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2026 年 2 月国泰海通证券发布美国医药调研及 JPM 大会后反馈报告，指出在政策落地、并购回暖与重磅临床数据加持下，全球创新药投资情绪显著修复，中国创新药资产全球吸引力提升，同时肿瘤、减重代谢、自免、CNS 四大核心治疗领域呈现差异化发展机遇，行业整体评级为增持。宏观层面，2025 年四季度美股生物科技与制药板块走强，MFN 药品定价风险影响有限，FDA 加速创新药审评并向中国科伦博泰发放优先审评券。2025 年生物制药 M&A 交易总额创历史第三高，JPM 大会前后 MNC BD 交易活跃，12 笔交易中 7 笔涉及中国资产，布局延伸至 CNS、核药等前沿领域。肿瘤领域，PD-1/VEGF 双抗迈入临床与产业共振阶段，BMS、辉瑞等企业开展 11 项全球 Ⅲ 期试验，荣昌生物 RC148 获艾伯维重磅引进，依沃西单抗有望 2026 年底成首款 FDA 获批该类双抗。Pan-RAS 精准治疗进入兑现期，Revolution 的 RMC-6236 针对胰腺癌、NSCLC 的关键 Ⅲ 期数据将于 2026 年上半年读出。减重代谢领域，美国 GLP-1 肥胖适应症保险覆盖受限，自费人群成为市场扩容核心，礼来、诺和诺德分别通过自营直销平台、多渠道铺展策略提升可及性并多次调整定价。小核酸药物成为中期升级变量，与 GLP-1 联用在减重质量、脂肪分布改善上表现优异，推动治疗向多通路调控演进。自免领域，MNC 对重磅单品依赖度高，专利周期与竞争加剧带来收入集中风险。2026 年新一代抗体平台将迎密集 POC 数据读出，康诺亚等国内企业管线进度领先；口服化趋势明确，BTK、TYK2/JAK、口服 PROTAC 等多技术路线具备差异化优势，益方生物、海思科等国内企业值得关注。CNS 领域，AD 治疗成核心主线，礼来 Donanemab 针对临床前 AD 的 Ⅲ 期数据 2026 年有望读出，中低 tau 人群疗效与安全性更优。罗氏 Trontinemab 等跨血脑屏障 Aβ 疗法，以更低剂量实现更优清除效果与安全性，抬升治疗天花板。皮下给药小核酸成新方向，Arrowhead 的 ARO-MAPT 有望 2026 年 H2 读出临床数据，为 CNS 疾病打开新窗口。免责声明：我们尊重知识产权、数据隐私，只做内容的收集、整理及分享，报告内容来源于网络,报告版权归原撰写发布机构所有，通过公开合法渠道获得，如涉及侵权，请及时联系我们删除，如对报告内容存疑，请与撰写、发布机构联系返回搜狐，查看更多

感谢点击上面蓝色字关注我们 欢迎注册使用“药持网”www.pharmmah.com 欢迎进群交流 在中国创新药高歌猛进的出海大潮中，信达与礼来的合作、荣昌生物与艾伯维的“开年大单”-，一次次点燃了资本市场的激情。似乎每一个中国药企都在讲述着一个“出海”的诱人故事。 然而，在镁光灯照不到的角落，一群“优等生”正陷入一场无声的困局。它们手握“王炸”级别的资产，临床数据断层式领先，却在出海谈判桌上坐了冷板凳，眼睁睁看着时间窗口一点点收窄。 这是中国创新药繁华表象下的另一面——优质管线的滞留困境。01 那些本该被疯抢的“明珠” 让我们把目光投向益方生物的D-2570。这是一款TYK2抑制剂，在临床II期展现出的数据堪称惊艳：它不仅显著优于已经上市的“同类首创”药物氘可来昔替尼，甚至能与当下的“药王”生物制剂司库奇尤单抗正面交锋。 在海外，这本来是一个价值千亿的黄金故事。 你知道吗？在自免疾病领域，口服药替代生物制剂已是大势所趋。一组残酷的对比足以说明问题：在美国，一盒150mg的司库奇尤单抗零售价高达9170美元，每周注射费用超过1.8万美元；而BMS的口服药氘可来昔替尼，经过优惠后每月仅需950美元。化药的成本优势，足以碾碎一切注射剂的防线。 正因如此，武田为了获得同类产品zasocitinib，首付款就豪掷40亿美元；强生的IL-23R环肽药物，被分析师给出了75亿美元的销售峰值预期。