、算法和云平台为核心的专业平台方；一类是WuXi AppTec、Pharmaron、Charles River、Sygnature Discovery、Evotec、Selvita、Aurigene、Jubilant Biosys等CRO中的CADD和计算化学团队；一类是XtalPi、Insilico Medicine、DP Technology、StoneWise、HITS、Standigm、Syntekabio、Receptor.AI等AI药物发现平台；另一类是Enamine、Chemspace、eMolecules、ChemDiv、TargetMol等化合物库驱动型服务商。广义厂商池数量明显大于核心正式名单，原因在于许多企业只提供化合物库、软件授权、云算力或内部AI管线，并不直接形成可确认的第三方虚拟筛选服务收入。从需求结构看，虚拟筛选服务的主要客户包括大型制药企业、创新药biotech、大学/研究机构、农化企业、材料研发团队以及部分平台型AI药物发现公司。需求增长来自三个方向：一是新靶点、难成药靶点和未满足临床需求推动早期hit发现外包；二是十亿级甚至万亿级可合成化学空间扩张，使传统实验筛选无法经济覆盖；三是AI模型、云HPC和自动化合成/测试平台降低了大规模筛选的使用门槛。2025–2026年，行业增长更集中在超大库筛选、AI重评分、生成式分子设计、CADD与湿实验闭环、以及中国和韩国AI平台的商业化扩张，而传统低复杂度分子对接项目价格则面临标准化和开源工具带来的下行压力。从政策环境和行业动态看，生命科学AI化、药物研发降本增效、减少动物实验依赖、提升临床前预测能力等方向，为虚拟筛选服务提供了长期需求基础。企业层面，平台方持续发布新型AI筛选工具和云端筛选服务，CRO企业将CADD嵌入一体化Discovery服务，化合物库企业通过REAL Space、Freedom Space、eXplore等可合成虚拟库增强服务粘性，AI药物发现企业则通过软件订阅、联合研发、项目服务和管线授权形成多元商业模式。未来竞争焦点将不再只是“筛得多快”，而是能否把靶点结构质量、可合成性、成药性、选择性、ADMET、实验验证和IP新颖性纳入统一决策链条。《2026-2032中国虚拟筛选技术服务市场现状研究分析与发展前景预测报告》研究中国市场虚拟筛选技术服务的生产、消费及进出口情况，重点关注在中国市场扮演重要角色的全球及本土虚拟筛选技术服务生产商，呈现这些厂商在中国市场的虚拟筛选技术服务销量、收入、价格、毛利率、市场份额等关键指标。此外，针对虚拟筛选技术服务产品本身的细分增长情况，如不同虚拟筛选技术服务产品类型、价格、销量、收入，不同应用虚拟筛选技术服务的市场销量等，本文也做了深入分析。历史数据为2021至2025年，预测数据为2026至2032年。虚拟筛选技术服务报告主要厂商包括：Schrödinger、Cadence、无锡药明康德新药开发股份有限公司、晶泰控股有限公司、英矽智能、Sygnature Discovery、Charles River、康龙化成（北京）新药技术、Evotec、Cresset Group、BioSoIvelT、Enamine、Aurigene Services、Selvita、HITS、Standigm、Syntekabio、Pharmacelera、Receptor.AI、Chemspace、Jubilant Biosys、Aragen、Domainex、NUVISAN、Concept Life Sciences虚拟筛选技术服务报告主要研究产品类型包括：结构基础虚拟筛选、配体基础虚拟筛选、其他虚拟筛选技术服务报告主要研究应用领域，主要包括：制药行业、生物技术行业、学术研究机构、其他需要查看完整版报告样本可点击链接：https://www.tydatainfo.com/reports/8780369/virtual-screening-technology-service报告目录：1 虚拟筛选技术服务市场概述 1.1 虚拟筛选技术服务市场概述 1.2 不同产品类型虚拟筛选技术服务分析 1.2.1 中国市场不同产品类型虚拟筛选技术服务规模对比（2021 VS 2025 VS 2032） 1.2.2 结构基础虚拟筛选 1.2.3 配体基础虚拟筛选 1.2.4 其他 1.3 不同服务模式虚拟筛选技术服务分析 1.3.1 中国市场不同服务模式虚拟筛选技术服务规模对比（2021 VS 2025 VS 2032） 1.3.2 一次性项目服务 1.3.3 长期订阅服务 1.4 不同技术原理虚拟筛选技术服务分析 1.4.1 中国市场不同技术原理虚拟筛选技术服务规模对比（2021 VS 2025 VS 2032） 1.4.2 基于结构的虚拟筛选 (SBVS) 1.4.3 基于配体的虚拟筛选 (LBVS) 1.5 从不同应用，虚拟筛选技术服务主要包括如下几个方面 1.5.1 中国市场不同应用虚拟筛选技术服务规模对比（2021 VS 2025 VS 2032） 1.5.2 制药行业 1.5.3 生物技术行业 1.5.4 学术研究机构 1.5.5 其他 1.6 中国虚拟筛选技术服务市场规模现状及未来趋势（2021-2032）2 中国市场主要企业分析 2.1 中国市场主要企业虚拟筛选技术服务规模及市场份额 2.2 中国市场主要企业总部及主要市场区域 2.3 中国市场主要厂商进入虚拟筛选技术服务行业时间点 2.4 中国市场主要厂商虚拟筛选技术服务产品类型及应用 2.5 虚拟筛选技术服务行业集中度、竞争程度分析 2.5.1 虚拟筛选技术服务行业集中度分析：2025年中国市场Top 5厂商市场份额 2.5.2 中国市场虚拟筛选技术服务第一梯队、第二梯队和第三梯队厂商及市场份额 2.6 新增投资及市场并购活动3 主要企业简介 3.1 Schrödinger 3.1.1 Schrödinger公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.1.2 Schrödinger 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.1.3 Schrödinger在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.1.4 Schrödinger公司简介及主要业务 3.2 Cadence 3.2.1 Cadence公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.2.2 Cadence 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.2.3 Cadence在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.2.4 Cadence公司简介及主要业务 3.3 无锡药明康德新药开发股份有限公司 3.3.1 无锡药明康德新药开发股份有限公司公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.3.2 无锡药明康德新药开发股份有限公司 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.3.3 无锡药明康德新药开发股份有限公司在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.3.4 