100 项与 Palleon Pharma, Inc. 相关的临床结果
0 项与 Palleon Pharma, Inc. 相关的专利(医药)
在过去的十余年里,免疫疗法彻底改变了癌症治疗的方式。通过免疫检查点阻断(ICB)的癌症免疫治疗,包括阻断细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)和PD-(L)1的抗体,显著改善了癌症患者的预后。但是,即便是被称为“神药”的PD-1,也并不是对患者100%起效——相关数据表明,在单药治疗的情况下,PD-1的应答率为10%~20%,与其他药物联用后才可将有效率提高到60%以上。因此,迫切需要寻找新的开发策略来更有效地参与抗肿瘤免疫反应,以扩大受益患者的群体。为了寻找突破口,一些科学家关注到癌细胞表面的糖分子——唾液聚糖(唾液酸)。唾液聚糖是一种特殊的聚糖,它可以被一系列表面蛋白所识别,这些表面蛋白主要存在于先天免疫细胞上,也存在于肿瘤部位的活化T细胞上。来自瑞士巴塞尔大学生物医学系Heinz Lubli教授团队和2022年诺贝尔奖化学奖得主、斯坦福大学教授Carolyn Bertozzi等的研究发现,癌细胞可以通过表面的唾液聚糖与免疫抑制性受体结合,逃避免疫细胞的攻击。这项研究证明了治疗性去唾液酸化在抗肿瘤方面的有效性和可行性,并突出了其与经典免疫检查点联合使用的潜力。为了进一步推动糖免疫疗法的开发与应用,2015年,Carolyn Bertozzi教授与Jim Broderick、Paul Crocker联合创办Palleon Pharmaceuticals,针对糖免疫检查点轴(Siglec-Sialoglycan)为主要机制进行药物开发,主要用于癌症治疗及其他治疗领域,包括传染病、神经变性、炎症和纤维化。三个公司卖了超20亿,第四次创业联合诺贝尔化学奖得主2015年,SR One(前为GSK风险投资部门)第一位常驻企业家,Jim Broderick,试图寻找机会创办第四家公司。在此之前的14年间,Broderick担任Morgenthaler Venture的合伙人,专注于投资生物技术和医疗设备领域。从2004年开始,Broderick便不满足于在产业中只担任投资人的角色,先后加入OncoMed和Spine Wave的董事会。2006年,Broderick联合创办生物技术公司Promedior,致力于开发特发性肺纤维化治疗药物,后被罗氏以3.9亿美元的前期现金款项收购;2007年,Broderick创办SetPoint Medical,开发可植入的神经刺激设备以治疗炎症性疾病;之后,Broderick联合创办生物制药公司Ra Pharma,于2016年登陆纳斯达克,2019年被UCB以21亿美元高价收购。第四次创业,Broderick将目光放在先天免疫领域——存在于先天免疫细胞和肿瘤部位活化T细胞上的唾液聚糖。由此,Broderick与在唾液聚糖与癌症治疗领域颇有研究的Carolyn Bertozzi教授结缘,而Carolyn的研究正巧是另一位科学家Paul Crocker早期进行细胞培养试验的基础。在深入沟通后,2015年,Broderick、Carolyn及Paul便决定共同创办Palleon。在外媒的采访中,Broderick还透露了这次合作的一个小插曲,彼时糖生物学具有复杂性且前景尚不清晰,Carolyn对此深表担忧,Broderick却告诉她“我坚信糖生物学在癌症领域具有巨大的机会,为此已经放弃了其他项目的推进。”