按此推算，益方生物的D-2570若能出海，完全有希望斩获50亿美元以上的年销售额。 然而，现实是冰冷的。从2024年四季度开始，关于D-2570的BD传闻不断，却始终“只见楼梯响，不见人下来”。 同样命运的还有来凯医药的LAE102。这款增肌减脂管线在2024年11月与礼来达成了临床试验合作，市场一度沸腾。当时有分析师给出了1-2亿美元首付款、15-20亿美元里程碑付款的乐观预期。但时至今日，这笔本该落袋的大单依然悬而未决。 歌礼的ASC30、康方的AK104、宜明昂科的PD-L1×VEGF……这份“滞留名单”还在不断加长。它们就像被锁在深闺的绝代佳人，明明才情卓绝，却迟迟等不来那个肯出高价迎娶的“意中人”。02 一场关于“价格”的顶级心理战 为什么这些管线卖不掉？是MNC变挑剔了吗？ 答案远比“质量不行”复杂。这背后是一场关于预期、需求和生存状况的顶级心理博弈。 首先，别以为只要分子足够好，MNC就会抢着买单。看看revolution的案例，被传以300亿美元收购，最后依然告吹；再看看argenx，手握艾佳莫德这样的自免“神药”，也没能投入辉瑞的怀抱。。 MNC的算盘打得比谁都精。 第一层考量，是管线矩阵的排兵布阵。收来的新兵会不会和自家的嫡系部队“打架”？会不会造成内部销售团队的左右互搏？这是大药企必须规避的内耗。 第二层，是临床数据的“可复刻性”。中国的临床数据能在美国重现吗？这不仅仅是入组标准的问题。美国的受试者生活习惯更复杂——高热量饮食、饮酒、作息不规律，这些变量都可能导致在美国的三期临床中“见光死”。这是一场巨大的赌注，MNC不得不慎之又慎。 而从卖方的角度看，逻辑同样简单而残酷：“我这么好的孩子，怎么能贱卖？” 以益方生物为例，截至2025年半年报，其账上货币资金还有14.3亿元。手里有粮，心中不慌，自然不肯在谈判桌上吃压价这一套。而另一边的买方，早把卖方的底牌看得清清楚楚——你现金流是不是快断了？你是不是急需这笔钱回血？ 一方待价而沽，一方趁火打劫。一来二去，买卖就这么僵住了。03 壮士断腕，还是坐等贬值？ 但时间，从来不在创新药这边。 “不出海，无创新”并非一句空话。中国目前仍是发展中国家，2025年全国居民人均医疗保健消费支出仅2573元。而隔壁日本的人均医疗费用是我们的7倍。把一款全球领先的好药困在国内，最终只能和那些集采的廉价仿制药去“卷生卷死”。 那么，路在何方？ 有时候，退一步，是为了跳得更远。 荣昌生物的泰它西普提供了一个值得借鉴的样本。这款药疗效极好，在重症肌无力上显著优于艾佳莫德，但因为海外对数据存疑，首付款预期从2亿美元以上，最后降到4500万美元，先授权给一家小biotech（Vor BioPharma）去承接。这笔买卖看起来“亏了”，但换来了海外临床的推进，换来了未来的可能性。 康方生物的夏瑜同样做过艰难的选择。她没有把AK112交给MNC，而是给了Summit这家当时名不见经传的小公司。理由很朴素：当一家公司手里只有你这一条管线时，它会拿命去推。 这就引出了一个终极观点：再差的BD也好过没有BD，再艰难的出海也好过困守孤城。 荣昌后来也迎来了高光时刻，2026年初与艾伯维就RC148达成协议，收获6.5亿美元首付款，证明了真正的金子总有发光的一天。但对于那些还在等待的管线来说，时间窗口正在变窄。结  语 以D-2570为代表的那一批尚未BD的优质管线，是中国创新药行业的一道“老大难”考题。 它们的存在，说明中国药企的研发能力已经得到了世界的认可，甚至在某些靶点上做到了断层式领先。但它们迟迟无法变现的窘境，也暴露了中国Biotech在全球化博弈中的稚嫩——我们学会了造出好药，但还没完全学会如何把好药卖出好价钱。 如果实在没得选，能做一个Newco，总比什么都没做好。在管线迭代比二十年前快得多的今天，抓住窗口期高位套现，或许才是对这些“明珠”最大的尊重。 毕竟，命运的礼物，如果攥得太紧，也可能在指缝间悄悄贬值。 