Molecular, Inc.

DNA合成技术，是合成生物学的关键使能技术之一，为合成生物学基础研究和应用领域提供了原料基础。通过精确合成特定序列的DNA，研究者能够改造和构建基因、基因组甚至整个生命体。 目前，化学合成技术仍然是DNA合成的主流技术，被广泛应用于柱式及芯片合成仪的核苷酸活化与偶联、反应条件控制、产物分离与纯化等过程，在商业化上已经十分成熟。然而，它在DNA合成长度及合成成本方面存在难以逾越的极限，难以满足合成生物领域日益增长的对于长片段DNA的需求。此外，化学合成技术在分离、纯化环节会产生大量的杂质和废液，这些杂质废液中可能包含未反应完全的化学试剂、副产物以及高浓度的有机溶剂、重金属离子等污染物，对环境造成了一定负担。如今，DNA合成行业正在趋向于更高效环保的创新解决方案。 在此背景下，酶促DNA合成技术在众多解决方案中脱颖而出。它是一种利用酶的催化作用来合成DNA分子的生物技术。与传统的化学合成技术相比，酶促DNA合成技术在合成长度、效率、成本等多个方面具有显著优势，被认为是能够引领DNA合成技术变革的下一代技术。 成立于2013年、总部位于美国圣地亚哥的Molecular Assemblies（下称“Molecular”）是一家开发酶促DNA合成技术的创新企业。Molecular致力于开发新型酶促DNA合成技术。 经过近10年的研发，Molecular开发了一项全酶合成（Fully Enzymatic Synthesis™，FES™）技术。FES™是一种两步酶促DNA合成工艺，通过使用水溶性无毒试剂，以及最小化合成后纯化和处理等步骤，可以按需提供高纯度、序列特定的DNA。值得一提的是，FES™无需使用模板，即可扩展至更长的DNA序列。 研发出全球首台全自动测序仪的ABI前高管联合创业 Molecular由两位DNA测序行业专家——J.William Efcavitch和Curt Becker共同创立。在联合创立Molecular之前，他们都曾在DNA合成、测序先锋企业——Applied Biosystems, Inc.（下称“ABI”）担任重要职务，并共同推动了亚磷酰胺合成法的商业化过程。 ABI是赛默飞世尔旗下的著名品牌，其研发的ABI Prism 3700毛细管测序仪被誉为全球第一台真正全自动测序仪。2008年，ABI与Invitrogen完成合并成立了Life Technologies公司。合并后的Life Technologies推出了Ion PGM测序仪，该测序仪被称为世界上第一台半导体个人基因组测序仪（personal genome machine, PGM）。2014年，这家公司被赛默飞世尔收购，其强大的分子诊断平台和技术成为了赛默飞世尔诊断产品线的重要支柱。 1983年，J.William Efcavitch是ABI的第九名员工。在ABI工作期间，J.William Efcavitch组建了技术研发小组，并领导推出了 380A  DNA 合成仪，进⼀步推动了亚磷酰胺寡核苷酸合成法的商业化。此外，他还推动了许多生物技术仪器和试剂系统的开发，例如AB 1700表达阵列系统、3900型DNA合成器、ABI Prism 377和3700型测序仪、ABI 310型DNA分析仪和230A型微量制备电泳系统等等。 经过近30年的发展后，J.William Efcavitch和Curt Becker注意到，合成生物学、精准医疗等许多行业以及数据信息存储、纳米机器和生物电子等新兴应用，对长、高保真、序列特定的DNA的需求快速增加，并且增长速度快于DNA合成的速度。与此同时，传统化学DNA合成法面临着累计错误高、耗时且不可扩展、合成后纯化分离步骤繁多等问题。 在此背景下，J.William Efcavitch和Curt Becker希望开发出全新的DNA合成技术，以生产高纯度、序列特定、可扩展的DNA。于是，Molecular因此诞生。 Molecular成立后，吸引了DNA合成、测序以及生物医药领域的人才加入。董事会主席兼代理CEO Larry G Stambaugh具有40余年企业管理经验，曾担任多家上市公司和私营公司的CEO、董事会成员和董事会主席。首席技术官Phil Paik博士拥有超16年的技术创新和平台开发经验，曾担任Illumina工程副总监，负责仪器和集成式盒式平台的流体系统架构和开发工作。 凭借团队优势和技术积累，Molecular目前完成了9轮共8720万美元（约合6.3亿元人民币）的融资，投资者数量达17个。  