探索癌症治疗的新机制:糖免疫检查点轴2022年底,Carolyn Bertozzi教授与瑞士巴塞尔大学生物医学系Heinz Lubli教授团队关于糖免疫的研究被发表在《Science Translational Medicine》上。这项研究同时也证明了Palleon坚持多年的技术路线的可行性。在肿瘤微环境中,肿瘤的唾液酸化有助于建立免疫抑制环境,并通过参与肿瘤浸润免疫细胞上表达的免疫调节性免疫球蛋白样凝集素(Siglec受体)来抑制抗肿瘤免疫反应。Palleon采取的糖免疫检查点轴——唾液酸聚糖-Siglec轴是一种新的免疫检查点,可以作为靶点来驱动先天性和适应性抗肿瘤免疫。 人类至少表达出14种独特的Siglec,并各自具有不同的首选唾液酸聚糖配体。大量的受体在何不同结构的唾液酸聚糖在免疫系统中具有广泛的表达模式,确切的机制尚不清楚,其在癌症中介导的免疫抑制也就无法用传统的方法来解决。为了解决这个问题,以糖免疫检查点轴(sialoglycan-siglec轴)作为主要机制进行药物开发的Palleon,开发了EAGLE平台和HYDRA平台。■ EAGLE平台EAGLE平台主要构建工程化人唾液酸酶,通过酶促反应去除肿瘤和免疫细胞表面的唾液酸,解除其诱导的免疫抑制作用,增强抗肿瘤免疫能力。 肿瘤去唾液酸化过程 图源:Palleon官网据Palleon,EAGLE技术作用机制设计先天性免疫和适应性免疫两种,体内研究表明EAGLE技术能降低肿瘤细胞表面的唾液酸水平,另外,多种EAGLE制剂在临床前肿瘤模型中实现了单药治疗肿瘤完全消退。■ HYDRA平台HYDRA平台是一种基于免疫组织化学的转化研究技术,可以识别病人特定肿瘤表面的唾液酸聚糖特征,量化癌症患者样本中的免疫抑制性唾液酸聚糖密度以用于临床开发和药效学活性评估,解决了由唾液酸聚糖的异质性和复杂性带来的无法检测细胞表面聚糖模式的问题。目前,HYDRA平台主要用于确定适应症的优先次序、未来临床病人富集策略,并指导候选治疗药物的最佳剂量。多条候选管线,与国内药企牵手2006年,加州大学戴维斯分校生物化学与分子生物学博士李鹏加入Palleon担任CEO。此前,李鹏曾在Medimmune、阿斯利康工作超过15年,领导药物发现计划和多个跨职能项目团队。另外,李鹏共发表了30多篇论文,拥有20项专利。加入Palleon后,李鹏领导了技术平台EAGLE和HYDRA的建设和发明,并领导早期研究开发工作,包括药理学、毒理学和CMC等。有证据表明,唾液酸聚糖的失调还与集中炎症性疾病相关,包括类风湿性关节炎、特发性肺纤维化喝自身免疫性血管炎。目前,Palleon主要布局在癌症和炎症性疾病两个方向。 癌症候选管线图源:Palleon官网 炎症性疾病候选管线 图源:Palleon官网以下介绍几个Palleon的主要管线。■ E-602E-602是Palleon基于EAGLE技术平台开发的一款潜在First-in-class唾液酸酶融合蛋白,将唾液酸酶(Neu2)与人类抗体的Fc片段相融合,可以通过降解肿瘤和免疫细胞表面具有免疫一直作用的唾液聚糖,恢复抗癌免疫力。临床前试验证明,E-602可以去除T细胞和肿瘤细胞上的唾液酸,恢复先天性和适应性抗肿瘤反应,同时作为单药在多种小鼠肿瘤模型中显示出优越的抗肿瘤活性。其I期临床数据显示,E-602的32天重复剂量GLP NHP毒性研究表明,耐受性良好,无观测不良效应水平(NOAEL)确定为100毫克/千克。E-602的1期试验结果验证了糖免疫检查点抑制剂的作用机制,E-602剂量依赖性降低外周免疫细胞的唾液聚糖修饰,并且激活循环免疫细胞活性。目前,E-602的临床1/2期临床试验已于今年6月启动,将对晚期癌症患者进行评估。