化药中药研发 临床试验 批文股权 基金投融资 基药 医保 OTC中保 出海 供应链金融 中国医药产业链 综合服务平台 18310400519 欢迎进群交流 1、研发：化药、中药、创新药、改良新药、同名同方、经典名方、工艺变更、院内制剂、药品/器械临床试验（I、II、III和IV期）、药品/器械注册服务 2、批文交易（化药、中药、独家、保健品）、CRO、CMO、CSO、贴牌  3、医保、基药目录准入，中药保护，临床综合评价，药物经济学评价，处方药转OTC，中药说明书修订 4、股权转让、基金、上市公司并购、定增、投融资、赋能企业上市 5、真实世界研究：增加适应症，促进销量，费用合规 6、学术策划、大品种培育、大健康产品营销策划、拓展院外和线上渠道  7、销售代理、多渠道分销 8、中药和保健品研发申报（大陆、澳门、香港、东南亚）9、药物质量保险、临床保险、供应链金融 10、线上线下活动、路演、税务、法务、培训、产业招商基金 声明：文章内容平台只是转载供学习交流。如无意侵犯版权请联系删除。对上述内容保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何保证。本公众号拥有对此声明的最终解释权。 药持网合作项目资料电子版

个人感想： 由于癌细胞本身的高频分裂、DNA不稳定等特性，在压力下，其自然容易出现能逃逸压力的突变和进化。那如何减少癌细胞突变进化的机会呢。也许可以考虑多管齐下，多种作用机制或针对多种突变的药物同时使用，给癌细胞制造出，超过其突变进化速度的压力，以达到一举歼灭的目的? 围绕KRAS的药物开发，可谓是百花齐放，也越来越来精巧复杂。这应该是大多红海靶点的未来走向，没有最好，总有更好。个人是比较看好ADC-KRASi（可能有惊喜），而PROTAC降解和anti-KRAS疫苗可能还有待突破 针对KRAS的临床多如牛毛，真是没有最卷，只有更卷。想想这竞争力度，都觉得头皮发麻啊。所以，希望大家同时在能产出增量的基础研究上多多努力，让大伙都能松口气+有口饭吃..... 小分子药物出现已有上百年？但随着新靶点、新机制的发现，以及AI等工具的完善，小分子药物仍然活跃在舞台上      如果癌症由于其复杂性和不可战胜性被称为“众病之王”，那么KRAS突变就是这位国王皇冠上最坚硬的钻石。在很长一段时间里，它被药企和科学家公认为不可成药Undruggable。     为什么这个早在1982年就被发现、驱动了近1/3人类恶性肿瘤的致癌基因，直到2021年才有第一款针对性药物获批。一，死亡开关的卡死     1960年，科学家在研究小鼠白血病病毒时，发现一种能让大鼠长出肉瘤的病毒基因，命名为“ras”，取自大鼠肉瘤rat sarcoma的缩写。这就是RAS家族的雏形，而KRAS正是这个家族中最“凶险”的成员。 当时，没有“致癌基因”的认知，大家认为癌症是由病毒感染引起的，RAS基因只是病毒携带的“配角”。这种误读，让RAS不被药企重视。 转折点出现在1979年。麻省理工的罗伯特·温伯格将小鼠的肿瘤DNA转入正常细胞，意外发现这些细胞发生了癌变。而导致细胞癌变的，正是与病毒ras基因同源的人类细胞基因。这是首次发现：自身的基因变异才是癌症发生的核心原因。 随着基础研究的深入，发现RAS蛋白是细胞信号传导中的关键分子开关，调控着细胞的增殖、生存与迁移，在RAF-MEK-ERK信号通路中扮演着核心角色。RAS随之开始被药企所重视。 首先，我们需要理解为什么 KRAS 如此重要，如此难搞。 想象一下电灯开关，按下开，灯亮；按下关，灯灭。在细胞里，RAS蛋白家族（包括KRAS、NRAS、HRAS）就是这样一个开关。它负责接收细胞外的生长信号，然后告诉细胞核：“外面环境不错，可以分裂”。 正常情况下，RAS蛋白结合了GTP（三磷酸鸟苷）就是“开”，结合了GDP（二磷酸鸟苷）就是“关”。这个过程非常迅速且受到严格调控。 但是，当KRAS基因发生突变（比如G12C突变），这个开关就坏了。坏的方式很特别：它卡在了“开”的位置上。细胞就会疯一样地不断分裂，最终形成肿瘤。 RAS 突变存在于约 30%的人类癌症中。 