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点击蓝字关注我们肺动脉高压（PAH）是一种罕见、进展快速且最终危及生命的进展性心血管疾病，其特征是肺血管重构，导致肺动脉管腔进行性闭塞，肺血管阻力不断升高，进而导致心力衰竭甚至死亡。       关于肺动脉高压       根据柳叶刀杂志报道，全球患肺动脉高压的人数占世界人口总量的1％，常见于30至60岁的女性，约五分之一的患者有家族病史。PAH 的诊断常被延误，因为其症状如：呼吸短促、疲劳、脚和腿肿胀、头晕或昏厥、胸痛、心悸等与常见的心脏和肺部疾病的症状相似。从病理学机制上看，肺动脉高压是多个信号通路及环境因素、基因因素共同作用的结果。绿色箭头=通路激活剂，红色箭头=通路抑制剂，蓝色方框=通路，红色方框=通路抑制剂、绿色方框=通路激活物/调节剂。  肺动脉高压现有治疗药物  在缺乏靶向药物的传统治疗时代， PAH患者预后差，存活时间短，5年生存率仅有20%左右。自靶向药物广泛用于临床后，PAH患者生存率显著提高，5年生存率达到近60%。现阶段肺动脉高压的治疗方式仍以靶向药为主，目前PAH的靶向药物治疗主要针对三大致病途径调节血管收缩或舒张，包括内皮素通路、一氧化氮通路、前列环素通路。内皮素通路:内皮素受体拮抗剂(ERA)一氧化氮通路:磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) 激动剂前列环素通路:前列环素及其类似物、前列环素IP受体激动剂目前国内已上市的PAH靶向药有波生坦、安立生坦、马昔腾坦；西地那非、他达拉非、利奥西呱；吸入伊洛前列素、皮下和静脉注射曲前列尼尔、司来帕格等。  临床治疗亟需更有效药物  既然现有的靶向药已经能够改善病症，为什么患者死亡率并没有显著改善？为什么新靶点药物仍受到研究人员高度关注？肺动脉高压的特征是肺血管重构，肺动脉管腔狭窄闭塞。血流通过肺血管时的阻力增大，导致缺氧和右心功能衰竭。现有的PAH靶向药如波生坦、西地那非、利奥西呱等，通过各种途径促进肺血管扩张，让血流通过顺畅一些，缓解患者症状，使患者能维持较好的生活质量，但未从源头上抑制疾病进展，即所谓“治标不治本”。肺动脉高压的治疗亟需打破过去单纯肺血管扩张模式，聚焦逆转肺血管重构的高效的全新一代治疗药物。2024年3月26日，美国食品药品管理局（FDA）批准由Acceleron Pharma和MERCK联合开发的sotatercept（商品名：Winrevair）用于治疗成年人的肺动脉高压，以增加运动能力，改善WHO功能分级并降低临床恶化事件的风险。该药物每瓶定价14000美元，全年的费用约为24.2万美元，约175万人民币。摩根大通股票分析师 Chris Schott预测到2030年，销售额可接近50亿美元。与传统药物不同，Sotatercept是一种激活素信号抑制剂，是First-in-class激活素受体IIA-Fc型（ActRIIA Fc）融合蛋白，可选择性结合TGF-β家族配体，恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，机制上具有抑制平滑肌细胞增殖、逆转肺动脉壁和右心室重构潜力，但仍需更多直接的临床证据证实。广州喜鹊医药有限公司独家开发的创新1类化学药物MN-08，既能拮抗NMDA受体、改善患者症状，又能在体内释放一氧化氮，扩张血管增加血流。在临床前药效学实验中显示出良好的药效，在肺和脑组织中具有很高的药物浓度分布，可以扩张肺动脉和脑血管。在肺动脉高压的病理状态下，NMDA受体过度激活导致谷氨酸超载、肺血管收缩、增生和纤维化。MN-08可借助特殊的分子结构参与到这一过程中，从而抑制谷氨酸超载。同时，MN-08分子中的一氧化氮供体基团可释放一氧化氮，有助于舒张肺血管、降低肺动脉压，改善肺血流循环、抑制肺血管重构和纤维化。MN-08治疗肺动脉高压中国临床 1 期及 2 期第一阶段单次给药开放试验结果已显示明确的肺动脉压力下降及增加心输出量的效果，目前正在开展中国临床2期第二阶段研究。本文部分内容来源于：梅斯心血管新前沿。内容仅供参考，不构成任何投资及应用建议，亦不代表任何治疗指导及用药建议。如稿件涉及版权等问题，请与我司联系，我们将在第一时间协调给予处理或删除。