Molecular融资历程 图源：动脉网 FES™：循环效率超99.9%，可合成长达400nt的单链寡核苷酸 酶促DNA合成技术是指在不借助DNA模板的情况下，通过酶的催化作用实现DNA分子的从头合成。该技术的实现离不开一个关键原料——实现酶促反应的末端脱氧核苷酸转移酶（Terminal transferase，TdT）。 TdT是一种不依赖模板的单链DNA聚合酶，具有无模板依赖的快速聚合活性，整个催化过程中无需经过变性、复性和延伸反应，即可实现长链DNA合成。重要的是，TdT对底物的选择性较低，同时对所有dNTP均有较快的催化反应速率，任意的dNTP、核糖核苷三磷酸（rNTP）、修饰的核苷三磷酸类似物都可作为其底物。 不过，天然的TdT只能在DNA链末端随机添加新的dNTP，无法对链合成的过程进行精确控制，难以满足人工DNA合成的实际需求。因此，研究者们正在通过构建反体系等方式，实现TdT对DNA的精确合成。 Molecular正是突破天然TdT局限的创新企业之一。2020年，Molecular选择与合成生物学老牌企业Codexis达成合作开发高效的TdT，以推进其FES™技术的开发。 2022年4月，Molecular和Codexis宣布，已成功开发出专有的、高度进化的TdT聚合酶。与天然存在的TdT相比，该TdT聚合酶能够在水溶液中合成更长的DNA序列，并且错误更少。Codexis总裁兼CEO John Nicols在新闻稿中表示，该TdT聚合酶在高温下具有前所未有的耦合效率和速度。 目前，固相亚磷酰胺三酯法是较常用的化学合成方法。该化学合成方法至少需要4—5个反应步骤，且每个步骤可能都会有错误。尽管目前该技术的单步合成反应效率已高达99.6%，但将添加每个新碱基的错误概率都考虑进来时，其效率和产率会随之降低。 当DNA合成长度达到200bp时，产率可能降至约35%。这意味着，随着合成长度的增加，“失败”产品的总百分比也会增加，这也导致化学合成法通常仅限于产生长度约为200bp的DNA序列。如要合成kb级长度的寡核苷酸，单步合成效率须达99.9%以上，才能获得同样的产率。同时，要实现工业化合成，还需兼顾合成速度的提升。 针对以上问题，Molecular的FES™技术在合成长度、纯度、步骤等都做了优化改进。根据Molecular官网介绍，与其他DNA合成技术相比，FES™技术具有以下优势： 在合成长度方面，FES™能够快速合成超长寡核苷酸。数据显示，FES™能够合成长达400nt的单链寡核苷酸。  在合成纯度方面，FES™以大于99.9%的循环效率运行，无论长度或序列复杂性如何，FES™均可生成高纯度的DNA，并且无需再进行合成后纯化步骤。  在交付时间方面，FES™将合成和纯化步骤合一，在合成过程中能够选择性地去除未完成合成的寡核苷酸，从而缩短产品交付时间。数据显示，Molecular能够在一周内快速生产出客户所需的DNA合成产品。  在环境影响方面，FES™的DNA合成生产过程中均在中性PH环境中进行，整个催化合成过程绿色环保，不产生强酸和强碱等有害物质。 目前，Molecular可为各种CRISPR编辑类型，包括HDR敲入、引物和碱基编辑等设计供体模板DNA或长指南，并且能够编码抗体、调节元件或其他蛋白质可变区的长而复杂的寡核苷酸。除此之外，Molecular还将推出基因组组装服务。 启动合作伙伴计划，加速更长、更纯、更准确的DNA生产 2022年下半年，Molecular启动了一项“关键客户”计划，为特定的研究人员提供FES™合成的定制长单链定制寡核苷酸。该计划有望加速客户在CRISPR基因编辑以及其他需要长寡核苷酸的研究。与此同时，客户还将提供使用反馈，以促进FES™的优化和改进。 2023年3月14日，Molecular宣布开始向第一批客户发送由FES™合成的寡核苷酸产品。短短2个月内，Molecular已成功向6位客户交付产品。 在“关键客户”计划的反馈基础上，Molecular再次启动了一项新的计划，以为更多客户提供差异化且具有成本效益的DNA合成解决方案。2024年5月7日，Molecular宣布启动一项“合作伙伴”计划，授权许可其FES™技术用于特定场合的DNA合成。通过该项技术，Molecular旨在利用FES™加速更长、更纯、更准确的DNA生产，从而为迅速崛起的新一代治疗和诊断技术提供发展动力。 Molecular表示，模块化FES™可安装到高容量实验室中，并且能够合成皮摩尔或飞摩尔级的长且准确的寡核苷酸，以满足各种应用需求。根据“合作伙伴”计划协议，少数特定成员将获得Molecular的自动化合成平台、所有专有试剂和酶、对FES™的任何增强或改进，以及在其设施中出于研究目的使用FES™所需的必要许可证。 