KRAS 是其中最凶残的，占据了 RAS 突变的 85%，也是最常见的突变亚型，在胰腺癌90%、结肠癌50%、肺癌30%、甲状腺癌50%中高频突变。 1980年代发现KRAS 后，科学家想方设法阻止KRAS的“开”的状态。但他们撞上了一堵墙。 二，为什么说 KRAS 不可成药     小分子药物研发有一个基本逻辑：锁钥原理。蛋白质表面通常有口袋Pocket，小分子就像一把钥匙，插进这个口袋里，就能改变蛋白质的功能。 RAS蛋白之所以长期被视为“不可成药”，有三大难点： 1，表面平滑，缺乏口袋：大多数致癌蛋白（比如 EGFR/HER2）表面都有深的口袋。RAS蛋白表面平滑，缺乏结合口袋，使得小分子难以结合。 2，超高亲和力：RAS与GTP/GDP的亲和力极高，解离常数达到皮摩尔pM级别，难以通过竞争性抑制剂取代。 3，多种突变亚型：KRAS突变可进一步细分为G12C、G12D、G12V等多个亚型，针对不同亚型需要开发精准抑制剂。 于是，从1980年到2010年，无数药企在这个靶点上折戟沉沙。辉瑞、罗氏、默沙东投入巨资筛选了数十万种化合物后，要么没有抑制活性，要么毒性过大，最终都不了了之。教科书上甚至开始写：直接抑制KRAS是不可能的。三，曲线救国     当时有一个行业共识：与其直接靶向KRAS这个硬骨头，不如绕开它，靶向其上下游的信号通路，比如EGFR、BRAF、MEK等。 于是，一场曲线救国的研发浪潮开启了。1997年，第一款EGFR抑制剂吉非替尼进入临床试验，2003年获批上市，用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌；2001年，BRAF抑制剂维莫非尼进入研发阶段，2011年获批用于治疗BRAF V600E突变的黑色素瘤；2013年，MEK抑制剂曲美替尼获批上市，用于治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤。 这些药物的上市，给部分癌症患者带来了希望，但对于KRAS突变的患者来说，却是“杯水车薪”。EGFR抑制剂对KRAS突变患者的客观缓解率ORR不足5%，MEK抑制剂的ORR只有10%，中位无进展生存期mPFS=3-4个月，与化疗相比，几乎没有优势。 更残酷的是，这些“曲线救国”的药物，还会引发严重的耐药问题。比如，使用MEK抑制剂的患者，平均在用药6个月后就会出现耐药，而耐药的主要原因之一，就是KRAS基因的二次突变。 四，那个不起眼的裂缝     当时，凯·舒卡特Kevan Shokat教授是少数选择坚持研究直接靶向KRAS的。他拿到博士学位后，放弃了当时热门的EGFR研究方向，选择了KRAS，这个被所有人视为死胡同的靶点。 转机出现在2013 年，舒卡特的思路很特别：他没有执着于寻找能结合KRAS口袋的小分子，而是把目光放在了KRAS的突变位点上。他发现，KRAS的突变位点相对集中，其中G12C突变（第 12 位的甘氨酸Glycine突变成了半胱氨酸Cysteine）在非小细胞肺癌中占比最高，约为13%的KRAS突变患者是这种亚型。而半胱氨酸残基有独特的化学性质=可以与丙烯酰胺等化合物形成不可逆的共价结合。 他发现，虽然KRAS表面是圆滑的，但在G12C突变体的非活性状态（GDP结合态）下，在第12位突变残基旁边出现一个以前未被发现的“浅浅口袋”（Switch-II Pocket）。 这个发现简直是神来之笔：不去碰活性状态（GTP态），就盯着它偶尔休息的一瞬间（GDP态）。当 KRAS 短暂地处于“关”的状态时，用一个分子的“钩子”伸进这个浅口袋，与那个突变的半胱氨酸发生不可逆的共价结合。一旦结合，这个药物就像一把锁，把 KRAS锁死在“关”的状态，不让它再变回“开”。 2013年，舒卡特在《自然》杂志上发表了这篇划时代的论文。虽然当时那个分子活性还不强，但这相当于明示：KRAS是可以被搞定的！五，百亿美元的竞速     舒卡特的论文一出，原本已经放弃 KRAS 的制药界瞬间沸腾。既然原理通了，剩下的就是工程问题=优化分子结构，提高效力，降低毒性。