■ E-434E-434,HER2-唾液酸酶同样来自于Palleon的技术平台EAGLE。HER2-唾液酸酶靶向表达HER2(低表达或高表达)的肿瘤,以增强肿瘤细胞的去唾液酸化。这些分子保留了其HER2街道的抗肿瘤活性。2022年6月,Palleon与复宏汉霖达成战略合作,共同开发HER2-唾液酸酶。Palleon 将主导两款产品的早期研究,双方将共同负责临床前和全球临床开发并分担相应费用。复宏汉霖将拥有两款产品在中国(包括香港、澳门及台湾地区)的独家许可,Palleon将保留其它的全球区域的权利。针对合作开发的第二款产品,复宏汉霖将根据其提供的抗体技术在Palleon 区域授予Palleon 独家许可,并有权根据该许可享有Palleon 区域的销售分成。Palleon 将获得首付款,以及不超过1.965 亿美元的研发及商业化里程碑付款,此外还将享有在复宏汉霖区域的销售分成。■ PD-L1-唾液酸酶PD-L1-唾液酸酶也是Palleon的EAGLE平台的一种新型糖免疫学治疗药物。PD-L1-唾液酸酶旨在靶向表达PD-L1的肿瘤和免疫细胞,以增强肿瘤细胞和免疫细胞的去唾液酸化。这些分子还阻断PD1 / PD-L1相互作用。在CT26-h PD-L1转基因共生小鼠肿瘤模型中,PD-L1-唾液酸酶更高效的去除表达PD-L1的免疫细胞和肿瘤细胞表面的唾液酸,并显示出比其母体唾液酶或抗PD-L1单抗更好的抗肿瘤活性。开创糖免疫疗法的Palleon在CEO李鹏上任后,便开始推进与国内医药企业的合作和联系。除了与复宏汉霖达成战略合作外,自2018年开始,Palleon便与药明生物建立合作关系,共同推进生物创新药管线开发进程,包括核心管线E-602。Siglec及配体是Palleon的核心技术路线,而更多关注Siglec的企业则是将目光聚焦在抑制型受体中——目前,Siglec-9配体的上调已在人类结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌中得到证实。Innate Pharma、Alector等多家公司已经加入免疫肿瘤学的潮流,对多种Siglec受体进行研究。在2018年的美国癌症研究协会(AACR)发起了首次以“糖科学”为主题的会议上,耶鲁大学放射肿瘤学家Joseph Contessa曾说过,“由于肿瘤依赖糖蛋白来生存和发展,那么就像已经广泛使用的化疗和蛋白酶体抑制剂一样,阻止糖粘附在蛋白质上的药物必然可以对抗癌症。”近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
▎药明康德内容团队编辑在药明康德刚刚结束的“BOLD:创新引领,勇赴未来”系列第4期活动——科学转化专场中邀请到生物医药生态圈30位重磅嘉宾分享其对产业发展的看法,这包括大型药企研发掌门、富有成果转化经验的顶尖科学家、与学术界有着密切渊源且新近收获大额融资的全球新锐。药明康德内容团队将与读者分享与其中几位重磅嘉宾所进行的访谈,以更进一步带领读者深入了解这些耕耘在产业前沿创新者对临床药物开发、产业与学术生态圈合作的细致洞见。如欲聆听BOLD系列完整访谈,请扫码文末二维码报名参加。药明康德内容部:请您介绍一下自己,包括姓名、头衔以及贵公司或组织名称。Jim Broderick博士:我叫Jim Broderick。我是Palleon
