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关注并星标CPHI制药在线 在2023年12月的一次直播中,盛诺一家的官方签约医生、著名的美国肺癌专家Azzoli博士分享了一个重要的观点:当TP53基因失活后,要使其恢复到正常状态变得极为困难,且没有其他基因能够有效地替代它。与EGFR、ALK、ROS1等基因突变有专门的靶向药物不同,TP53突变的靶向药物治疗一直处于空白,这意味着,尽管TP53突变相当普遍,但长期以来,我们并未有针对这一突变的特定治疗药物。惊喜的是,在2024年3月举行的第55届妇科肿瘤学会年会(SGO)上,科研人员揭晓了关于创新靶向药物Rezatapopt(PC14586)在治疗携带TP53 Y220C突变的实体瘤方面的研究成果(即1/2期PYNNACLE研究)。据该研究显示,Rezatapopt在治疗TP53突变的实体瘤患者时展现出了显著的效果。 一、TP53突变 TP53突变,亦被称为抑癌基因的变异。简而言之,当人体内这类基因发生变异并失去其功能后,身体天然的抗癌机制将大幅削弱。这时,癌细胞避开免疫系统猎杀的概率大幅提升,进一步加大个体患上癌症的风险。TP53是一个至关重要的转录因子,在保持基因组稳定性和维持正常细胞功能上扮演了关键角色。然而,TP53的突变是许多恶性肿瘤共有的分子异常,这些肿瘤包括实体瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等,以及血液系统的恶性肿瘤。通常情况下,这种突变与疾病的晚期阶段和不良预后密切相关。 早在1979年,科学家们鉴定出了TP53基因编码的P53蛋白。更具体地说,他们发现的是具有致癌潜能的P53突变蛋白。因此,原本具有抗癌功效的P53蛋白被误解了近十年。 直至1989年,科学家为P53的野生型正名,揭示了它的真实角色。他们发现,野生型P53不仅不会导致癌症,反而是人类抵御癌症的重要武器。它调控细胞周期,促进受损DNA的修复,并能诱导受损细胞凋亡。 正因为这些功能,P53被形象地誉为"分子警察"。然而,尽管有了这位"分子警察",为何人体的细胞仍会发生癌变呢?其中一个原因是P53的队伍中会有"叛徒"出现。 有些P53蛋白会发生突变,这种突变改变了其空间构象,导致活性丧失。这样的P53不仅不能抑制癌细胞的生长,反而助纣为虐,加剧癌症的发展。例如,它能诱导癌细胞对治疗药物的耐药性,促进肿瘤的扩散与生长,抑制癌细胞的凋亡,以及促进癌细胞内部的血管生成。 研究显示,大约50%的癌细胞中都存在突变的P53。因此,如何让这些"堕落"的分子警察重新发挥其功能,成为了癌症药物研发的关键挑战。 令人遗憾的是,尽管多年来科学家们一直在努力,但尚未成功研发出专门针对TP53突变的有效药物,这使得TP53突变成为一种所谓的"不可成药"的靶点。 二、PC14586(Rezatapopt) Rezatapopt,这款前沿的小分子p53重激活剂,专注于与TP53 Y220C突变蛋白的特定空隙进行高度选择性结合。这一结合不仅旨在恢复p53野生型(也就是其正常形态)的构象和转录活性,更关键的是,它能在临床前展示出强大的抗肿瘤活性。近期,美国食品和药物管理局(FDA)已对Rezatapopt给予快速通道的资格认证,明确用于治疗受到TP53 Y220C突变影响的局部晚期或转移性实体瘤患者。 根据已有的研究数据,Rezatapopt在治疗具有TP53 Y220C突变的患者的表现令人瞩目。特别是针对局部晚期或转移性实体瘤,包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌等,其客观缓解率已达到了38%。更令人振奋的是,中位缓解持续时间(DoR)长达7个月,显示出其效果的持久性。 