这就进入了我们熟悉的商业竞速环节。 跑得最快的是舒卡特参与创立的Wellspring 小公司，后来这个项目不同的公司接手，但真正的黑马是安进Amgen。安进花费了5年时间，对舒卡特的化合物的结构进行了上百次修改，得到了候选药物=AMG 510。    2018年，安进公布 AMG 510 的临床前数据，效果惊人，并进入进入Ⅰ期临床试验。2019年，ASCO年会，安进公布了早期临床数据，全场起立鼓掌。2021年5月，FDA 加速批准 AMG 510 上市，商品名 Lumakras（索托拉西布Sotorasib）。 这是第一款获批的 KRAS 抑制剂。在针对携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者的试验中，Sotorasib 的客观缓解率ORR=37%，中位总生存期OS= 12.5 个月。而化疗组的ORR仅为8%，mPFS仅为4.2个月，mOS仅为8.1个月。其疗效，显著优于化疗。 紧随其后的是Mirati Therapeutics公司的阿达格拉西布Adagrasib (MRTX849)，它在 2022 年获得了FDA 批准。与索托拉西布相比，阿达格拉西布的半衰期更长（约24小时），可以每天服药一次。阿达格拉西布的胃肠道副作用发生率更高，索托拉西布的肝毒性风险略高。对于临床医生，需要根据患者的情况，选择合适的药物。 此时的中国，劲方医药也开始在KRAS抑制剂领域发力。其KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片（达伯特®，GFH925/IBI351）已获批上市。六，红海与蓝海     除了两款已上市的药物，全球还有70个KRAS在研项目，其中一半以上围绕G12C突变展开。激烈的竞争，引发了一波“撤退潮”：2024年，诺华放弃了已进入Ⅲ期临床的KRAS G12C抑制剂JDQ443。贝达的KRAS G12C抑制剂BPI-421286，也因临床优势不明显而停止。2026年，Verastem终止RAMP 203临床试验。 Verastem的撤退，标志着：G12C已沦为“红海”，而开发难度更高、患者需求更迫切的G12D突变，成为新战场。KRAS G12D突变约占整个KRAS突变的35%，集中出现在胰腺癌34%、结直肠癌12%、非小细胞肺癌4%等中。 靶向G12D的研发难度，远超G12C，因为KRAS G12D突变体缺乏半胱氨酸，无法与共价抑制剂形成结合，只能开发非共价抑制剂。2025年，BMS在收购Mirati后，放弃了其G12D抑制剂MRTX1133，原因是药代动力学不好；而Verastem则全力押注G12D抑制剂VS-7375，这款药物具有“ON/OFF”双构象抑制机制，能同时靶向KRAS蛋白的失活状态和激活状态，在16名KRAS G12D突变的非小细胞肺癌患者中，应答率达到69%。 除了G12D，G12V、G13D等突变的研发，也稳步推进。2025年，拜耳与Kumquat Biosciences就一款G12D抑制剂达成13亿美元的合作；阿斯利康则以首付款2400万美元，获得了祐森健恒G12D抑制剂UA022。全球在研的64款KRAS G12D抑制剂中，中国贡献了39款，劲方医药、艾力斯、恒瑞医药等有布局。 此外，RAS家族的另外两个成员=HRAS和NRAS，也逐渐进入科学家的视野。HRAS突变主要存在于膀胱癌、头颈癌中，发生率约3%；NRAS突变主要存在于黑色素瘤、胰腺癌中，发生率约8%。目前，全球已有多款HRAS、NRAS抑制剂进入临床试验。 七，新问题    第一代KRAS G12C 抑制剂Sotorasib 和Adagrasib很快遇到了两个问题： 1.耐药性Resistance： 癌细胞非常狡猾。你锁住了G12C，它可以通过增加上游信号、产生新的突变或者绕道其他通路来继续生长。很多患者在使用药物0.5-1年后，肿瘤会复发。主要耐药机制分为两类：一是KRAS基因的二次突变（如Y96D、H95R），占比约50%；二是旁路激活（如MET扩增、HER3过表达），占比约30%。 