除Molecular之外，仍有多家企业投身酶促DNA合成技术赛道，如Ansa Biotechnologies、DNA Script、Evonetix以及Touchlight Genetics等，其中不断有企业取得突破性进展。 2020年6月，DNA Script推出了世界上首台采用酶促技术的台式DNA打印机——Syntax。据其介绍，该款DNA打印机可按需生产合成DNA的寡核苷酸，其合成寡核苷酸的速度很快，合成96个寡核苷酸仅需6—13个小时。 2023年3月，Ansa Biotechnologies宣布成功从头合成 1005个碱基的DNA序列。值得注意的是，这1005个碱基序列编码了用于基因治疗开发的AAV载体的关键部分，并包含强的二级结构和高GC含量等复杂的特征。一个月后，Ansa Biotechnologies启动了克隆合成基因早期获取计划，以帮助研究人员获得难以合成的DNA序列。 国内关于酶促DNA合成技术的研究亦取得重大突破。例如，2022年2月，中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋研究员带领的新酶设计团队，筛选到高效催化活性的鸟类TdT并对其进行改造获得了新的TdT突变体。基于此，团队创建了两步循环酶促DNA合成技术，将DNA合成的平均准确率提高至98.7%。 另外，生命科技企业中合基因科技有限公司（下称“中合基因”）也在该领域有重要进展。中合基因成立于2022年，是以第三代生物酶促基因合成技术为核心，专注开展相关装备开发、生产、销售的企业。2024年2月，中合基因宣布完成数千万元Pre-A轮融资，募集资金将用于加速DNA生物合成仪及相关装备的迭代升级及市场拓展，并预计在2024年推出探针合成仪及基因合成仪的商业化机型。 合成生物学的核心在于对生物组件的精确控制和编程，从而创造出能够执行特定任务的生物实体。正因如此，DNA合成技术、基因编辑技术等使能技术的进步成熟是合成生物向前发展的关键。未来，随着酶促DNA合成等技术的不断更新发展，或将能够合成更长片段的DNA，以更好地服务大规模、高通量DNA合成的应用前景，最终推动合成生物学的发展。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条智翔金泰RSV预防药物获批临床。智翔金泰1类新药GR2102注射液获国家药监局临床许可，拟开发用于预防呼吸道合胞病毒感染。GR2102是一款重组全人源抗呼吸道合胞病毒（RSV）单抗，可以特异性结合RSV表面的F蛋白，阻断RSV入侵宿主细胞，从而达到防止RSV感染的作用。国内同类产品爱科百发的RSV融合蛋白小分子抑制剂齐瑞索韦（ziresovir，AK0529）已在中国申报上市。国内药讯1.强生GPRC5D/CD3双抗拟纳入优先审评。强生创新GPRC5D/CD3双抗塔奎托单抗（Talquetamab）获CDE拟纳入优先审评，用于单药治疗既往接受过至少三种治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。在Ⅰ/Ⅱ期MonumenTAL-1试验中，talquetamab（405μg/kg，800μg/kg）在至少4种前期治疗的患者中达到73.0%和73.6%的总缓解率。FDA已于去年8月加速批准Talquetamab上市。2.映恩Trop-2-ADC获妇科肿瘤快速通道资格。映恩生物自主研发新一代Trop2靶向ADC药物DB-1305(BNT325)获FDA授予快速通道资格，用于治疗既往接受过1～3种全身治疗方案的铂类药物耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。在I/IIa期临床中，DB-1305治疗晚期实体瘤的客观反应率（ORR）达到30.4%，疾病控制率（DCR）为87.0%。BioNTech公司拥有该新药大中华区外的开发、生产和商业化权益。3.默沙东IL-2激动剂中国获批SLE临床。默沙东1类生物制品MK-6194注射液获国家药监局临床许可，拟开发治疗系统性红斑狼疮（SLE）。MK-6194是一款选择性IL-2激动剂，能够选择性与Tregs表面包含IL-2Ra亚基的IL-2受体三聚体结合，从而特异性激活和扩增Tregs，对自身免疫性疾病有治疗潜力。目前，该产品正在Ⅰ期临床中用于治疗中重度特应性皮炎患者，以及在Ⅱ期临床中评估治疗非节段性白癜风，和治疗SLE的效果。4.