在SGO年会上,研究人员进一步分享了关于卵巢癌亚组的新临床数据。在这些数据中,Rezatapopt展现出了更高的客观缓解率,达到了惊人的47%。而在15名携带有TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌的患者中,有14名达到了部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的状态。其中,7名患者实现了部分缓解(PR),而另外7名患者的病情则得到了稳定(SD)。数据非常令人振奋! 不仅如此,该药的耐受性也非常不错,因治疗副作用导致的停药率只有3%[2],常见不良反应为恶心、胃肠道毒性,但饭后再用药以及科学管理饮食,可改善患者状况 三、广谱抗癌潜力巨大 虽然目前没有针对TP53基因突变的特定药物已获批准上市,但这并不能磨灭我们对于成功攻克此靶点的坚定信心。近年来,医学界取得了诸多令人瞩目的成就,其中包括诸多颠覆性的药物和技术问世,为全球的癌症患者带来了新的生机与希望。 考虑一个例证:美国研发出名为Lifileucel的前沿TIL细胞免疫疗法,在2024年2月获得了FDA的批准,用于治疗黑色素瘤。这一突破性的疗法不仅证明了细胞免疫疗法在实体瘤治疗中的潜力,更重写了该领域的历史。 再看另一个例子,日本在2021年6月推出了Delytact溶瘤病毒疗法,经过日本厚生劳动省的批准,被用于治疗恶性胶质瘤。对于这一脑部恶性肿瘤,缺乏有效的治疗选择。而这一药物为患者带来了新的生存可能。 此外,美国在2021年5月也取得了突破,FDA批准了AMG510这款KRAS靶向药用于治疗KRAS G12C突变肺癌患者。这一成果打破了KRAS"不可成药"的传统观念,再次证明了科学的力量与可能性。 因此,我们可以坚信,随着科技的进步与医学的发展,历史总是会被改写,癌症也终将被我们战胜。 参考来源: [1] https://www.onclive.com/view/pc14586-targets-previously-undruggable-p53-in-treatment-of-solid-tumors [2] https://www.onclive.com/view/rezatapopt-revolutionizes-research-directions-in-tp53-mutated-solid-tumors [3] Selinexor Maintenance After First-Line Chemotherapy Extends PFS in TP53 Wild-Type Advanced Endometrial Cancer [4] https://www.onclive.com/view/selinexor-maintenance-after-first-line-chemotherapy-extends-pfs-in-tp53-wild-type-advanced-endometrial-cancer【智药研习社近期线下课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
憋了8个月,终于开了一单。2023年8月,尼日利亚医药供应链服务商Remedial Health宣布完成1200万美元的A轮融资,我们终于在一众投资方中看到了腾讯。这是今年腾讯在海外医疗领域的第一笔投资。不过这并不是腾讯今年新物色的标的。2022年9月,Remedial Health的种子轮中腾讯便是投资方之一。此后,腾讯暂停了海外医疗布局,直到最近。今年“医疗出海”是行业里的热点话题。在这一轮“出海”中,我们一方面谈论国产崛起,国内企业纷纷出海淘金;另一方面,我们也看到,2023年过去8个月,国内资本“到海外去投项目”的步伐在减缓。