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诺华、BMS皆看好的WIZ分子胶是何背景?
首先梳理一下时间线:
2023年9月14日,BMS在R&D Day上提到了其分子胶平台CELMoD的重磅管线:经基因验证的可导致胎儿血红蛋白 (HbF) 持续存在的靶点与镰状细胞性贫血患者的临床结果改善有关。BMS已经发现了临床前模型中降解HbF基因靶点,并增加HbF表达的口服分子胶药物。不过BMS并未公开相关靶点。
2023年11月2日,诺华的生物化学家Pamela Ting在美国血液学年会上介绍了大型CRBN偏向配体库筛选发现的WIZ分子胶,并验证了WIZ是一种以前未被识别的HbF阻遏蛋白。由于WIZ是一类转录因子,属于“undruggable”靶点,很难开发抑制剂/PROTAC,分子胶似乎是小分子药物的唯一选择。
2024年7月1日,BMS的SCD小分子治疗药物BMS-986470进入临床,从Phase I/II入组人数184例看,BMS对此可谓相当重视。同样的,靶点并未公开。
2024年7月5日,诺华的WIZ分子胶见刊于Science正刊,报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2,并介绍了相关生物学机制。在人源化小鼠与NHP模型中,dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ,并诱导HbF的表达,且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病(SCD)/地中海贫血症的治疗方法。目前诺华的WIZ分子胶处于IND-Enabling阶段,落后于BMS。
WIZ分子胶专利分析
当然我们已经可以通过专利分析知道,BMS的BMS-986470也是一个WIZ分子胶。那么,诺华与BMS的专利是什么样的呢?
专利申请信息与相关代表性结构与活性数据如下。可以很明显的发现文章中的dWIZ-1与dWIZ-2均来自WO2021124172A1专利中的I-5与I-50。
从专利申请时间上看,可见诺华对WIZ分子胶早有布局,首篇专利优先权日是2019年底,公开于2021年中,可见其功底深厚。相比之下,BMS的专利则是申请于诺华专利公开后,近期才公开。虽然两者的分子结构差异较大,但不免给人一种BMS借鉴了诺华立项的嫌疑。
不过奇怪的是,dWIZ-2在文章中与专利中的数据有较大出入(多半是写错了)。但至少可以确认的一点是,该专利的化合物无论是成药性还是生物学活性在诺华所有专利中并非最优。
此外,dWIZ-2的选择性也存在问题。根据专利WO2022254362A1的数据显示,dWIZ-2存在一定的SALL4降解活性(这里的dWIZ-2数据与文章较吻合)。
根据诺华四篇专利的SA分析大致能够推断,WO2022195454A1中的Ex.141很可能便是诺华想要推向临床的PCC分子。至于BMS的专利,公开信息较少,且各实施例相似度较高,不好做推测,姑且猜测是Ex.10。至于两者实际结构、临床前活性与安全性数据,只能等待后续进一步的公开了。
顺带说一句,国内格博生物也有WIZ分子胶管线,专利未公开,期待其研究成果。
WIZ分子胶开发价值与优势
WIZ分子胶用于治疗SCD其实并非首例。早在2007年,便有泊马度胺治疗SCD的临床前概念验证研究。
2011年Blood的文章表明泊马度胺在转基因镰状细胞小鼠中增加胎儿血红蛋白的产生,而没有羟基脲的骨髓抑制作用,进一步验证了这一点。
而到了2012年,尚未被BMS收购的Celgene兴致勃勃的开展了泊马度胺治疗SCD的临床试验研究,但却以失败告终。
究其原因也可以从诺华这篇Science文章中窥见一些端倪:泊马度胺能够诱导HbF表达的同时,存在促进成红细胞的增殖和分化的活性,这对SCD治疗不利。而WIZ分子胶却没有这一缺陷。猜测泊马度胺的HbF诱导活性便来自于其存在一定的WIZ降解活性。