2.覆盖面窄： G12C突变虽然常见，但只占KRAS突变的一部分（主要是肺癌）。胰腺癌和结直肠癌中更常见的是G12D和G12V突变。第一代药物对它们无效。 所以，战争进入了下半场=为了破解耐药难题： ●广谱抑制剂Pan-KRAS inhibitors：    针对单个突变容易耐药，那就同时抑制所有KRAS突变。Revolution Medicines公司的Daraxonrasib(RMC-6236)专门抑制“激活状态”的RAS蛋白，可以抑制所有KRAS突变的位点（G12C、G12D、G12V等），甚至对野生型RAS也有活性。其治疗胰腺癌的ORR达到47%，DCR达到89%，这被称为“RAS革命”。 礼来的LY4066434是口服利用度高、非共价、强效的pan-KRAS抑制剂，对HRAS和NRAS具有高度选择性。临床前研究显示，LY4066434可抑制包括KRAS G12D、G12V、G12C、G13D、G12A和G12S在内的多种突变。 ERAS-4001是Erasca公司开发的新型泛KRAS抑制剂，能够与野生型KRAS和KRAS G12X突变体结合，以个位数纳摩尔的效力阻止KRAS通过效应蛋白向下游传递信号。 ●联合疗法：     KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合具有显著协同效应。阿达格拉西布+帕博利珠单抗在高PD-L1 NSCLC中客观缓解率达63%，12个月PFS率达60.8%。这种联合能够重塑肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。 索托拉西布+EGFR抗体在结直肠癌中的客观缓解率为26.4%。这种联合策略针对KRAS抑制剂的一个主要耐药机制=EGFR反馈激活。当KRAS信号被抑制时，上游的EGFR信号往往会代偿性增强。 KRAS抑制剂+SHP2抑制剂（Glecirasib+JAB-3312）在NSCLC中客观缓解率达64.7%。SHP2是RAS-MAPK通路的关键节点，抑制SHP2能够阻断多种RTK信号向RAS的传递，与KRAS抑制剂形成上下游双重阻断。八，新型疗法    下面的新疗法，是尝试用不同的手段+在不同层面，对KRAS进行围剿。单一方法可能存在缺陷，同时推进多种技术路径，通过系统冗余以提高成功率。 1, ADC：     劲方医药(国内首家获批KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞)将panRAS分子胶作为ADC的载荷，并在专利WO2025051241A1中详细公布的多个候选分子的临床前数据。2026年1月，劲方医药递交了GFS784的IND申请：全球首个进入IND阶段的RAS ADC。   加科思的JAB-BX600是一款以高活性小分子KRAS G12D抑制剂作为载荷的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。KRASi作为payload，其疏水性和透膜性是一个挑战，也是核心的优化方向。 2, PROTAC降解剂： PROTAC和分子胶也代表了药物设计的范式转变：不再要求小分子抑制靶蛋白，而是利用细胞自身的降解系统来清除致病蛋白。 中国科研团队通过连接VHL E3连接酶配体，构建出降解剂Y-D-2，在GP2D异种移植模型中实现93.9%的肿瘤抑制率。Y-D-2在GP2D细胞中实现DC50=12.9 nM，Dmax=96.4%。效价有待提高啊。 Revolution公司开发的CypA辅助KRAS抑制剂是分子胶的里程碑。RMC-7977具有GAP样活性，表明分子胶甚至可以从头实现功能获得性改变。这些化合物能有效抑制多种RAS信号通路。 BPI-57000是强效三复合体RASMULTI（ON）抑制剂，其分子特点是与RAS（ON）、CYPA形成三元复合体分子胶，同时抑制多种K/N/HRAS突变肿瘤。