腾讯医疗投资出海已八年,疫情后的三四年间,在海外悄悄囤了13个项目,几乎追平前五年,是“卷王之王”。尤其在同行们“断崖式”捂住钱袋子的2022年,腾讯反而加快海外投资:全年出手6次,是腾讯医疗投资出海8年的又一高峰之年。图:数据统计自动脉橙、IT桔子可2022对腾讯而言,却不是个好年——中期业绩腰斩,全年投资数量紧缩至2021年的1/3(2021年共280笔投资,2022年91笔投资)。一进一退间,一个进击的腾讯医疗似乎正在出炉。去年腾讯在医疗板块共出手12次,在投资数量的大盘中占比超过13%,远高于往年医疗板块的占比。但当我们想进一步关注时,腾讯“刹车”了。腾讯投资的“Gap year”不同往年,2023年上半年腾讯VC业务几乎停滞。根据此前发布的半年报,2023年腾讯Q2投资组合账面价值为7137亿元,与Q1的7132亿元基本持平,公允价值环比减少258亿元,对腾讯利润的影响非常小。再看23年Q1的财报,“其他收益净额”仅为9.44亿,同比下滑了92.81%;其中“处置及视同处置投资公司的收益净额”为10.44亿,同比下滑了94.47%;2023年Q1于联营、合营企业的投资收益为0.80亿,同比增101.27%,去年同期为-62.8亿。总的来说,今年腾讯投资业务相关的数值几乎缩减到“忽略不计”。根据IT桔子数据,2023年腾讯1-8月仅布局22个项目,投资金额39.28亿。可以说,今年腾讯VC的活跃度“一夜回到10年前”。2019年,腾讯总裁刘炽平曾对外表示,投资已经是腾讯的核心战略。时隔4年核心战略不只是“紧缩”,而是“停下来”。腾讯在等什么?战车何时重启?我们不得而知。但时代确实变了,大厂在换方式讲故事了。此时,腾讯投资的“Gap year”或许才刚刚开始。尽管自2019年起大家就在讨论“互联网流量见顶”。但腾讯投资的巅峰是在2021年。全年入手280个项目,平均1.3天就有一次出手。2021年半年财报显示,投资业务已经撑起了腾讯利润的“半边天”。然而紧缩也来得快。2021年年底腾讯以中期派息的方式将手中持有近九成、价值超千亿港元的京东股票全部派发,吹响了全线收缩投资阵线的号角。进入2022年,腾讯业绩承压,回归主业、降本增效成“主基调”。VC业务在紧缩中“调仓换道”。一是“变硬”,如大规模减持美团,在二级市场抛售华谊兄弟、新东方在线等,转而增加对硬科技、实体领域的投资;二是“出海”,2022全年91笔投资中,41%是海外项目,海外占比历年最高。翻看近2年的财报,投资业务确实给了腾讯“稳稳的幸福”。但细观业务内部却发现它正在快速震荡——从历史高点到全线收缩,再到“调仓换道”,再到今年的几乎停滞。这既表明内外部环境在剧烈变化,也反应出腾讯非常“焦虑”。互联网大厂的投资业务本质上是深挖“护城河”。投资业务快速变动,显然是为了寻找更多增长曲线,因而,即使艰难如2022,腾讯VC也仍然在奔波。去年,腾讯向未来写了很多新故事,不仅投了多家人工智能、无人驾驶、生物医疗公司,还加码了农业领域。也因此,医疗板块海外布局在2022年迎来高峰。这一年,腾讯出手速度加快是一方面;另一方面,投资时,更喜欢去高校“淘”项目,以及积极寻找新兴市场。比如,Microbiotica的研究基于与剑桥大学合作,Manifold Bio是哈佛大学孵化的项目。以及第一次投向了尼日利亚的医疗服务。而不久前完成的投资,也正是对北非市场的进一步加码。而如果我们把2021年的投资连在一起看,这种趋势就更明显。 图:数据统计自动脉橙、IT桔子11个项目中,与剑桥、牛津、哈佛相关的项目占比45%,它们主要是创新药物研发商。除了上面提到的首次关注非洲市场,对成熟市场的关注,也不再倚重北美,政策风险更小的的欧洲市场大受青睐。通看过去两年的海外医疗投资,在投资风格上与2015年相似,彼时腾讯主要看医疗服务,现在更偏向于生物科技、医药科技。但都投小、投早、出手频繁。 