Pharmaceuticals的首席执行官兼创始人。药明康德内容部:与大学和研究机构的合作关系在塑造贵公司的技术方法方面发挥了什么作用?Jim Broderick博士:与大学的合作从一开始就发挥了巨大作用。从药物开发的角度来看,我们正在开拓一个尚未被充分开发的全新领域。因此在早期,我们与来自世界各地的一系列大学实验室建立了合作关系。我的科学联合创始人Carolyn Bertozzi博士来自斯坦福大学,另一位科学联合创始人Paul Crocker博士来自苏格兰邓迪大学(University
of Dundee)。公司确实是我们三个人创办的,但我们也与许多其他大学进行了合作。由于这个领域非常新,我们需要从不同地方获得其他专业知识。因此,我们与美国和欧洲的许多不同大学合作。比如美国的Scripps研究所、洛克菲勒大学(The
Rockefeller University)。我们还与瑞士巴塞尔大学(University of Basel)、伯尔尼大学(University of Bern)、伦敦国王学院(King's
College London)合作。最近,我们还与日本的一个小组进行了交流。在早期,真正从全球专家那里获得科学知识是关键。现在,我们已经进入临床阶段,我们正在进行一些转变,开始与大学医院合作。我们与麻省总医院开展了一些出色的合作,此外还与高威大学(University
of Galway)的一个小组开展了其他一些实验。是的,从一开始,我们就与多所大学开展了许多合作。药明康德内容部:对您而言何谓有意义、具差异化与变革性的疗法?哪些指标或结果能够来定义这些疗法?Jim Broderick博士:我们的主要项目和大部分产品管线都集中在肿瘤领域。在我看来,肿瘤学的关键指标是治愈,以及提高治愈率。因此,在肿瘤学领域有很多方法都能带来病情缓解,减缓病程,但最终对治愈患者的比例没有影响。免疫疗法有望提高治愈率。例如,抗PD-1/PD-L1轴实际上有助于改变生存曲线。对我来说,这就是有意义的基本定义。你能改变生存曲线并提高治愈率吗?除此以外,其他都不重要,这就是我们的目标。药明康德内容部:能请您谈谈目前取得了哪些进展吗?还有什么障碍或转化壁垒需要克服?下一个里程碑又是什么?Jim Broderick博士:我们正在创建一个全新的以糖生物学,特别是糖免疫学为目标的药物领域。从一开始我们就面临着障碍。首先,我们必须了解生物学和最佳靶点是什么。由于糖生物学表现不同,我们需要一种新的药物模式,我们已经尝试了多种不同的方法。在早期,我们的首席科学官Peng Li博士尝试了许多不同的方法来针对这种生物学特性。这是早期的一个巨大障碍。我们还必须找出测量这种生物学特性的工具。这不像HER2诊断或PD-L1诊断那样简单,可以使用传统的免疫组化抗体试剂。我们必须创造一类全新的基于亲和性的试剂。有了这些试剂,我们才能识别出真正具有这种生物学特性的患者。这是两个巨大的技术障碍。还有另一个主要的技术障碍。我们意识到,这个生物学新领域的最佳药物模式是基于酶的药物。而酶是一类古老的药物。早在上世纪90年代,酶替代疗法就已启动,用于治疗先天性缺乏某些酶的患者。酶类药物是一类古老的药物,但这一领域已经有点停滞不前了。但从制造的角度来看,酶比抗体更难制造。因此,我们必须克服许多可制造性方面的障碍。当然,下一个障碍是进入临床,证明疗法的安全性和机制。我们也已经完成了这些工作。我们的首批药物大约在一年半前进入临床。我们已经通过了安全性验证。2023年4月,我们在AACR会议上展示了我们的安全性和机制证明数据。一路走来,我们已经克服了很多障碍。当然,随着时间的推移,我们还会继续解决新的障碍。我们的下一个里程碑是,现在我们已经通过了安全性和机制验证,我们计划把我们的主要项目推进到2期临床研究。然后是下一代药物。我们已经与中国的一家集团建立了合作关系,该集团将帮助我们开发两种药物,以换取在中国的权益。