恒瑞PARP1抑制剂获批新临床。恒瑞自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167的新适应症临床试验申请获国家药监局批准，拟联合ATR抑制剂HRS2398治疗晚期实体瘤患者。目前，该新药正在国内开展两项I期临床，分别评估单药以及与利福平联用治疗实体瘤患者的潜力。值得一提的是，默克已与恒瑞达成合作许可协议，获得HRS-1167以及另一款Claudin-18.2 ADC产品SHR-A1904的中国大陆以外的全球权益。5.安可康双矛I型溶瘤病毒获批临床。四川安可康生物开发的双矛I型溶瘤病毒DS1-H2-1获FDA批准开展I/II期临床，拟评估用于治疗神经母细胞瘤的安全性与有效性。DS1-H2-1由西尼罗河病毒(WNV)和人T细胞共刺激基因组成。安可康计划开发该产品用于治疗复发和难治性神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和结肠癌。6.智飞26价肺炎结合疫苗报IND。智飞生物26价肺炎结合疫苗的临床试验申请获NMPA受理。肺炎球菌有90多种血清型，但造成侵袭性感染的血清型相对集中在部分型别。智飞绿竹自主研发的26价肺炎结合疫苗，拟开发用于2月龄以上人群，预防更广泛肺炎球菌相关血清型引起的侵袭性疾病。国内目前尚无同类产品进入临床研究阶段或获批上市。国际药讯1.强生FcRn抗体自免病Ⅲ期临床积极。强生靶向新生儿Fc受体（FcRn）抗体nipocalimab治疗重症肌无力（gMG）的Ⅲ期临床VIVACITY达到主要终点。与安慰剂比，nipocalimab治疗患者的MG-ADL评分在22-24周时显著降低。详细结果将公布于医学大会上。此外，nipocalimab在治疗干燥综合征（SjD）的Ⅱ期临床DAHLIAS也达到主要终点，nipocalimab治疗患者第24周时clinESSDAI评分较安慰剂显著降低。在两项研究中，nipocalimab耐受性良好。2.葛兰素史克BCMA ADC骨髓瘤头对头III期结果积极。葛兰素史克靶向BCMA的ADC药物Blenrep（belantamab mafodotin）联合硼替佐米加地塞米松（BorDex）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床DREAMM-7达到主要终点和所有次要疗效终点。与daratumumab联合BorDex相比，Blenrep联合用药显著提高患者无进展生存期（中位PFS：36.6个月vs13.4个月），疾病进展或死亡风险降低59%（p<0.00001）。目前，总生存期（OS）仍在继续评估。3.视网膜基因疗法Ⅱ期临床积极。4D Molecular公司基因疗法4D-150治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的Ⅱ期临床PRISM结果积极。4D-150由表达阿柏西普和抗VEGF-C的RNAi有效载荷以及能够在玻璃体内进行递送的专有载体R100组成，能够抑制4种（VEGFA、B、C和PlGF）血管生成因子。48周随访结果显示，高剂量4D-150可将抗VEGF注射治疗的年化注射率降低89%，63%的患者在接受治疗后的24周内无需补充注射阿柏西普;4D-150耐受性良好。4.安进长效减重PDC早期临床见刊。安进GIPR/GLP-1R双抗多肽偶联（PDC）药物AMG 133在《自然》子刊Nature Metabolism上发表用于减肥的临床前研究和Ⅰ期临床结果。数据显示，AMG 133（420mg，每月一针）治疗患者在85天时体重较基线平均降低14.5%（约26斤）；停药150天后，仍可维持体重减轻超过10%。最常见的不良事件为胃肠道相关不良事件，包括恶心和呕吐，大多数为轻度。5.诺华29亿美元收购德国MorphoSys AG。诺华拟以每股68欧元收购德国MorphoSys AG（总计27亿欧元），并获得该公司临床后期拟开发用于治疗骨髓纤维化的BET抑制剂pelabresib (CPI-0610)和用于实体瘤和淋巴瘤治疗的EZH1/2蛋白双重抑制剂tulmimetostat（CPI-0209）资产。同日，Incyte也宣布与MorphoSys签署一项资产购买协议，获得一款CD19靶向免疫疗法tafasitamab的全球独家开发和商业化权利。6.诺和控股165亿美元收购Catalent。诺和诺德宣布，公司大股东诺和控股（Novo Holdings）将以165亿美元合并收购Catalent（康泰伦特）公司。