磁共振成像（MRI）作为现代医学的重要诊断工具，其清晰的影像质量在很大程度上依赖于钆基对比剂（GBCAs）的使用。这些对比剂通过增强组织对比度，帮助医生更准确地识别病变。然而，近年来，关于GBCAs在人体内的安全性问题逐渐引起关注。近期发表在Magnetic Resonance Imaging杂志上的一项研究指出，钆从MRI对比剂中沉淀可能是其毒性的关键因素。这一发现为我们理解GBCAs的潜在风险提供了新的视角。该研究题为“Precipitation of gadolinium from magnetic resonance imaging contrast agents may be the Brass tacks of toxicity”。图1：标题研究背景：钆基对比剂的双面性钆是一种稀土金属，因其独特的磁性特性，被广泛应用于MRI对比剂中。在对比剂中，钆通常以螯合形式存在，即通过化学方式与有机分子结合，形成稳定的复合物，以防止其自由离子对人体产生毒性。然而，研究发现，并非所有注射的GBCAs都会完全排出体外，部分钆可能在体内滞留，尤其是在大脑、骨骼和皮肤等组织中。这种沉积的钆是否会对人体健康产生长期影响，成为了研究的热点问题。此外，当前的研究主要集中于酸性环境和内源性金属的作用，而生物环境对GBCAs分解的影响尚未充分研究。研究方法：深入探究钆沉积的形成过程研究团队模拟了人体内酸性环境中钆基对比剂与草酸反应生成沉淀的过程，以探索钆沉积的机制。1. 实验试剂与配制方法对比剂：Dotarem（环状GBCAs）；Omniscan（线性GBCAs）；Gadoteric acid（未配制的对比剂），用NaOH溶解后调配至所需浓度。其他关键试剂：草酸（≥99%）和牛血清白蛋白（BSA，≥98%）；氢氧化钾与氯化钾为ACS分析纯。2. 实验体系设计实验反应在1.5 mL体积的聚苯乙烯比色皿中进行；首先加入除对比剂以外的所有试剂，然后迅速加入对比剂并混匀；沉淀的形成通过605 nm波长下的分光光度法进行实时监测，使用Eppendorf Biospectrometer完成；pH值确保反应环境接近体内溶酶体的酸性条件（pH 1.27–4.15）。3. 数据分析反应延迟时间（td）和表观沉淀速率常数（kₚᵣₑcᵢₚ,obs）通过拟合沉淀曲线得到；每项实验均进行了三次独立重复，取平均值以确保精度；对于pH相关实验，每种条件制备两个样本，一个用于动力学测量，另一个用于pH即时测定。4. 沉淀物表征方法为分析沉淀的性质，研究者将Omniscan或Dotarem（终浓度为166.6 mM）与草酸（333.3 mM）混合后生成沉淀，并按如下方式处理：反应时间：Omniscan沉淀反应持续1小时，Dotarem沉淀反应则持续一整夜；样本洗涤与干燥：沉淀经离心收集后，依次用水和甲醇反复洗涤，并在空气中干燥数日；5. 检测手段：X射线光电子能谱（XPS）：用于分析沉淀中元素的化学状态；扫描电子显微镜（SEM）：用于观察沉淀颗粒的微观形态；热重分析（TGA）：在氮气环境下从室温加热至800°C，监测沉淀的热稳定性和组成；元素分析：由专业公司（Atlantic Microlabs, Inc.）完成，提供钆含量的准确定量数据。研究结果本研究系统分析了两种常用 MRI 造影剂（Omniscan 和 Dotarem）与草酸之间的反应行为。首先，Omniscan 与草酸在水溶液中迅速反应，几乎无延迟地生成白色沉淀。多种光谱和元素分析确认该沉淀为草酸钆（Gd₂(C₂O₄)₃）。相比之下，Dotarem 与草酸反应速率较慢，表现出明显的双阶段反应过程：第一阶段为草酸与螯合态钆形成中间配合物，随后逐渐释放出游离钆，与过量草酸生成沉淀，最终产物结构与 Omniscan 类似。