无锡药明康德新药开发股份有限公司公司简介及主要业务 3.4 晶泰控股有限公司 3.4.1 晶泰控股有限公司公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.4.2 晶泰控股有限公司 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.4.3 晶泰控股有限公司在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.4.4 晶泰控股有限公司公司简介及主要业务 3.5 英矽智能 3.5.1 英矽智能公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.5.2 英矽智能 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.5.3 英矽智能在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.5.4 英矽智能公司简介及主要业务 3.6 Sygnature Discovery 3.6.1 Sygnature Discovery公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.6.2 Sygnature Discovery 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.6.3 Sygnature Discovery在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.6.4 Sygnature Discovery公司简介及主要业务 3.7 Charles River 3.7.1 Charles River公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.7.2 Charles River 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.7.3 Charles River在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.7.4 Charles River公司简介及主要业务 3.8 康龙化成（北京）新药技术 3.8.1 康龙化成（北京）新药技术公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.8.2 康龙化成（北京）新药技术 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.8.3 康龙化成（北京）新药技术在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.8.4 康龙化成（北京）新药技术公司简介及主要业务 3.9 Evotec 3.9.1 Evotec公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.9.2 Evotec 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.9.3 Evotec在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.9.4 Evotec公司简介及主要业务 3.10 Cresset Group 3.10.1 Cresset Group公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.10.2 Cresset Group 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.10.3 Cresset Group在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.10.4 Cresset Group公司简介及主要业务 3.11 BioSoIvelT 3.11.1 BioSoIvelT公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.11.2 BioSoIvelT 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.11.3 BioSoIvelT在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.11.4 BioSoIvelT公司简介及主要业务 3.12 Enamine 3.12.1 Enamine公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.12.2 Enamine 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.12.3 Enamine在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.12.4 Enamine公司简介及主要业务 3.13 Aurigene Services 3.13.1 Aurigene Services公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.13.2 Aurigene Services 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.13.3 Aurigene Services在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.13.4 Aurigene Services公司简介及主要业务 3.14 Selvita 3.14.1 Selvita公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.14.2 Selvita 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.14.3 Selvita在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.14.4 Selvita公司简介及主要业务 3.15 HITS 3.15.1 HITS公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.15.2 HITS 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.15.3 HITS在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.15.4 HITS公司简介及主要业务 3.16 Standigm 3.16.1 Standigm公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.16.2 Standigm 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.16.3 