图:数据统计自动脉橙、IT桔子不过,2022年的腾讯更看中“效用”。这一轮的押注,60%以上的项目选择B轮进入而非种子轮。这些企业的技术硬核、商业模式基本成熟,已经有一些市场化探索。接下来,就是等待这些新故事成熟。硬科技和实体产业的增长主要靠新技术、新产品驱动,而非此前互联网公司习惯的品类扩张、规模扩张。这些时间既要留给被投企业成长,也要留给腾讯做“思维转型”。今年是腾讯投资业务大调后的第一年。因此,即便2023年中期业绩好转,VC业务却真正进入了“Gap year”。进入2023年,腾讯的确“不卷了”,因为已经囤出“一篮子”。接下来,这些新市场、更前沿项目的市场成绩究竟如何,或许才是腾讯之后征战海外的关键参考。海外投资难见成效今年医疗海外布局“暂停”,或许也跟过往海外的战绩相关。互联网大厂出海本质是在去找海外复刻更多“中国式互联网”。但事实上,缺了流量驱动和业务协同的腾讯,海外医疗故事并不一帆风顺。2015年,腾讯早早地看上了印度市场。彼时的Practo是印度最大的互联网医疗平台,市占率达90%,已进入菲律宾、新加坡。国内的投资经验让腾讯希望在印度也找到互联网医疗的明星。于是在公司9000美元的C轮融资中,腾讯决定领投。这是2015年腾讯医疗板块在海外最大的一笔投资。1年半之后,Practo的D轮融资中,腾讯也继续加码,成为公司第二大股东。海外布局8年,腾讯只复投过3个项目,足见腾讯对Practo寄予厚望。但Practo至今仍在亏损。根据2022年财报,Practo收入为20.2亿卢比,但亏损从21财年的9.95亿卢比飙升至22财年的20.33亿卢比。而它的竞争对手则快速增长。如1Mg,22财年收入规模翻倍达到了62.7亿卢比;MFine,2022年收入5亿卢布,实现盈利。这些“后来者”背靠印度本土资本信实集团(Reliance group)和塔塔集团(tata),正上演着逆袭。同样不尽如人意的还有Atomwise。这家公司是AI制药界的“第一梯队”,也是腾讯、百度出海都在投的公司。2012年,卷积神经网络(CNN)首次在 ImageNet 图像识别竞赛中表现人类水平的能力,也就是这一年,海外冒出了首批AI制药公司,Atomwise也是其中之一,腾讯参与其A、B轮投资。但起了大早,却没赶上早集。相比同时起步的Exscientia和Benevolent AI两家英国公司,Atomwise的管线进展却明显落后了。目前,两家英国公司均已上市,多个自研管线进入临床。外部合作项目上,Exscientia和赛诺菲达成1亿美元首付款,潜在价值50亿美元的大额合作;BenevolentAI也多次向阿斯利康交付里程碑成果。反观Atomwise,如今仍停在B轮。2020年B融资时Atomwise就宣布推进自有管线的研发,但目前仍未传出进入临床阶段的消息。互联网巨头切入医疗健康赛道,本质上是其对于主营业务的延伸和补充,其切入的形式脱胎于自己的“基因”。腾讯擅长“连接一切”,本土作战腾讯在资本优势之外,还有“社交+内容+支付”巨无霸生态做支撑。因而,即使跨界做医疗,腾讯仍然在医疗资源、用户资源、流量资源、内容资源、财务数据上有巨大优势。但在海外,腾讯的“魔法”显然无法发挥,投资效率和国内相去甚远。在国内,腾讯在行业里是“稳准狠”的代表。比如,腾讯在天使轮投资了水滴互助,在B轮投资了思派健康,腾讯最早在2014年就投给了丁香园7000万美元,在2020年丁香园5亿美元融资中,腾讯也是主要投资者……而自2019年起,腾讯就通过IPO退出的方式获取收益。IT桔子数据显示,2014年起,腾讯医疗板块国内共出手70次,退出项目7个,退出占比10%,其中不少企业在发展的早期就受到腾讯的关注。 图:数据统计自动脉橙、IT桔子而在海外投资中,退出获取收益的仅GRAIL。2020年,Illumina拟斥资80亿美元收购GRAIL,腾讯在收购案中退出。