由于WIZ在多种组织中表达,其降解的安全性还需要进一步评估,以便将其应用于临床试验。不过既然BMS已经将其推向临床且相当重视,相信其安全性有一定保证。
当然这个项目好坏自然要从SCD的流行病学、市场空间与即有疗法谈起。
首先聊聊流行病学:
SCD仍然是一个深刻的、全球未满足的医疗需求。目前,SCD影响全世界740万人,并且估计患病率在增加,每年有超过50万儿童出生时患有SCD。尽管在SCD患者的护理方面取得了有意义的进展,并且对病理生物学有了详细的了解,但是疾病的总死亡率也在增加,仅2021年估计有37.6万名患者死于SCD。
那么,全球各地区的发病情况又是如何?从地图上看,欧亚大部分国家的SCD发病率为0。
很明显,SCD发病率最严重的国家主要位于非洲,不过很明显这些患者支付能力不足。其次是西欧和美洲(从遗传学上分析,很明显是当年的黑奴贸易导致的)。单论全球最大的药物市场美国,约有10万名SCD患者,并且新生儿中约有110万人是HbAS基因携带者。从MNC对SCD治疗药物的积极布局上看,SCD的市场情况比较积极。
目前SCD最有效的口服疗法是羟基脲(HU),但由于骨髓抑制和需要密切的实验室监测(会引起严重的毒副反应,有一定的致癌风险),HU的广泛使用受到限制。
诺华的crizanlizumab(2023销售额1.95亿美元)用于预防镰状细胞贫血症(SCD)患者的血管阻塞危机(VOC);而辉瑞的voxelotor(2023销售额3.28亿美元)是一种每日一次的口服疗法,通过增加血红蛋白对氧的亲和力来发挥治疗SCD的作用。但这些均为间接治疗药物。
新兴的基于基因工程(通过基因编辑或RNAi技术敲除靶基因)的SCD疗法已有药物获批,并有多个处于临床试验阶段。该方法通过自体造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的清髓性移植,通过基因修饰破坏HBG1/2的阻遏物。
抛开干细胞疗法高昂的治疗费用不谈(两款基因编辑药物定价分别为157.5万美元与220万美元),其复杂性和临床实施可能会限制其可及性和影响,特别是在SCD负担最大的亚非拉国家。因此,安全、有效、全球可获得的HbF诱导药物仍然是一个重要的未满足的需求。
诺华Science文章表明,与基因敲除BCL11A相比,基因敲除WIZ的细胞表现出相当的HbF诱导水平,并且WIZ降解诱导了比HU更多的HbF。表明通过WIZ敲除策略能够取得与BCL11A敲除相当的疗效。
而作为一种化学敲除策略,WIZ分子胶在口服生物利用度、系统性分布、可扩展改造、可逆性等方面具有优势。当然,其最大的优势便是作为小分子的成本与患者依从性,这能极大的拓展市场渗透率,有望解决全球未满足的临床需求。
那么,一旦WIZ分子胶完成了临床概念验证,相信其市场前景是巨大的。
最后再升华一下,既然广大的亚非拉国家深陷于SCD的水深火热,基于国内的一带一路战略,开发国有的低成本、自有知识产权的WIZ分子胶药物,拯救亚非拉人民,迫在眉睫!
分子胶的理性设计
此前的文章(分子胶的理性设计(3):Monte Rosa教你如何“调教”CRBN)介绍了Monte Rosa总结的分子胶理性设计四步走策略。挖掘CRBN既有底物便是首步策略。Monte Rosa发文总结了一些CRBN固有底物(红色为已开发靶点),WIZ赫然在列。表明CRBN与WIZ本来便存在一定的弱PPI,而WIZ分子胶则是稳定这一PPI(泊马度胺的HbF诱导活性可能便来自于其存在一定的WIZ降解活性)。
当然,新靶点分子胶的发现离不开基于大型CRBN配体库,针对适应症的表型筛选策略,monte Rosa如此,诺华也是如此(WIZ分子胶的发现便是基于筛选2814个CRBN偏向分子的库)。
至于目前全行业内如何去实现分子胶的理性设计呢?