因此,我们有望在未来一两年内推出第二和第三种肿瘤药物。此外,我们还在开发一些聚焦于自身免疫的药物。药明康德内容部:未来五年,您希望在自己的领域看到什么?Jim Broderick博士:在肿瘤学领域,我们的核心任务是提高治愈率。在这个领域,尽管在过去几十年里我们在生物技术领域取得了长足进步,但残酷的现实是,大多数患者最终对治疗没有反应。他们或许有临时的解决方案,但大多数患者最终对治疗没有反应,并死于疾病。因此,提高治愈率是我们的终极目标。我们认为,免疫疗法可能是实现这一目标的最佳途径。第一代免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法已经证明了这一点。现在的问题是,下一个能产生这种效果的大浪潮是什么?我们认为糖生物学,即整个糖免疫轴,有可能像第一代免疫疗法一样对患者产生巨大影响。▲Palleon公司的肿瘤领域管线(图片来源:Palleon公司官网) 药明康德内容部:您认为将科学转化为疗法的首要挑战是什么?在您看来有哪些潜在的解决方案?Jim Broderick博士:科学方面存在问题或挑战。业务方面也有挑战。两者都很重要。在科学方面,关键要素之一是临床开发和选择正确的临床策略。没有一种药物能治愈所有人。因此,了解哪些患者最有可能产生反应是非常重要的。如果能做到这一点,就能缩小试验规模,提高精确度。因此,这一点非常重要,要在临床开发早期就对患者进行筛选。从一开始,即使是在发现阶段,也要有一种思考临床的心态,以及我们可以在早期临床开发中衡量的东西,以建立信心或导致战略的转折。所有这些都需要整合到有效的临床开发战略中。因此,制定正确的临床战略非常重要。另一个非常重要的挑战是为漫长的产品开发周期提供资金。从初创到获得批准需要很多年,这是一个资本密集型行业。你需要发现业务。临床开发成本极高。我们喜欢用“高内涵临床开发”来形容它,它甚至更加昂贵,因为你需要进行大量的药效动力学监测和成像检测。所有这些组成部分都非常昂贵,而确保公司有足够的资金始终是一项挑战,因为金融市场的发展周期可能与公司的需求不同。因此,如何为公司提供长期融资也是一项重要挑战。我认为,我们要做的是:我们需要积极、主动参与的投资者,但与大公司合作也是成功的关键,尤其是在像现在这样的经济下行周期。药明康德内容部:随着科学技术的飞速发展,您如何畅想将科学转化为有意义的疗法的未来?我们如何才能更快地从实验室阶段进入到临床应用阶段?Jim Broderick博士:加快进程是一个具有挑战性的问题,但我想说的是,作为一门学科,在研发早期融入临床思维对于在最终进入临床时奠定正确的基础非常重要。因此,这就需要确保我们已经考虑过监测药物活性的工具、选择合适患者参与临床试验的工具、能够帮助确保使用正确剂量水平和给药频率的工具。这种思维方式需要尽早融入整个过程,这样当药物进入临床时,你就能在所开发工具的引导下使用所有数据和信息,以确保做出正确的决策,因为随着药物开发越来越接近终点,成本也会越来越高。你要确保你所下的决定,尤其是后期阶段的决定,是尽可能明智的。我认为,这需要形成层从一开始就这样思考的纪律。药明康德内容部:您所在领域的研发效率和生产力如何?我们能否做得更好?Jim Broderick博士:提高资本效率和生产力的方法有很多。第一步是选择正确的靶标,即新靶标。我认为,拥有可证明与人类转化相关的靶点是非常非常重要的。你要确保你的选择是正确的。基因组学让我们对此有了更清晰的认识,哪些是重要的蛋白质靶点。我们的领域,即糖生物学领域,在某种程度上独立于基因组世界。因此,我们必须确保有其他方法来衡量与人类转化的相关性,这点我们已经做到了。