小鼠研究显示，单药每日口服即显示抗肿瘤活性，仅需1/10剂量即可达到竞品相同疗效。 3, 抗KRAS疫苗：从被动抑制到主动免疫清除 抗KRAS疫苗代表了治疗范式的根本转变: 不再仅仅抑制癌细胞的增殖信号，而是训练免疫系统主动识别并清除携带KRAS突变的肿瘤细胞，类似于从“治安巡逻”升级为“全民反恐”。 mRNA-5671是Moderna开发的靶向KRAS突变癌症的mRNA疫苗，通过脂质纳米颗粒LNP递送编码KRAS四种常见突变（G12D、G12V、G13D、G12C）的mRNA，进入细胞后翻译生成抗原，经MHC-I/II递呈，激活CD8+T细胞与CD4+T细胞双重免疫反应。该疫苗在临床I期中评估了单药及与PD-1抗体联用对KRAS突变肺癌、结直肠癌和胰腺癌的疗效，但后续开发暂停。大概率是疗效不理性。 艾博生物的ABO2102是国内首个针对多KRAS突变的治疗性肿瘤疫苗，已于2025年获得美国FDA和中国NMPA默示许可。ABO2102也是可编码5种KRAS突变抗原的mRNA分子。 Elicio Therapeutics开发的ELI-002 7P，是现成型off-the-shelf疫苗采用两亲分子AMP技术，将KRAS抗原和佐剂精准递送至淋巴结。 在90名KRAS突变胰腺癌患者中，mKRAS特异性T细胞的反应率高达99%。T细胞数量提升145.3倍，最高提升1310倍。85%的患者同时激活了CD4辅助T细胞和CD8杀伤T细胞。这款疫苗针对7种最常见的KRAS突变G12D/V/R/C/A/S/G13D，覆盖25%的实体瘤。 4，核酸药物： 通过在RNA水平上精准干预，核酸药物能够从根本上解决KRAS蛋白过表达的问题。 MD中心的研究团队开发了一种革命性的递送系统：使用从骨髓细胞衍生的工程化外泌体来沉默KRAS G12D。在首次人体I期剂量递增试验中，12名转移性胰腺癌患者接受了治疗。 北卡罗来纳大学团队的EFTX-G12V，是首个EGFR靶向的KRAS G12V选择性siRNA分子，该药物通过GE11C肽段实现对肿瘤细胞的靶向递送。体外研究中，该siRNA可高效沉默KRAS G12V mRNA，抑制KRAS蛋白表达及其下游MAPK信号，且对野生型KRAS无影响。在肺癌、结肠癌和胰腺癌等动物模型中，EFTX-G12V均显著抑制肿瘤生长，表现出优于pan-KRAS siRNA的治疗效果。 阿斯利康开发的AZD4785是一种针对KRAS mRNA的高亲和力受限乙基含治疗性反义寡核苷酸ASO。临床前评估显示，AZD4785能够有效地选择性地耗尽KRAS mRNA和蛋白质，从而抑制下游效应通路。与RAS-MAPK通路抑制剂不同，AZD4785介导的KRAS耗竭不会导致MAPK通路的反馈激活。 这些新疗法可能在未来3-5年披露更多的临床数据，让我们拭目以待结语     回顾KRAS抑制剂的研发史，你会处处发现“第一性原理”的妙用。太阳底下，很少有真正的死局。所谓的“不可能”，往往只是因为观察的维度不够细微，或者工具还不够精密。    最近有传闻默沙东可能收购Revolution（拥有Pan-KRAS inhibitors=Daraxonrasib），交易可能高达280-320亿美元。这起超级并购传闻也许印证了KRAS作为PD-1之后又一明星癌症靶点 部分参考文献： FDA官网、NMPA官网等 2026-Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2024-Targeting KRAS in cancer. 2025-Response and Resistance to RAS Inhibition in Cancer. 2024-Exploiting the therapeutic implications of KRAS inhibition on tumor immunity. 2025-Targeting KRAS: from metabolic regulation to cancer treatment.