Standigm在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.16.4 Standigm公司简介及主要业务 3.17 Syntekabio 3.17.1 Syntekabio公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.17.2 Syntekabio 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.17.3 Syntekabio在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.17.4 Syntekabio公司简介及主要业务 3.18 Pharmacelera 3.18.1 Pharmacelera公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.18.2 Pharmacelera 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.18.3 Pharmacelera在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.18.4 Pharmacelera公司简介及主要业务 3.19 Receptor.AI 3.19.1 Receptor.AI公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.19.2 Receptor.AI 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.19.3 Receptor.AI在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.19.4 Receptor.AI公司简介及主要业务 3.20 Chemspace 3.20.1 Chemspace公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.20.2 Chemspace 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.20.3 Chemspace在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.20.4 Chemspace公司简介及主要业务 3.21 Jubilant Biosys 3.21.1 Jubilant Biosys公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.21.2 Jubilant Biosys 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.21.3 Jubilant Biosys在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.21.4 Jubilant Biosys公司简介及主要业务 3.22 Aragen 3.22.1 Aragen公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.22.2 Aragen 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.22.3 Aragen在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.22.4 Aragen公司简介及主要业务 3.23 Domainex 3.23.1 Domainex公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.23.2 Domainex 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.23.3 Domainex在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.23.4 Domainex公司简介及主要业务 3.24 NUVISAN 3.24.1 NUVISAN公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.24.2 NUVISAN 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.24.3 NUVISAN在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.24.4 NUVISAN公司简介及主要业务 3.25 Concept Life Sciences 3.25.1 Concept Life Sciences公司信息、总部、虚拟筛选技术服务市场地位以及主要的竞争对手 3.25.2 Concept Life Sciences 虚拟筛选技术服务产品及服务介绍 3.25.3 Concept Life Sciences在中国市场虚拟筛选技术服务收入（万元）及毛利率（2021-2026） 3.25.4 Concept Life Sciences公司简介及主要业务4 中国不同产品类型虚拟筛选技术服务规模及预测 4.1 中国不同产品类型虚拟筛选技术服务规模及市场份额（2021-2026） 4.2 中国不同产品类型虚拟筛选技术服务规模预测（2027-2032）5 不同应用分析 5.1 中国不同应用虚拟筛选技术服务规模及市场份额（2021-2026） 5.2 中国不同应用虚拟筛选技术服务规模预测（2027-2032）6 行业发展机遇和风险分析 6.1 虚拟筛选技术服务行业发展机遇及主要驱动因素 6.2 虚拟筛选技术服务行业发展面临的风险 6.3 虚拟筛选技术服务行业政策分析 6.4 虚拟筛选技术服务中国企业SWOT分析7 行业供应链分析 7.1 虚拟筛选技术服务行业产业链简介 7.1.1 虚拟筛选技术服务行业供应链分析 7.1.2 主要原材料及供应情况 7.1.3 虚拟筛选技术服务行业主要下游客户 7.2 虚拟筛选技术服务行业采购模式 7.3 虚拟筛选技术服务行业开发/生产模式 7.4 虚拟筛选技术服务行业销售模式8 研究结果9 研究方法与数据来源 9.1 研究方法 9.2 数据来源 9.2.1 二手信息来源 9.2.2 一手信息来源 9.3 数据交互验证 9.4 免责声明QYResearch（北京恒州博智国际信息咨询有限公司）成立于2007年，总部位于美国洛杉矶和中国北京。QYResearch已成长为全球知名的、面向全球客户提供细分行业调研服务的领先咨询机构，专注为企业提供专业的市场调查报告、行业研究报告、可行性研究、IPO咨询、商业计划书、制造业单项冠军申请和专精特新“小巨人”申请、市占率证明等服务。官网网址：https://www.qyresearch.com.cn/咨询热线：172-6621-5695 企业邮箱：tytaoyue@qyresearch.com请致电（微信同号）： 172-6621-5695 我们每日推送的内容广泛覆盖多个行业领域，确保您能够即时洞悉各行业的最新发展趋势。权威引用：https://www.qyresearch.com.cn/art/certification-authority