但是还有一点非常非常重要,要确保你处于正确的领域。▲Palleon公司的炎症疾病领域管线(图片来源:Palleon公司官网) 从运营的角度来看,生物技术公司需要在药物发现方面有一个精简的成本结构。你不会通过A轮融资就建立一个帝国。我们要确保我们聘用的是多面手,并且大量聘请顾问。在这一领域,你可以通过咨询获得很多专业知识,而不是全职工作。你可以保持较低的成本结构,这一点非常重要。最后,当公司将产品推向临床时,明智的临床开发、注重临床试验患者的选择,所有这些都能减少显示临床效益所需的患者数量,这些需要整合起来,以提高资本效率和生产力。药明康德内容部:我们在哪些方面有机会降低成本曲线,从而更好地造福患者?Jim Broderick博士:降低成本曲线是一项艰巨的任务,因为我们讨论的是一项非常耗时耗资的业务。但作为一门学科,我们要始终专注于我刚才提到的事情:即选择正确的靶标,尽可能精简药物发现业务,并在所有项目中整合明智的临床开发策略。我认为,所有这些做法都能降低开发成本。药明康德内容部:能否请您详细介绍一下贵公司治疗方法的科学基础?Jim Broderick博士:Palleon的创立是基于最近的诺贝尔奖获得者Carolyn
Bertozzi博士对糖类作用的研究发现。这些糖是包裹在所有细胞外的复杂糖结构。它们在疾病中发挥着作用,尤其是在疾病的免疫功能失调中。事实证明,这种生物学特性对包括癌症和自身免疫性疾病在内的一系列疾病有着深远的影响。Palleon公司是针对Bertozzi博士所揭示的这一生物学全新领域开发药物的领军企业。那么,糖生物学究竟是怎么回事呢?传统观点认为,免疫系统是由细胞因子或其他细胞上的受体等传感蛋白调节的。在我看来,这导致了药物研发的巨大成功。细胞因子,比如TNF(肿瘤坏死因子),是一种促炎细胞因子,引领了药物开发的巨大领域。肿瘤坏死因子抑制剂对自身免疫性疾病患者产生了深远的影响。PD-1/PD-L1通路,这是免疫细胞与靶细胞之间的蛋白质相互作用,也是一个巨大的研发领域。▲本论坛面向全球观众免费开放,长按识别上方二维码,即可申请观看但这一新发现表明,影响免疫系统的不仅仅是蛋白质。影响免疫系统的还有这些聚糖。Carolyn
Bertozzi博士所开发的化学研究手段最终为她赢得了诺贝尔奖,让人们第一次从功能角度了解了这些被称为聚糖的结构。最终,她证明了这些聚糖也能影响免疫系统。在某些疾病中,一些无人研究的聚糖会导致免疫功能失调。在癌症中,我们有一种聚糖模式叫做“高唾液酸化”。这是一种高密度的唾液酸,也是Carolyn
Bertozzi博士发现的一种模式,它为癌症提供了一种伪装,从而阻止免疫系统的监测。因此,简而言之,整个免疫调节轴都是由聚糖驱动的,而人们甚至都不知道它的存在。基因组工具检测不到聚糖,这就是它被遗漏的主要原因。Bertozzi博士的工具真正点亮了这个领域。既然我们已经认识到这是一个新的领域,那么这就是一个新的机会,可以让我们去攻克癌症和自身免疫性疾病等重大疾病。问题是如何做到这一点?这里的问题是,糖生物学的行为与我们通常靶向的蛋白质-蛋白质相互作用不同。蛋白质与蛋白质之间的相互作用是一对一的锁钥式相互作用。而聚糖更像是魔术贴。有多种受体将它们结合在一起。蛋白质有很多很多不同的结构...它们结合在一起的相互作用很微弱,所以这是一个多对多的系统,就像魔术贴一样,有许多微弱的结合事件。这是糖生物学的特点。传统方法无法轻易锁定靶标,传统方法也很难检测到它们。因此,一旦我们了解了这个新的机会空间——它类似于PD-1/PD-L1通路,但这是它的糖生物学版本,我们必须开发工具,使其可成药,同时检测出携带这一特性的患者。