图2：草酸钆（A）和 Omniscan（166.7 mM）与草酸（333 mM）的反应产物（B）的扫描电子显微镜图像。温度对反应具有促进作用：从 25°C 升至 37°C 明显加快沉淀形成速率，提示该反应在生理温度下具备一定活性。浓度实验显示，草酸和 Dotarem 浓度均与沉淀生成速率呈正相关，尤其是草酸的自由浓度对反应速度影响更大。图3：166.7 mM Omniscan（ A）和 166.7 mM 氯化钆/草酸（B）与草酸（333.3 mM）的反应产物的 X 射线光电子能谱 (XPS) 测量。加入人血清白蛋白（BSA）后，Dotarem 的沉淀形成反应明显加快，并大幅缩短反应初始延迟时间，表明蛋白质可能在生理环境中加速螯合物分解与钆沉积。图4：牛血清白蛋白(BSA)对37°C下草酸沉淀Dotarem的速率的影响。此外，pH 对反应具有调控作用：低 pH 有利于反应进行，而高 pH 条件下沉淀难以生成。但即便在中性至弱碱环境下，BSA 仍可部分恢复反应活性。最后，Dotarem 反应生成的沉淀中检测到 meglumine（辅料成分）来源的氮元素，说明其也可参与沉淀共结晶。改用无辅料配方的 gadoteric acid 后，生成沉淀为更纯净的草酸钆。总结本研究揭示，MRI造影剂中的钆可在体内与内源性草酸反应形成草酸钆沉淀，尤其在酸性及蛋白质存在的环境中反应加速，提示细胞内尤其是溶酶体内可能是钆解离与沉积的重要场所。尽管螯合剂稳定性高，如Omniscan和Dotarem仍在生理条件下发生降解，释放自由钆离子并形成纳米颗粒，可能与肾损伤、系统性纤维化等毒性反应相关。该研究首次提供了钆在体内转化为不溶颗粒的化学机制，为解释其慢性毒性提供了依据。这些发现为理解GBCAs在体内的稳定性和钆沉积的机制提供了新的视角，强调了在临床使用中选择更稳定的环状GBCAs的重要性，以降低潜在的毒性风险。未来应关注钆纳米颗粒的形成、生物分布及其致病潜力，发展更安全的造影剂及应对策略。来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0730725X25000670#s0060撰写：Catherine编辑：小饼干授权转载等事宜请联系梅斯学术管理员梅斯学术管理员微信bjy1689902068，备注学术转载点击“阅读原文”，即刻加入科研会员，限时折扣开通中

导语2025年4月7日以来，亚太股市陷入一片恐慌。4月11日，亚太股市普遍下跌，日经225指数跌1.86%，韩国综合指数跌1.35%，澳大利亚标普200指数跌1.57%。港股医药板块暴跌近15%，恒生医药ETF盘中甚至触及跌停，最终收市仍下跌9.98%。这一切的导火索，是美国总统特朗普在4月2日宣布的一系列关税政策——全球基准关税10%，外加针对特定国家的“互惠”报复性关税：欧洲20%、中国34%、越南46%、加拿大和墨西哥25%。4月11日凌晨，白宫对美媒CNBC澄清称，特朗普政府以对等关税名义对中国实施的关税税率为125%，但这并不包括今年2月初和3月初美国以芬太尼危机为由，对中国两度加征的共计20%关税。因此在特朗普第二个总统任期中，美国对中国所有输美商品加征的关税累计税率，至此已经达到145%。尽管白宫发言人随后确认药品暂时未被列入新关税清单，但市场对未来的不确定性依然充满担忧。中信建投证券研报指出，这一轮关税政策对医药产业链的影响复杂且多变，未来仍存在诸多变数。此外，美国前财长耶伦批评特朗普的经济政策是“最严重的自我伤害”，指出在美国经济本应向好之际，此举导致衰退风险上升。美国关税政策背后的深意01特朗普为何放过制药业？特朗普政府此次关税政策虽然看似严厉，却特意为制药业“开了绿灯”。这背后有两个主要原因：产业转移的战略考量白宫明确表示，豁免药品关税是为了给制药企业更多时间将生产从海外迁回美国。早在2025年2月，特朗普就在一次闭门会议上警告制药公司：“如果你们不把生产搬回美国，就要缴纳巨税。”