Catalent是一家总部位于美国新泽西州萨默塞特的全球合同开发和生产组织，在全球五大洲拥有超过40家工厂设施。作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元的预付款从诺和控股手中收购属于Catalent的三个灌装工厂，预计这将从2026年起逐步提高诺和诺德的灌装能力。医药热点1.“四川省互联网总医院”正式上线。近日，四川省互联网总医院正式上线。这是原“天府医健通”平台改版升级的卫生健康公益服务平台，由省卫生健康委监管、省卫生健康信息中心主导建设，接入了四川大学华西医院、四川大学华西第二医院、四川省人民医院、四川省肿瘤医院、四川省妇幼保健院、川北医学院附属医院、西南医科大学附属医院等7家互联网诊疗服务资源，4000余名医生在线接诊。2.皖南医学院二附院宫颈宫腔疾病诊疗中心揭牌。1月21日上午，上海红房子妇产科医院与皖南医学院第二附属医院合作共建宫颈宫腔疾病诊疗中心暨隋龙教授专家团队工作室启动仪式在安徽芜湖隆重举行。此次合作将促进双方在医疗技术、人才培养、科研创新等方面开展全方位的合作与交流，共同推动宫颈宫腔疾病诊疗水平的提升和区域医疗健康事业的发展。3.北京将开展慢病门诊按人头付费试点。2月2日，在2024年北京市“三医联动”工作会议上，北京市医保局党组书记、局长马继业介绍，今年，北京市将开展糖尿病、高血压等慢性病门诊按人头付费试点。按人头付费，是指医疗保险机构根据医院所服务的参保人数，向医院支付一笔固定费用。按人头付费试点旨在激发医院对患者进行长期健康管理，使医院整体把控医保花费，有助于医保基金总体控制。评审动态  1. CDE新药受理情况（02月06日) 2. FDA新药获批情况（北美02月05日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +6.54%涨幅前三     跌幅前三峆一药业+29.96%  景峰医药 -8.33%新 赣 江 +29.95%  康惠制药-7.37%大唐药业+29.86%  赛隆药业-6.25%【通化东宝】全资子公司东宝紫星的GLP-1/GIP双靶点受体激动剂（注射用THDBH120）减重适应症申报临床获得受理。【恒瑞医药】子公司盛迪医药的HRS-7535片获得药物临床试验批准。【爱博医疗】2023年营业总收入9.51亿元，同比增长64.18%，归母净利润3.04亿元，同比增长30.83%。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

2023上半年刚刚过去，结合“Fierce”给出的layoff tracker，我们做了上半年完整的药企裁员汇总分析。今年上半年国外药企裁员总计97次，其中在2月和3月达到高峰，后趋势放缓。结合去年的情况来看，去年全年数量为119次，而今年上半年的数量已直逼去年全年数量。2022上半年裁员数量60次，今年同比增长62%。其中对高峰期2,3月份中细分开发领域进行统计发现，有20%的大型制药公司，剩下大部分（61.4%）为细胞与基因治疗、小分子药物开发公司，两个领域裁员次数分别占比25.0%和36.4%。但从整个上半年情况来看，细胞与基因治疗领域偏多。大型的制药公司或MNC的裁员行动多集中于一季度（一季度占比79%），基本是由于战略调整导致的人员变动，其中强生进行了较大规模重组调整，一季度接连在传染病/疫苗业务、消费者部门和医疗科技部门进行调整重组，裁员预计上千人。此外，还有一些Biotech在上半年也进行了多次裁员，如Molecullar Templates、Frequency Therapeutics和EQRx，在上半年进行了两次裁员。其中Molecular Templates专注于新型靶向疗法开发，其开发的ETB与传统ADC药物相比，不会出现过早的有效载荷释放导致的脱靶毒性。在3月份时，Molecular将员工数量从222人减少了一半，宣布停止 HER2 工程化毒素体的开发，专注于与BMS的合作，以降低成本。随后其针对 CD38 的癌症候选药物遭到 FDA 暂停，6月，Molecular宣布再度裁员，同时偿还投资公司的 2750 万美元债务，并寻求战略替代方案，而与BMS的合作还在继续。详细情况见下表：细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐中生制药企业梳理PD1+ADC开卷：信达与荣昌达成合作2023 H1 国产创新药license-out盘点点击下方“药研网”，关注更多精彩内容