最近迫于压力制作宣传材料,想来想去还是从分子胶入手。想要从专利的角度作为切入点,整合其他渠道信息,分析一下分子胶的研究进展与产业现状。所以最近公众号断更了好久,恰逢BMS-986470上临床,与诺华的Science文章见刊,就利用存货水一篇文章吧(其实是想通过专利角度预判一波,没想到行业进展速度比我快)。
嗯,做完这个发现自己两年前做的分子胶行业调研报告是真垃圾。
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诺诚健华和渤健“联姻”失败,对国内药企来说显然是意料之外。2月15日,诺诚健华公告称,渤健已通知公司,双方决定终止此前关于其核心产品奥布替尼的合作和许可协议。此前诺诚健华回应称,渤健已向诺诚健华一次性支付不可退还和不予抵扣的首付款1.25亿美元,协议终止不会影响首付款及其他相关已确认收入。截至2月16日收盘,诺诚健华科创板跌18.37%,成交额6.03亿元。H股盘中一度跌超30%,收跌27.34%。关于合作终止背后的原因,这两天已经有太多分析文章,在此不再赘述,我们更想讨论的是,在国内药企频次越来越高的license out交易背景下,这起半途终止的合作,对于其他正在准备产品“出海”的药企有什么启示和提醒?2023年刚过去的一个多月,包括恒瑞、石药、在内的10家药企对外进行了license out交易,总额超50亿美元。这是已经公布完成交易的,还在准备“冲刺”海外市场的BD数量只会更多。渤健和诺诚健华的消息犹如前方路口的红灯亮起,让正一心火热的药企们停下来想一想,接下来该往哪走?超20起“退货”,原因是什么?类似“退货”事件并非个例。在诺诚健华BTK抑制剂“被退货”同一天,基于战略研发组合审查后,强生将siRNA药物ARO-PNPLA3全部权利退还给Arrowhead。“大家也不要反应过度。”有业内人士直言,虽然“退货”事件对于一个公司而言,肯定难免会受到较大影响,但实际这是一个常态性事件,“市场如此反应”,核心问题是对License in/out这个模式不够了解。一名医药行业BD同样认为,随着近两年BD交易的增多,“退回”事件发生将会频繁起来,这本身就是一个国内国外会非常普遍的现象。据E药经理人不完全统计,单2022年至今,国内外就发生了超过20起类似产品“退货”事件。涉及对象不单是国内药企与跨国药企或Biotech之间,全球药企之间互相“退货”也比比皆是,有国内药企“退货”跨国药企,如云顶新耀终止与吉利德全资子公司关于ADC药物的协议。对这20余起“退货”事件分析来看,原因主要可归纳于产品本身临床数据不佳、监管不顺以及授权方和被授权方公司战略调整等因素。就拿授权产品本身临床或审批不顺,便引发了多起“被退”事件。一方面是授权产品安全性或有效性数据不佳,临床遭遇打击,而遭受“退货”。单2022年,一众药企产品便“败”在安全性问题上,如因受试患者死亡,拜耳退出与Atara 6.7亿美元CAR-T疗法合作协议等;因IIb期研究(TRANSLATE-TIMI 70)数据不佳,辉瑞退出Ionis子公司Akcea反义疗法vupanorsen的全球开发工作,归还vupanorsen的所有权益。与此同时,“监管审批”也是影响双方合作无法“继续”的一大拦路虎。如国内较为熟悉的案例,在信达生物PD-1“闯关”失利后,双方基于商业决策和未来发展的衡量,礼来终止合作并归还信迪利单抗的所有海外权益。同样,因FDA在CRL中表示已提交的数据显示vadadustat的治疗风险高于治疗收益,大冢制药宣布终止与Akebia合作开发该药相关协议。“新药研发本来就是九死一生的事情。”上述业内人士表示,过程中会遇到各种难处,“10个有9个大概率不成功,因无法成药只能退回来” 。排除产品本身原因,授权双方公司战略调整,也成为“退货”事件频发的一大主因。在资本寒冬下,砍管线已成为常态,全球药企均未幸免于难,跨国药企动作频出,仅聚焦潜力较大、回报率高的产品。“MNC管线太多了,授权产品不一定能够排到前列,而最后淘汰一批产品可能觉得价值不高了,或者是跟自身的战略方向不一致,原因太多了。”一批药企基于管线战略调整,而“退回”了相应产品。有的企业因临床开发的数量和排列的优先级发生变化,聚焦业务发生转移,未来重点发生转移,选择“退货”归还。举例来看,单赛诺菲2022年退货就不止一单。2022年1月,赛诺菲把镰状细胞病候选药物SAR445136的完全控制权归还给Sangamo,表示将把未来的重点放在同种异体通用基因组医学方法上,而不再是自体个性化细胞疗法。同年12月,对最近的投资组合审查和优先做出排序之后,终止与Revolution公司SHP2抑制剂RMC-4630的开发和商业合作权利。此外,在战略管线评估后,安进退回Molecular Partners公司旗下4-1BB/FAP激动剂MP0310的全球权益;因管线策略发生调整,礼来终止与复星医药子公司复创医药合作开发Bcl-2抑制剂FCN-338;因战略和投资组合评估,Galapagos终止与Molecure达成的合作协议,不再负责哮喘新药OATD-01的全球开发和商业化工作。