参会者包括礼来、默克和辉瑞等跨国药企的CEO。避免药价上涨与短缺风险美国医药行业对进口依赖度极高，2023年进口药品价值超过1760亿美元，其中60亿美元来自中国（包括抗生素）。一旦加征关税，可能导致药品价格上涨或关键仿制药短缺，进而引发社会不满。据行业数据提供商Clarivate统计，中国和印度供应了全球几乎所有布洛芬和环丙沙星的活性成分。02特朗普的“阳谋”：推动产业回流特朗普希望通过加税促使制药企业将生产迁回美国，以实现其扩大制造业和增强供应链韧性的目标。然而，这种策略可能适得其反。德国私人银行Hauck Aufhäuser Lampe中国资管办公室钱若凡分析称：“美国的成本结构高度依赖全球供应链，这一轮关税变化可能对美国企业造成更大的冲击，而非中国企业。”例如，美国80%的原料药依赖进口。如果原料药关税提高10%，研发成本可能增加5%-8%，部分早期项目甚至会被砍掉。此外，全面加税还可能带来通胀压力，影响化工品生产的其他下游产品，如服装等低利润率商品。03欧盟或成下一个靶子医药制品是欧盟对美出口的第一大商品，占比高达22.5%。特别是爱尔兰，作为全球品牌药（高价药）的重要枢纽，其对美出口额在2024年达到726亿欧元，占出口总额的45%。多家大型美国药企在爱尔兰设有生产基地，包括默克、礼来和强生。如果未来美国对欧盟加征20%的药品关税，这些企业将首当其冲。爱尔兰副总理西蒙·哈里斯警告称，若欧盟采取对等措施，爱尔兰对美相关出口可能减少一半。对中国医药行业的影响01短期内影响有限根据中信建投证券研报，由于美国关税政策暂时豁免药品，中国药品出口受到的影响较为有限。2024年中国医药产品出口中，美国占比达190.47亿美元，占总出口额的17.6%。国内创新药主要通过BD合作对外授权，并不涉及直接商品销售，短期内关税影响较小。不过，医疗器械和体外诊断（IVD）领域受到的冲击较大。一位长期关注IVD产业的投资人表示：“很多IVD产品都是中国生产、海外销售，这次美国加税对他们影响巨大。”02国内企业的应对策略面对关税压力，国产医疗器械巨头们早已开始布局。迈瑞医疗在2025年4月3日公开表示，公司在年初已提前在美国备货，因此今年销售的产品不受本轮关税影响。同时，迈瑞计划启动至少10个海外本地化生产基地，并在全球设立十大研发中心，包括美国硅谷、新泽西和西雅图。另一家医用耗材企业稳健医疗也表示，将加快美洲市场的本土化进程，降低政策风险的影响。九安医疗则强调，其美国子公司iHealth自成立以来一直保持当地运营，并拥有美国本土工厂，业务并未受到地缘因素的显著影响。医药企业的两条出路01实现本土化生产为了规避关税带来的成本上升，越来越多的企业选择在目标市场建立生产基地。例如，百济神州于2024年7月启用位于美国新泽西州的旗舰基地，确保供应链韧性；美敦力在中国已有五家工厂，覆盖多个产品线；GE医疗更是将中国打造为其全球最大的生产基地，80%的在华销售产品实现了本土化生产。02调整市场布局部分企业选择逐步减少对美国市场的依赖。例如，一次性医用穿刺器械商康德莱的美国销售收入从2021年的2.67亿元降至2023年的1.59亿元，占比从8.61%下降至6.47%。与此同时，一些企业正积极开拓非美市场，通过调整全球产业链布局来分散风险。特朗普的关税政策无疑为全球医药行业带来了新的挑战，但也为部分中国企业提供了重新审视国际市场格局的机会。正如钱若凡所言：“医药行业短期受到影响，但中长期未必不是利好。”通过加速本土化生产和优化全球供应链布局，中国企业不仅能够抵御关税冲击，还有望在全球市场上占据更有利的位置。而这场贸易战的最终结果，或许将取决于各国如何平衡经济利益与政治诉求。大家对医药行业的未来发展有何看法？注：本文基于公开资料整理撰写，仅供学习交流使用，不代表任何机构立场。撰文 | Potato、lcc部分来源 | 梅斯心血管新前沿部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！