这就是Palleon所建立的平台,我们的EAGLE平台,这些药物基本上可以干扰这些类似于魔术贴的相互作用,我们称之为EAGLE。HYDRA是我们检测具有这种生物学特性的患者的平台。顺便说一句,当我们开发HYDRA时,我们意识到在某些肿瘤类型中,大多数患者都具有这种糖介导的免疫抑制特征。因此,这并不是一个罕见的领域。这是一个非常普遍的现象,这也是我们认为它有可能带来变革的原因。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”,获取转载须知。分享,点赞,在看,聚焦全球生物医药健康创新
▎Armstrong2023年10月27日,复宏汉霖HLX42、HLX43的临床试验申请同日获得NMPA的默示许可。根据公开信息,HLX42为EGFR ADC,HLX43为PD-L1 ADC,这也是复宏汉霖首次申报的ADC新药。此外,复宏汉霖还有LIV1 ADC、Nectin-4 ADC和STEAP1 ADC处于临床前研究阶段。复宏汉霖围绕ADC进行了重点布局,并引进了多家AXC产品和技术平台,包括与Palleon合作开发双功能唾液酸融合蛋白疗法,与诺灵生物合作开发不超过3个ADC产品,与宜联生物合作开发2个ADC产品等。根据复宏汉霖披露的信息,HLX42、HLX43基于与宜联生物的合作开发。宜联生物TMALIN技术平台的多款ADC产品已经在美国进入临床阶段,并就HER3 ADC与BioNTech达成超10亿美元授权合作。HLX42采用了独特的差异化设计,连接子-有效载荷可以在肿瘤微环境中特异释放,从而扩大了治疗窗,而胞外释放可以保证很强的旁观者杀伤效应。此次ESMO会议上,复宏汉霖汇报了HLX42的临床前研究数据。在体内药效学研究中,在HT-29模型中,HLX42与VC-MMAE这一传统ADC技术头对头比较,HLX42显示出更佳的体内疗效和更持久的抗肿瘤能力。在NCI-H1993模型中,HLX42治疗的肿瘤抑制率(TGI)为91.5%,而anti-EGFR Ab-GGFG-DXd ADC给药组的TGI仅为79.8%。此外,HLX42与奥希替尼联用表现出协同效应,且对奥希替尼耐药模型仍然有效。综上,HLX42有望成为最优的EGFR ADC。HLX43为全球第二款、国内首款进入临床阶段的PD-L1 ADC,分子设计上同样可以在肿瘤微环境中特异释放,达到扩大治疗窗的效果,以及胞外释放保证更强的旁观者杀伤效应。此次ESMO会议上,复宏汉霖汇报了HLX43的临床前研究数据。在体内药效研究中,HLX43与等剂量给药的anti-PD-L1 Ab-GGFG-DXd ADC组相比,HLX43在所有体内模型中(包括PD-L1低表达、高度异质性和对PD-1/PD-L1抑制剂不响应的模型)展现出更优异的抗肿瘤效果。PD-L1作为肿瘤免疫的经典靶点,但同时也可以作为肿瘤相关抗原(TAA)。根据Seagen发表的信息,体内研究中,SGN-PDL1V在低至1mg/kg的剂量即可以对多个肿瘤模型表现出抗肿瘤活性。进一步地,SGN-PDL1V对于免疫功能低下、对于PD-1/PD-L1抗体治疗抵抗的肿瘤模型仍然有效。这些研究与HLX43的临床前研究一样,都初步论证了PD-L1 ADC的成药可能性。PD-L1 ADC不仅可以发挥传统PD-L1抗体接触免疫抑制的作用机制,还可以直接杀死癌细胞来发挥药效。从分子设计上看,HLX42、HLX43都具有肿瘤微环境特异性释放的特点,且不依赖于内吞后胞内的裂解释放毒素。这一设计对于ADC的安全性和有效性都至关重要。传统的ADC药物,抗体需要被细胞吸收到溶酶体中,因此ADC药物的抗体选择是有限的。