还有的因“授权交易的管线交易进度不尽如人意”而主动收回。2022年5月,信达生物收回了与Coherus公司贝伐珠单抗生物类似药IBI-305美国和加拿大的商业化权益,原因则在于该药在北美市场动态以及受疫情持续影响开发延误。“相关负责人都走了,旗下产品没办法,只能退。”药企相关主要人事变动亦会促使产品退回概率加大,有的因CEO或产品重要负责人变化,公司整个策略产生大的调整,“这种情况大家自己收回来,反而更好。”对于授权双方,“收回/退回权益”不见得是一件坏事。“管线要是不受重视,而导致进展较慢,反而被竞争对手超过,失去先机,对于产品才是打击。”亦有业内人士表示,还有很多当时交易本身就不理性,两三年前大家一窝蜂涌进“License in/out”,有的着眼于增加估值,有的想增加一下现金流,从而导致了很多“不合适的引进”。对于BD,还需要注意什么呢?人、价格、产品都是关键点“一个BD交易能不能做成,我认为关键要看投后管理和承接。交易早期的工作大家其实大差不差,承接和管理才是见功夫的时候。”一位从事多年BD工作的高管苑宁表示。如前文所述,那些被退回的交易,有相当比例的交易在推进过程中双方出现了分歧,或者是出现了BD团队项目负责人的变动,以及公司发生调整之后项目进展缓慢。“比如说,重要岗位BD人员的离开,基本都会经历资源被带走,或者需要审批的一个过程,直接或间接的影响了项目的进度。”苑宁表示。而且,BD的流动率相对研发之类的岗位来说,特别大。“正常情况是两年一换,大家都要凭项目来刷职业履历。真正能够留到自己的项目注册上市,走到最后阶段的BD人非常少。”在一家创新药企长期从事BD的穆颖说道。她对E药经理人表示,留住BD人才对所有企业来说都很棘手。“因为引进项目之后需要管理,我们经常开完会说‘就像生了孩子需要养,养不好压力是很大的’,所以大家都愿意换平台。”如果切换到License out角度,其实交易方BD团队除专业性外,稳定性也很重要。有些公司会在BD团队的考核中设置一些激励机制,比如给走到最后阶段的项目一个非常重大的里程碑激励。“一定程度上可以帮助你判断这个公司的文化。”“价格当然是很重要的因素,以前火热的时候,为了拿到项目,可能价格上会有些冲动,后续拿到了,但最后会出现商业化回报达不到要求,以前还能在资本市场找补,现在可能没有什么机会从资本市场去弥补了。”在MNC从事BD的段风表示,MNC购买权益后因此退单的情况有不少。在他看来,每家公司所坚守的价值和估值的底线不一样,不要只参考一家公司,把所有同类型交易的公司都看一遍,划出一个区间,来框定资金。“比如说首付款,要和其他竞争公司有可比性;在里程碑的设定上,对一些很关键的里程碑有一些回报指标,比如技术转移、临床节点、药效数据等,这是对比较新的项目。对于me too的项目来讲,可能就更多地会设定接近于上市,甚至会对销售有一些要求。”而对License out方,也可据此来判断对方是否是真正想将你的产品推上市。此外,还要判断你的产品是否与对方的管线契合,是否是对方的重要管线。苑宁表示,无论是License in还是License out,一定要坚持在熟悉的领域赚自己认知范围,以及自己的资源和相应的竞争优势内的钱。而且在熟悉的领域要争取做的更快,让这个故事能够一直延续下去。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
引进/卖出细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法siRNA
关于SHP2,想必大家不太陌生,自1993被发现,SHP2被认为是不可成药靶点,这是因为SHP2抑制剂根据作用位点不同可分为两大类:作用于催化位点的抑制剂和作用于变构位点的抑制剂。早期SHP2抑制剂的研发主要集中在催化位点,但靶向催化位点的SHP2抑制剂存在过保守、透膜性差等缺点,历经十几年,科学家们依旧没能攻克这一难关,因此SHP2被贴上了“不可成药”的标签。直到2016年,诺华在《Natrue》上公布了首个针对SHP2的变构抑制剂SHP099,将研究重点转向SHP2的变构模式,改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略,由此开启了SHP2抑制剂研究的新里程。从“不可成药靶点”一跃成为“明星靶点”,SHP2一时风光无限,众星捧月,目前已发展成为国内外药企争相布局的领域。如:赛诺菲、Revolution、诺华、艾伯维、加科思、诺诚健华、苏州勤浩医药等。其中,国内进展最快的是加科思的JAB-3068和JAB-3312。据药智网统计,目前针对SHP2小分子抑制剂有:上市和三期暂无,II期临床药物4款,I期临床药物4款,临床前药物8款。此外,多个研究机构已开始布局SHP2降解剂的开发。 