在IPO的斩获上,仅有通用疫苗研发公司Vaccitech。这家公司是阿斯利康新冠肺炎疫苗的设计方,2021年腾讯B轮进入。2个月后,Vaccitech登陆纳斯达克,但目前市值已缩水至上市时的1/6。事实上,在海外腾讯医疗的投资思路与国内一致,在成熟度高的市场(如欧洲、北美),偏向生物医药、前沿科技类项目;在新兴市场(如印度、尼日利亚),以互联网医疗、医疗服务切入,本质上都是国内投资经验在国外的延伸。但在海外,当腾讯的社交优势、业务协同不再,医疗服务、互联网医疗的故事讲起来难度剧增,使得腾讯即使在擅长的领域,也不能完全施展。而从投资效率来看,现阶段腾讯医疗板块的出海仍是战略目标大于财务目标,以寻找新技术风口,帮助腾讯快速在新市场、新技术中占有一席之地而服务。BAT中最早出海,版图如何?全球版图雏形初现。出海8年,腾讯全球布局了24个项目。在赛道覆盖上,互联网医疗、精准诊断、药物研发、医疗数字化、高值医疗器械、合成生物学等多个核心赛道均纳入其中,其中还包括宠物医疗。腾讯对全球医疗创新持续看好。在市场覆盖上,腾讯在北美、澳洲、欧洲、印度、北非均有布局。近几年腾讯布局的思路也更加清晰。初次进入新兴市场,如瑞典、印度、尼日利亚,从医疗服务入局,回归基础需求,寻求之后的规模化。此前,投资的瑞典数字医疗保健服务商Doktor.se就表示正在准备上市。而在进入成熟市场,如美国、英国,则宁缺毋滥,寻找“硬核创新”+“已有一定市场规模”项目买入,投资轮次相比前几年略有靠后。如Microbiotica 、Novome都是可能引发行业技术变革。我们可以把这些年腾讯在海外的“招兵买马”看作是国内在医疗领域“攻城略地”的精简版和先锋版,如今全球布局雏形初具。 图:数据统计自动脉橙、IT桔子,国家未标明的为美国项目当然,上面的这些梳理,可能也只是腾讯资本出海在医疗领域的一部分,腾讯本身也作为LP参与到很多其他投资中去。回到文章开头提到的今年医疗出海的趋势,我们更应注意到,当前资本出海正在迭代。这一轮的资本出海,伴随着中国企业的”全球化”:大批企业基于国内的供应链、技术、人才积累,去做全球生意,资本给出海助推。医疗行业如是。实际上这对应着出海红利期的转变——从之前以品牌、模式为主的互联网出海红利期逐渐变成科技、产业出海的红利期。这种趋势越来越明显。因而,随着腾讯医疗梦想的向前,未来腾讯系医疗创新企业和自研产品的出海,也必然是其海外布局的另一面。腾讯也开始了尝试。比如,在高端国际医疗服务领域。2022年4月,北京盛诺一家发生工商变更,腾讯在其中持股20%,这是一家与国外知名医院建立官方合作、为中国患者提供海外医疗全程咨询与服务的专业机构。盛诺一家目前是国内最大的出国看病服务机构。再比如,腾讯在医疗器械上布局。2021年9月,腾讯自主研发的“肺炎CT影像辅助分诊及评估软件”已经正式获批第三类医械注册证。腾讯成为国内互联网科技行业首个获得医疗AI三类证获得者。2022年3月,腾讯入股深圳赛禾医疗技术有限公司,成为其第二大股东,正式开始销售医疗器械。腾讯也自研了首款将人工智能技术运用到医学领域的产品,腾讯觅影。从这个角度上讲,腾讯的医疗板块出海远远没有停下来。接下来,腾讯可能需要从去国外找“中国故事”,转向去国外讲“中国故事”。过去10年,腾讯已成为国内VC界的“榜一大哥”,手上的项目超过1500个。医疗板块是腾讯投资的“第二梯队”,也囤了近百个项目,如何把更多中国医疗的创新、创业者推上全球舞台?这是腾讯VC新一轮大机会。或许,这也是腾讯更为长远而宏伟的叙事。*封面图片来源:unsplash近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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