这种情况下有效载荷需要通过多个环节释放,如肿瘤细胞内吞和溶酶体溶解,每个环节的低效都可能导致ADC效果大打折扣。因此,HLX42、HLX43的设计一方面可以保证肿瘤微环境特异性释放,在血液中高度稳定,规避了系统性毒性大的问题,从而扩大了治疗窗。胞外裂解则让抗体的选择范围大幅扩展,同时可以有效发挥旁观者杀伤效应。需要注意的是,在肿瘤免疫成为许多癌症一线治疗的背景下,PD-1+ADC联合治疗已经成为重要的探索方向,且已经取得了诸多临床突破。复宏汉霖有自己的差异化PD-1抗体斯鲁利单抗,这是全球首个获批治疗小细胞肺癌的PD-1抗体,并在多个适应症开展广泛临床布局。因此,斯鲁利单抗+ADC联合治疗在后续临床探索中将有更多突破机会。总结复宏汉霖在ADC领域进行了深度布局,结合自身在抗体药物发现方面的优势,并通过合作引进新一代ADC技术来开发迭代的ADC药物。临床前研究中,EGFR ADC、PD-L1 ADC均表现出比同靶点DXd-ADC药物等更优的疗效,期待其后续临床研究验证分子设计的优势。在布局上,EGFR ADC、PD-L1 ADC的竞争格局相对较好,同靶点ADC领先者均处于早期临床阶段,仍有跻身第一梯队的可能性。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理;CD40靶点全梳理;CD47靶点全梳理;补体靶向药物技术全梳理;补体药物:眼科治疗的重要方向;Claudin 6靶点全梳理;Claudin 18.2靶点全梳理;靶点冷暖,行业自知;中国大分子新药研发格局;被炮轰的“me too”;佐剂百年史;胰岛素百年传奇;CUSBEA:风雨四十载;中国新药研发的焦虑;中国生物医药企业的研发竞争;中国双抗竞争格局;中国ADC竞争格局;中国双抗技术全梳理;中国ADC技术全梳理;Ambrx技术全梳理;Vir Biotech技术全梳理;Immune-Onc技术全梳理;康哲药业技术全梳理;科济药业技术全梳理;恺佧生物技术全梳理;同宜医药技术全梳理;百奥赛图技术全梳理;腾盛博药技术全梳理;创胜集团技术全梳理;永泰生物技术全梳理;中国抗体技术全梳理;德琪医药技术全梳理;德琪医药技术全梳理2.0;和铂医药技术全梳理;荣昌生物技术全梳理;再鼎医药技术全梳理;药明生物技术全梳理;恒瑞医药技术全梳理;豪森药业技术全梳理;正大天晴技术全梳理;吉凯基因技术全梳理;基石药业技术全梳理;百济神州技术全梳理;百济神州技术全梳理第2版;信达生物技术全梳理;信达生物技术全梳理第2版;中山康方技术全梳理;复宏汉霖技术全梳理;先声药业技术全梳理;君实生物技术全梳理;嘉和生物技术全梳理;志道生物技术全梳理;道尔生物技术全梳理;尚健生物技术全梳理;康宁杰瑞技术全梳理;科望医药技术全梳理;科望医药技术全梳理2.0;岸迈生物技术全梳理;礼进生物技术全梳理;康桥资本技术全梳理;余国良的抗体药布局;荃信生物技术全梳理;安源医药技术全梳理;三生国健技术全梳理;仁会生物技术全梳理;乐普生物技术全梳理;同润生物技术全梳理;宜明昂科技术全梳理;派格生物技术全梳理;迈威生物技术全梳理;Momenta技术全梳理;NGM技术全梳理;普米斯生物技术全梳理;普米斯生物技术全梳理2.0;三叶草生物技术全梳理;贝达药业抗体药全梳理;泽璟制药抗体药全梳理;恒瑞医药抗体药全梳理;齐鲁制药抗体药全梳理;石药集团抗体药全梳理;豪森药业抗体药全梳理;华海药业抗体药全梳理;科伦药业抗体药全梳理;百奥泰技术全梳理;凡恩世技术全梳理。
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