图注:药智网关于SHP2的相关临床数据表1:专利中的代表化合物及其SHP2抑制活性(来源:药咖荟)一 何为SHP2?SHP2,也称为PTPN11,是一种磷酸酶,能够对底物蛋白去磷酸化,是调控细胞功能的重要分子。细胞内蛋白磷酸化是翻译后修饰的重要步骤,几乎参与并调节了所有的生物学过程,SHP2作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路的汇聚节点,其过度活化与癌症和自身免疫性疾病的发生密不可分,从2019年的全球肿瘤发病数据估算,全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外,SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用,如靶向KRAS、EGFR、ALK、PD-1等。 图注:蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)参与多项信号通路,Science Mission二 SHP099→TNO155:诺华走在前列SHP099:诺华公司于2016年《nature》发布的全球首款SHP2变构抑制剂,SHP099可同时结合N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面并与这三个结构域中的关键氨基酸残基产生氢键相互作用。TNO155:进展最快,首款进入临床开发的SHP2变构抑制剂,在SHP099基础上优化所得(提升理化性质,降低光毒性),该药物已经进入Ⅱ期临床试验。临床前实验表明:①SHP099在多种肿瘤模型中都得到了积极的结果。口服或腹膜内注射SHP099会减少几种负瘤小鼠(CT26,MC38结肠癌和4T1乳腺癌)的肿瘤增长。因此,SHP099的抗肿瘤效应可能归因于免疫细胞。②进一步研究表明,在肿瘤或者髓系细胞中SHP2的缺失或者抑制都会影响CD8+T细胞在肿瘤中的浸润。这也为SHP099治疗肿瘤开发了一条新思路,即与抗免疫检查点药物联合治疗肿瘤。研究表明,相比于放疗与抗PDL1的联合疗法,口服SHP099加放疗加抗PDL1三联治疗可以更为明显的控制344SQ非小细胞肺癌和PANC-02胰腺癌的发展并且提高生存率。③SHP2抑制剂的应用不仅局限于单用或者与抗免疫检查点治疗的联用,KRAS-G12C抑制剂与SHP099的联用也会显著提高某些肿瘤(携带KRASG12C突变)的抗肿瘤免疫效应。其原因可能是因为SHP099可以增加KRAS的GDP占有率,促使G12C抑制剂更加有效地靶向GDP-KRAS-G12C。基于这些基础性研究成果,诺华公司大力推进TNO155(SHP099优化产物),开展了共计8项联用试验,其中4款KRASG12C抑制剂,其他与SHP2相关靶点药物包括EGFR抑制剂(Nazartinib,I期)、BRAF抑制剂(Dabrafenib,Ib期)、MEK抑制剂(Trametinib,Ib期)、ERK抑制剂(LTT462,Ib期)和抗PD-1抗体(Tislelizumab或Spartalizumab,I/II期)等,布局了结直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肺癌等多种适应症。 临床项目受理:诺华全力推进TNO155临床试验(药智网) 临床项目招募:诺华全力推进TNO155临床试验(clinicaltrials.gov)至于为什么诺华开展的都是联合实验,这要追溯到2021年ASCO上,诺华披露了TNO155实体瘤适应症的首次人体开放标签剂量递增/扩增试验(NCT03114319):截至2020年10月,试验共纳入118名受试者,SD达20%,中位SD持续时间为4.9个月。92%的受试者(109/118)退出了试验, 5%(6/109)出现3级及以上不良事件包括血小板计数下降(4%)、腹泻(3%)、中性粒细胞计数下降(3%)等。总体来说,TNO155单药治疗实体瘤疗效并不乐观,但好在安全性和耐受性数据处于可控合理范围,考虑到SHP2抑制剂单药疗法十分有限,这也是之后的临床试验都是联合治疗的缘由。 图注:2021 年 ASCO 年会报告相关部分内容三 RMC-4630:赛诺菲与Revolution Medicines四年后分手任何药物研发都不是一帆风顺, 2022年12月,赛诺菲在与Revolution Medicines共同开发SHP2靶点四年后选择放手,归还当年重金买下的RMC-4630(5000万美元预付款并获超过5亿美元的里程碑付款)。一时让已经纷纷入局SHP2变构抑制剂的药企们懵了方向。 图注:Revolution Medicines宣布赛诺菲已退还RMC-4630事宜“我们仍致力于RMC-4630作为一种潜在重要的RAS伴侣抑制剂进行研究,我们专注于RAS依赖型癌症的新靶向治疗,并完全打算按照计划继续进行第2阶段临床试验,以评估RMC-4630与Sotolasib联合治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。” Revolution Medicines首席执行官兼董事长Mark a.Goldsmith博士表示会继续单方面推进RMC-4630临床试验。 是什么原因让赛诺菲突然放手正大红大紫的明星靶点SHP2?官方并未过多说明,我们不妨从已公布的临床试验寻找踪迹。2022年7月14日,安进在WCLC大会上公布了KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示,联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。2022年,Revolution Medicines在第二季度财报中表示,在RMC-4630与考比替尼联用治疗非小细胞肺癌的Ib/II期研究(n=25)中,仅1例患者实现部分缓解。考虑到其临床益处不显著,Revolution Medicines决定终止开发该联合疗法。(来源:医药魔方)四 JAB-3312和JAB-3068:加科思加科思目前是走在了SHP2抑制剂研发行业的前列国内玩家,其开发的JAB-3312和JAB-3068(SHP2的选择性变构抑制剂)是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的同类项目。这两个项目均已获得美国FDA用于食道癌(包括食管鳞癌)治疗的孤儿药认定。 2020年6月1日,加科思宣布与艾伯维签订了一项全球战略合作协议,双方将共同开发和商业化SHP2抑制剂。值加高兴的是,加科思的JAB-3312已经完成了升级,属于第二代SHP2抑制剂,具有比第一代分子更高的活性。在SHP2酶活性检测中(见表1),JAB-3068的IC50为25.8nM,而JAB-3312的IC50为1~2nM,相差近20倍。在加科思王印祥博士最近的一次专访中,他明确了Revolution、诺华的SHP2及加科思的JAB-3068都是第一代抑制剂,而公司的JAB-3312分子是第二代抑制剂,第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看,二代分子JAB-3312是一代的二十分之一,加科思正专注于推进二代分子JAB-3312。目前来看,JAN-3312不仅用药剂量更小,并且可以采用非间歇性给药模式,使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势,具备更高成药性的可能。 图注:加科思药物管线五 其他磷酸酶的选择性变构抑制剂随着人们对磷酸酶领域进一步的探索,曾经“不可成药”的靶点也逐步走向应用,惠及人类。而变构磷酸酶调节剂的发现无疑是其中最具影响力的事件之一。除了我们在上文所描述的SHP2变构抑制剂,针对不同磷酸酶的选择性变构抑制剂也极具应用价值和治疗潜力。“图注:选择性变构磷酸酶调节剂研发状况(部分)从“不可成药”到“明星靶点”,再到“大厂退货”,SHP2抑制剂厚积薄发且前路未卜,目前加科思的JAB-3312完成了迭代升级,有望在该领域成为first-in-class,我们期待其为中国创新药“License out”项目添砖加瓦!参考文献1.Hunter T. The genesis of tyrosine phosphorylation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 May 1;6(5):a020644. doi: 10.1101/cshperspect.a020644. PMID: 24789824; PMCID: PMC3996475.2.Tonks NK. Protein tyrosine phosphatases--from housekeeping enzymes to master regulators of signal transduction. FEBS J. 2013 Jan;280(2):346-78. doi: 10.1111/febs.12077. Epub 2013 Jan 17. PMID: 23176256; PMCID: PMC3662559.3.Stanford SM, Bottini N. Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 24:1–22. doi: 10.1038/s41573-022-00618-w. Epub ahead of print. PMID: 36693907; PMCID: PMC9872771.4.各大公司官网、财报在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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